布地奈德的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及布地奈德的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布地奈德為一種用于治療哮喘疾病的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（3)所示：
[0003]
[0004] 目前，常規(guī)的制備路線如下：
[0005]
[0006] 現(xiàn)有專利合成工藝線路是先將16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯水解得到 16alpha_羥基潑尼松龍，但是由于16alpha_羥基潑尼松龍非常不穩(wěn)定，非常易于氧化，且 容易發(fā)生頻哪醇重排，因此在16alpha_羥基潑尼松龍的精制在生產(chǎn)操作上條件控制非常 嚴(yán)格，而且精制收率比較低，因此最終布地奈德的產(chǎn)品總收率也非常低下，產(chǎn)品生產(chǎn)成本非 常尚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種布地奈德的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
[0008] 本發(fā)明的方法，包括如下步驟：
[0009] (1)將式（1)所示的16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯，進(jìn)行正丁醛縮合，（2)然后再 水解21位醋酸酯，獲得布地奈德粗品，（3)從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)品布地奈德；
[0010] 反應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] 優(yōu)選的，步驟（1)的正丁醛縮合的方法，包括如下步驟：
[0013] 在惰性氣氛下，溶劑中，將16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯與正丁醛和高氯酸反 應(yīng)，然后用堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)體系的PH到中性，將反應(yīng)體系負(fù)壓濃縮至原體積的10~15% ;
[0014] 反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-5小時(shí)；
[0015] 40~50°C的溫度下，將反應(yīng)體系負(fù)壓濃縮至原體積的10~15% ;
[0016] 所述的溶劑選自乙睛、四氫呋喃、二氧六環(huán)或2-甲基四氫呋喃；
[0017] 溶劑中，各個(gè)組分的含量為：
[0018] 16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯0. 1~0. 5克/毫升溶劑；
[0019] 正丁酸0? 05~1. 5毫升/毫升溶劑；
[0020] 高氯酸〇? 01~〇? 05毫升/毫升溶劑；
[0021] 所述的堿性物質(zhì)選自三乙胺、乙二胺或無機(jī)堿；
[0022] 優(yōu)選的，步驟（2)所述的水解21位醋酸酯獲得布地奈德粗品的方法，包括如下步 驟，
[0023] 將步驟（1)獲得的產(chǎn)物，冷至室溫，將C1~C3的一元醇和鹵代烷加入反應(yīng)體系， 溶清，然后降溫至-3~_7°C，25~35分鐘滴完，滴加溶有氫氧化鉀的C1~C3的一元醇溶 液，控制內(nèi)溫不超過〇°C反應(yīng)，然后在-3~-7°C反應(yīng)20~60分鐘，調(diào)節(jié)PH到中性，45°C以 下濃縮至干，向體系中加入水，然后從反應(yīng)體系中收集布地奈德粗品；
[0024] 所述的C1~C3的一元醇選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；
[0025] 所述的鹵代烷選自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
[0026] 溶有氫氧化鉀的C1~C3的一元醇溶液中，氫氧化鉀的含量為0. 05~0. 15克/ 毫升；
[0027] 溶有氫氧化鉀的C1~C3的一元醇溶液的體積用量為C1~C3的一元醇的15~ 25% ；
[0028] 水的加入量為C1~C3的一元醇體積的3~5倍。
[0029] 優(yōu)選的，所述的步驟（3)從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)品布地奈德的方法，包括如下步驟：
[0030] 將步驟（2)獲得的布地奈德粗品，在C1~C3的一元醇和鹵代烷溶液中，加熱攪拌 回流溶清，在40~50°C下濃縮至原體積的10~15%，降溫至0°C靜置4~6小時(shí)，收集布 地奈德精品；
[0031] C1~C3的一元醇中，布地奈德粗品的含量為0. 1~0. 3克/毫升，鹵代烷的體積 用量為C1~C3的一元醇的15~30% ;
