一種5-溴尿嘧啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種5-溴尿嘧啶的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 5-溴尿嘧啶是一種人工合成的堿基類似物。在生物體內(nèi)5-溴尿嘧啶類似胸腺嘧 啶，由于含有5-溴尿嘧啶的核酸對(duì)光的敏感性大，因此可應(yīng)用于選擇性地破壞細(xì)胞和人工 誘變，同時(shí)也可作為示蹤劑用于生命體中。5-溴尿嘧啶也是一種藥物，被用于治療發(fā)炎細(xì)胞 等。5-溴嘧啶衍生物作為一種非常有用的藥物中間體，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)可得到大量新的具有生 理活性的藥物，是新型小分子革E向抗乳腺癌（如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib) 的重要中間體。
[0003] 目前，啼啶衍生物的溴代方法主要是在Br2-H20(JournalofOrganicChemistry, 2014, 79 (8)，3336-3347)、Br2-CH2C12-DMF(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids, 2005, 24 (5-7)，557-569)、NBS(JournalofLabelledCompoundsandRadiop harmaceuticals，1991，29 (4)，393-403)、LiBr-Ce(NH4) 2 (N03) 6(JournalofOrganic Chemistry, 1990, 55 (16) ,4928-33)、NBS-TBAB-微波（Synthesis, 2005,（7) ,1103-1108)體 系中在C-5位直接進(jìn)行溴化。
[0004] 這些方法均有一些不足之處是：需要用到高沸點(diǎn)和高毒性的溶劑，后處理非常麻 煩且對(duì)環(huán)境污染較大；有些反應(yīng)需要昂貴的溴化試劑與催化劑，也有文獻(xiàn)嘗試使用比較綠 色環(huán)保的KBr-H202-過(guò)氧化氫酶的系統(tǒng)進(jìn)行溴代，但是對(duì)尿嘧啶的產(chǎn)率非常的低，只有4% (BulletinoftheChemicalSocietyofJapan, 1989, 62(11), 3750-3751)〇

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)提供一種反應(yīng)工藝綠色 環(huán)保，同時(shí)產(chǎn)率高、后處理簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的5-溴尿嘧啶的制備方法。
[0006] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0007] -種5-溴尿啼啶的制備方法，其特征在于：以尿啼啶為起始原料，溴化鈉和次氯 酸鈉為溴代試劑，水為溶劑，在酸性條件下進(jìn)行溴代反應(yīng)，得到5-溴尿嘧啶。
[0008] 進(jìn)一步的設(shè)置如下：
[0009] 將尿嘧啶溶解在酸溶液中，然后加入溴化鈉，再滴加次氯酸鈉溶液，加完后攪拌， 反應(yīng)完成后，除掉過(guò)量的次氯酸鈉，再用堿調(diào)劑pH溶液，過(guò)濾、洗滌、干燥，得到白色的固 體。
[0010] 所述的酸為鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸、磷酸中的一種。
[0011] 所述的酸為鹽酸，鹽酸的摩爾濃度范圍為2mol/L~12mol/L之間。
[0012] 溴化鈉和尿嘧啶的摩爾比為1. 5~4 :1。
[0013] 次氯酸鈉和尿嘧啶的摩爾比為1. 0~3 :1。
[0014] 次氯酸鈉的濃度為lmol/L~2mol/L〇
[0015]反應(yīng)的溫度為0~50°C，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的時(shí)間為1~5小時(shí)，優(yōu)選 為3小時(shí)。
[0016] 次氯酸鈉在室溫下加入，加完后，室溫下攪拌，反應(yīng)3小時(shí)。
[0017]反應(yīng)完成后，用飽和硫代硫酸鈉除掉過(guò)量的次氯酸鈉。
[0018] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)方程式如下：
[0019]
[0020] 本發(fā)明具有以下有益效果：
[0021] 1、本發(fā)明中，次氯酸鈉（NaCIO)在酸性條件下與溴化鈉反應(yīng)生成分子溴。這比處 理液Br2體系更安全，而溴分子一生成便立即進(jìn)行親電取代反應(yīng)而消耗，因此反應(yīng)體系比較 綠色環(huán)保，避免了大量的液溴的操作。
[0022] 2、反應(yīng)的溶劑是酸水溶液，不需要用有毒、高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑。
[0023] 3、反應(yīng)的溫度溫和，可以在室溫中完成反應(yīng)。
[0024] 4、反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單：反應(yīng)完的產(chǎn)物直接在水中析出，過(guò)濾即可以得到99%以 上純度的產(chǎn)品。
[0025] 5、收率高：本發(fā)明的產(chǎn)率普遍超過(guò)90%。在控制酸與次氯酸鈉的濃度和用量，以 及優(yōu)選反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，可以獲得更好的產(chǎn)率，最高可達(dá)95 %以上。
[0026] 綜上：采用本發(fā)明的合成方法，一方面可以使整體的制備工藝更綠色環(huán)保，更適合 工業(yè)化生產(chǎn)，另一方面，本發(fā)明可以獲得良好收率和純度的目標(biāo)產(chǎn)物，具有突出的效果和經(jīng) 濟(jì)價(jià)值。
[0027] 以下結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
【附圖說(shuō)明】：
[0028]圖1為本發(fā)明實(shí)施例制備的5-溴尿嘧啶的高效液相色譜圖（光學(xué)純度檢測(cè)，島津 1(：-1(^1'，色譜柱：5111111^^1^￥?-005柱，150\4.6111111，511111，檢測(cè)波長(zhǎng) ：25411111，溶劑：乙腈： 水=60 : 40);
[0029] 峰表
[0030]檢測(cè)器AChi254nm
[0031]

[0032] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例制備5-溴尿嘧啶的（:HNMR，400M，溶劑D20)核磁共振圖譜。
【具體實(shí)施方式】：
[0033] 實(shí)施例1:
[0034]將 45ml的鹽酸（6mol/L)和 10g尿啼啶（89mmol)和 18. 4g的NaBr(178mmol)加 到250mL的三口瓶中，50 °C的溫度下加熱攪拌半小時(shí)，然后冷卻到室溫后，快速攪拌下滴加 54mL的NaC10(2mol/L)水溶液，加完后室溫反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完之后 用淀粉碘化鉀試紙檢測(cè)是否反應(yīng)液中還有NaCIO,若有，則用飽和硫代硫酸鈉除掉過(guò)量的 NaCIO。然后用6mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值到8 - 9左右得到白色固體，抽濾，用冰乙醇洗滌 1次，得到5 -溴尿嘧啶15. 6g，產(chǎn)率為91. 5%。
[0035] 產(chǎn)物確認(rèn)：制備的產(chǎn)物的液相色譜圖、核磁共振圖譜如圖1、圖2所示。
[0036]替換例1-1~1-7 :
[0037] 制備方法同實(shí)施例1，區(qū)別在于：如表1所示，調(diào)整鹽酸的摩爾濃度、鹽酸的體積、 次氯酸鈉和溴化鈉的用量，并檢測(cè)其對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。
[0038]表1、
[0039]
[0040] 如表1所示，在5-溴尿嘧啶的合成中，鹽酸的濃度和用量以及次氯酸鈉的濃度和 用量對(duì)反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)率均有明顯的影響，從數(shù)據(jù)中可以看出：當(dāng)鹽酸、溴化鈉、次氯酸鈉 和尿嘧啶的摩爾比為3 :3:1.6 :1的時(shí)候產(chǎn)率最高，鹽酸濃度為6mol/L，次氯酸鈉的濃度高 對(duì)反應(yīng)有促進(jìn)作用。
[0041] 實(shí)施例2-5為不同酸和不同反應(yīng)溫度的收率對(duì)照。
[0042] 實(shí)施例2 :
[0043]將 12ml的醋酸和 10g尿嘧啶（89_〇1)和 18. 4g的NaBr(178_〇1)加到 250mL 的三口瓶中，常溫下加熱攪拌半小時(shí)，然后快速攪拌下滴加54mL的NaCIO(2mol/L)水溶液， 加完后室溫反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完之后用淀粉碘化鉀試紙檢測(cè)是否反應(yīng) 液中還有NaCIO,若有，則用飽和硫代硫酸鈉除掉過(guò)量的NaCIO。然后用NaOH調(diào)節(jié)pH值到 8 -9左右得到白色固體，抽濾，用冰乙醇洗滌1次，得到5 -溴尿嘧啶15.lg，產(chǎn)率為88. 6%。
[0044] 實(shí)施例3 :
[0045] 在250mL的三口瓶中將10g尿嘧啶（89mmol)和5mL的水混合攪拌下滴加21ml 的濃硫酸，滴完后攪拌5 - 10分鐘，再加入18. 4g的NaBr(178mmol)，然后再快速攪拌下滴 加54mL的NaC10(2mol/L)水溶液，加完后室溫反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完之 后用淀粉碘化鉀試紙檢測(cè)是否反應(yīng)液中還有NaCIO,若有，則用飽和硫代硫酸鈉除掉過(guò)量的 NaCIO。然后用6M的NaOH調(diào)節(jié)pH值到8 -9左右得到白色固體，抽濾，用冰乙醇洗滌1次， 得到5 -溴尿嘧啶16. 2g，產(chǎn)率為95. 1 %。