[0032] 所述的C1~C3的一元醇選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；
[0033] 所述的鹵代烷選自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
[0034] 得率為 80 % -95 %;HPLC含量 99. 5 % (異構(gòu)體A56. 5 %，異構(gòu)體B: 43 % )。
[0035] 所述得率的定義如下：
[0036] 所得布地奈德精品質(zhì)量/投入16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯質(zhì)量。
[0037] 本發(fā)明的有益效果是：
[0038] 本發(fā)明的線路，通過一鍋煮的方式先將16, 17雙羥進(jìn)行正丁醛縮合，然后再水解 21位醋酸酯得到布地奈德產(chǎn)品，從而避免了不穩(wěn)定性中間體16alpha_羥基潑尼松龍。生產(chǎn) 上易于操作可控，布地奈德的總收率也大為提高。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 實(shí)施例1
[0040] 向反應(yīng)釜中加入乙睛50毫升，正丁醛5毫升，通氮?dú)庵脫Q一次之后投入 16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯10克，，繼續(xù)同氮?dú)鈹嚢柘录尤?0%高氯酸1毫升，控制內(nèi) 溫45度下反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測原料反應(yīng)完全。降至室溫，用適量三乙胺調(diào)PH到中性。然 后將其在50度左右負(fù)壓濃縮原體積的10% ;冷至室溫。
[0041] 將甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升加入到反應(yīng)器中，使物料攪拌溶清，然后降溫至 零下5°C度，保溫，慢速滴加溶有1克氫氧化鉀的10毫升甲醇溶液，控制內(nèi)溫不得超過零度， 約30分鐘滴完。滴畢，繼續(xù)在-5度下反應(yīng)約40分鐘，TLC檢測原料反應(yīng)完全。慢慢加入 適量冰醋酸調(diào)節(jié)PH到中性，45度以下濃縮至干，向體系中加入200毫升水，攪拌分散后冷 至5度左右靜置4小時(shí)。抽濾水洗，烘干得到布地奈德粗品10克。
[0042] 精制：將布地奈德粗品10克用甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升攪拌回流溶清，然 后將其濃縮至原體積的10%，然后將其降溫至零度左右靜置約5小時(shí)，過濾，得布地奈德精 品8. 5克。HPLC含量99. 5% (異構(gòu)體A56. 5%，異構(gòu)體B:43% )。
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 向反應(yīng)釜中加入四氫呋喃50毫升，正丁醛5毫升，通氮?dú)庵脫Q一次之后投入 16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯10克，繼續(xù)同氮?dú)鈹嚢柘录尤?0%高氯酸1. 5毫升，控制內(nèi) 溫40度下反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測原料反應(yīng)完全。降至室溫，用適量三乙胺調(diào)PH到中性。然 后將其在40度左右負(fù)壓濃縮至原體積的10% ;冷至室溫。
[0045] 將甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升加入到反應(yīng)器中，使物料攪拌溶清，然后降溫至 零下五度，保溫，慢速滴加溶有1克氫氧化鉀的10毫升甲醇溶液，控制內(nèi)溫不得超過零度， 約30分鐘滴完。滴畢，繼續(xù)在-5度下反應(yīng)約40分鐘，TLC檢測原料反應(yīng)完全。慢慢加入 適量冰醋酸調(diào)節(jié)PH到中性，40度以下濃縮至干，向體系中加入200毫升水，攪拌分散后冷 至0度左右靜置4小時(shí)。抽濾水洗，烘干得到布地奈德粗品9. 5克。
[0046] 精制：將布地奈德粗品9. 5克用甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升攪拌回流溶清，然 后將其濃縮至原體積的10%，然后將其降溫至零度左右靜置約4小時(shí)，過濾，得布地奈德精 品8.2克。HPLC含量99.6% (異構(gòu)體A56.5%，異構(gòu)體B:43. 1% )。