[0046] 實(shí)施例4 :
[0047]將 45ml的鹽酸（6mol/L)和 10g尿啼啶（89mmol)和 18. 4g的NaBr(178mmol)加 到250mL的三口瓶中，50 °C的溫度下加熱攪拌半小時(shí)，然后冷卻到室溫后，快速攪拌下滴加 54mL的NaCIO(2mol/L)水溶液，加完后50°C反應(yīng)1. 5小時(shí)至反應(yīng)完成，反應(yīng)完之后用6mol/ L的NaOH調(diào)節(jié)pH值到8 - 9左右得到白色固體，抽濾，用冰乙醇洗滌1次，得到5 -溴尿嘧 啶15. 3g，產(chǎn)率為89. 8%。
[0048] 實(shí)施例5:
[0049]將 45ml的鹽酸（6mol/L)和 10g尿啼啶（89mmol)和 18. 4g的NaBr(178mmol)加到 250mL的三口瓶中，50°C的溫度下加熱攪拌半小時(shí)，然后冷卻到0°C，快速攪拌下滴加45mL 的NaCIO(2mol/L)水溶液，加完后0°C下反應(yīng)1. 0小時(shí)，然后自然升溫至室溫再反應(yīng)2h左右 至反應(yīng)完成，反應(yīng)完之后用6mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值到8 - 9左右得到白色固體，抽濾，用 冰乙醇洗滌1次，得到5 -溴尿嘧啶15. 9g，產(chǎn)率為93. 3%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-溴尿啼啶的制備方法，其特征在于：以尿啼啶為起始原料，溴化鈉和次氯酸 鈉為溴代試劑，水為溶劑，在酸性條件下進(jìn)行溴代反應(yīng)，得到5-溴尿嘧啶。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：將尿嘧啶溶解在 酸溶液中，然后加入溴化鈉，再滴加次氯酸鈉溶液，加完后攪拌，反應(yīng)完成后，除掉過(guò)量的次 氯酸鈉，再用堿調(diào)劑PH溶液，過(guò)濾、洗滌、干燥，得到白色的固體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：所述的酸為鹽 酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸、磷酸中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：所述的酸為鹽 酸，鹽酸的摩爾濃度范圍為2mol/L~12mol/L之間。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：溴化鈉和尿嘧啶 的摩爾比為1. 5~4 :1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿啼啶的制備方法，其特征在于：次氯酸鈉和尿啼 啶的摩爾比為1. 〇~3 :1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：次氯酸鈉的濃度 為 lmol/L~2mol/L〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：反應(yīng)的溫度為 0~50 °C，反應(yīng)的時(shí)間為1~5小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：次氯酸鈉在室溫 下加入，加完后，室溫下攪拌，反應(yīng)3小時(shí)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴尿嘧啶的制備方法，其特征在于：反應(yīng)完成后，用 飽和硫代硫酸鈉除掉過(guò)量的次氯酸鈉。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種5-溴尿嘧啶的制備方法，以尿嘧啶為起始原料，溴化鈉和次氯酸鈉為綠色溴代試劑，水為溶劑，在酸性條件下進(jìn)行溫和的溴代反應(yīng)，得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明合成工藝綠色環(huán)保、后處理方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239/553
【公開(kāi)號(hào)】CN105111153
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510489814
【發(fā)明人】沈永淼, 魯穎穎, 季衡, 彭風(fēng), 梁學(xué)正, 陶菲菲, 朱露露
【申請(qǐng)人】紹興文理學(xué)院
【公開(kāi)日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年8月11日