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 布地奈德的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：（1)先將式（1)所示的 16alpha-羥基潑尼松龍醋酸酯，進(jìn)行正丁醛縮合，獲得布地奈德粗品，（2)然后再水解21位 醋酸酯，（3)然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)品布地奈德；反應(yīng)式如下：:Q2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（1)的正丁醛縮合的方法，包括如下 步驟： 在惰性氣氛下，溶劑中，將16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯與正丁醛和高氯酸反應(yīng)，然 后用堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)體系的PH到中性，將反應(yīng)體系負(fù)壓濃縮至原體積的10~15%。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-5 小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，40~50°C的溫度下，將反應(yīng)體系負(fù)壓濃縮 至原體積的10~15%。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自乙睛、四氫呋喃、二氧六 環(huán)或2-甲基四氫呋喃。6. 根據(jù)權(quán)利要求2~5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，溶劑中，各個(gè)組分的含量為： 16alpha_羥基潑尼松龍醋酸酯0. 1~0. 5克/毫升溶劑； 正丁醛0. 05~1. 5毫升/毫升溶劑； 尚氯酸〇. 01~〇. 05毫升/毫升溶劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)選自三乙胺、乙二胺或無 機(jī)堿。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（2)中，將步驟（1)獲得的產(chǎn)物，冷 至室溫，將C1~C3的一元醇和鹵代烷加入反應(yīng)體系，溶清，然后降溫，滴加溶有氫氧化鉀的 C1~C3的一元醇溶液，控制內(nèi)溫不超過0°C反應(yīng)，調(diào)節(jié)PH到中性，45°C以下濃縮至干，向體 系中加入水，然后從反應(yīng)體系中收集布地奈德粗品。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，降溫至-3~-7°C，滴加溶有氫氧化鉀的 C1~C3的一元醇溶液，控制內(nèi)溫不超過0°C，25~35分鐘滴完； 然后在-3~-7°C反應(yīng)20~60分鐘，調(diào)節(jié)PH到中性，45°C以下濃縮至干，向體系中加 入水，然后從反應(yīng)體系中收集布地奈德粗品。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的C1~C3的一元醇選自甲醇、乙 醇、丙醇或異丙醇； 所述的鹵代烷選自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷； 溶有氫氧化鉀的C1~C3的一元醇溶液中，氫氧化鉀的含量為0. 05~0. 15克/毫升； 溶有氫氧化鉀的C1~C3的一元醇溶液的體積用量為C1~C3的一元醇的15~25%; 水的加入量為C1~C3的一元醇體積的3~5倍。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（3)中，將步驟（2)獲得的布地奈德 粗品，在C1~C3的一元醇和鹵代烷溶液中，加熱攪拌回流溶清，在40~50°C下濃縮至原體 積的10~15%，降溫至0°C靜置4~6小時(shí)，過濾，得布地奈德精品。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，降溫至0°C靜置4~6小時(shí)，收集布地 奈德精品。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，C1~C3的一元醇中，布地奈德粗品的 含量為〇. 1~〇. 3克/毫升，鹵代烷的體積用量為C1~C3的一元醇的15~30%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種布地奈德的制備方法，包括如下步驟：(1)先將式(1)所示的16alpha-羥基潑尼松龍醋酸酯，進(jìn)行正丁醛縮合，獲得布地奈德粗品，(2)然后再水解21位醋酸酯，(3)然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)品布地奈德；本發(fā)明避免了不穩(wěn)定性中間體16alpha-羥基潑尼松龍。生產(chǎn)上易于操作可控，布地奈德的總收率也大為提高。反應(yīng)式如下：
【IPC分類】C07J71/00
【公開號】CN105111273
【申請?zhí)枴緾N201510540243
【發(fā)明人】申玉良, 曹春宇, 鄭良彬, 舒志堅(jiān), 劉紅, 李文來
【申請人】湖南玉新藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年8月28日