一種西格列汀雜質(zhì)的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明是藥物化學領域，更具體的說是一種西格列汀雜質(zhì)的合成方法。
【背景技術】
[0002] 西格列汀由默克公司開發(fā)和上市，其磷酸鹽（商品名Januvia)作為首個DPP-4抑 制劑被美國FDA批準上市，臨床用于治療2型糖尿病。該藥于2006年10月16日在美國上 市，2007年3月30日，該藥被美國FDA批準與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病，該藥已經(jīng)在歐 洲多個國家上市。2009年8月，該藥被歐盟批準為用于治療2型糖尿病的一線用藥。2009 年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治療2型糖尿病，2011年5月，日本批準該 藥和阿爾法糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥，2011年9月，日本批準了該藥和胰島素的聯(lián)合用藥。
[0003] 西格列汀的化學名稱為（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四 氫-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮，其結構如 式I所示：
[0004]
[0005] 在西格列汀制劑穩(wěn)定性放置過程中會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，其結構如化合物1所示，PCT 申請公開W02010122578有該雜質(zhì)的報道，但并未披露該雜質(zhì)的合成方法，中國專利申請公 開CN201410612167報道該雜質(zhì)的合成方法，但該方法路線合成出來的雜質(zhì)是混合物，需要 制備色譜柱分離提純，成本較高，中間體的制備用到二氯亞砜和磺酰氯，毒性大，具有強腐 蝕性，且收率低；本發(fā)明方法避免了以上缺點，且不需經(jīng)制備色譜柱分離純化即得西格列汀 雜質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了提高西格列汀的質(zhì)量，降低臨床用藥的風險，本發(fā)明提供了一種西格列汀雜 質(zhì)的合成方法，快速，簡便，高效的得到雜質(zhì)對照品，對采用外標法來嚴格控制西格列汀的 質(zhì)量做出貢獻。
[0007] -種西格列汀雜質(zhì)（化合物1)的合成方法，以2, 4, 5-三氟苯乙酸為原料，經(jīng)還 原反應、氧化反應、Knoevenagel縮合反應、縮合或氨解反應得到西格列汀雜質(zhì)，合成路線如 下：
[0008]
[0009] 并且該方法包括以下步驟：
[0010] 步驟1) :2, 4, 5-三氟苯乙酸與溶劑中，在催化劑作用下，經(jīng)還原反應，以制得化合 物2 ;
[0011] 步驟2):化合物2與溶劑中，在氧化劑作用下，經(jīng)氧化反應，以制得化合物3 ;
[0012] 步驟3):化合物3和丙二酸或丙二酸酯與溶劑中，經(jīng)Knoevenagel縮合反應，以制 得化合物4 ;
[0013] 步驟4):化合物4和3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 嗪鹽酸鹽與溶劑中，經(jīng)縮合或氨基反應，以制得化合物1。
[0014] 進一步地，步驟1)中所用溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醇、DMF、 乙腈、丙酮及其組合，優(yōu)選四氫呋喃；催化劑選自硼氫化鈉/三氟化硼乙醚、硼氫化鉀/三氟 化硼乙醚、硼氫化鈉/濃硫酸、硼氫化鉀/濃硫酸、硼氫化鉀/氯化鈣、硼氫化鉀/氯化鋅、 四氫鋁鋰、乙硼烷，優(yōu)選硼氫化鉀/三氟化硼乙醚；反應溫度在30°C以下，優(yōu)選10_25°C。
[0015] 進一步地，步驟2)中所用溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙 腈、丙酮、DMF及其組合，優(yōu)選二氯甲烷；氧化試劑選自次氯酸鈉、雙氧水、活性二氧化錳、 PCC、Cr03、swern氧化，優(yōu)選次氯酸鈉；反應溫度在30°C以下，優(yōu)選10_25°C。
[0016] 進一步地，步驟3)中的R為氫、(；-(；。的直連或支連烷基、環(huán)己基、甲氧基乙基、烷 氧基乙基、芳基或芳基烷基，優(yōu)選氣。
[0017] 進一步地，步驟4)中化合物4和3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1. 5,優(yōu)選1:1-1. 2 ;反應溫度在0-100°C，優(yōu)選 20-80°C。所用的溶劑選自二氯甲燒、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙腈、丙酮、四氫呋喃、DMF、DMS0， 優(yōu)選乙酸乙酯；所用的縮合試劑選自山(1：、0)1、￡0(：、￡0(：1、01(：，優(yōu)選0)1。
[0018] 具體實施方法
[0019] 實施例1
[0020] 化合物2的合成
[0021] 向反應瓶中加入19. 0g2, 4, 5-三氟苯乙酸，8.lg硼氫化鉀加入200mL四氫呋喃， 室溫攪拌均勻，保持30°C以下，緩慢滴加三氟化硼乙醚28. 4g，約30min滴加完畢，保持 20-30°C攪拌，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應完畢，用飽和碳酸 氫鈉溶液終止反應，蒸干溶劑，殘留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水層，有機 相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物16. 2g，收率92. 2%。
[0022] 化合物3的合成
[0023] 取1. 76g化合物2加入到反應瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，加入0.lgTEMP0,0.lg 溴化鉀，攪拌均勻，保持20°C以下，緩慢滴加10%次氯酸鈉溶液30g，約30min滴加完畢，保 持20-30°C攪拌反應，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應完畢，水層 用20ml二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過 濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物1. 55g，收率88. 9%。
[0024] 化合物4的合成
[0025] 取1. 74g化合物3加入到反應瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1. 14g，0.lg吡 啶，攪拌均勻，升溫至回流，分水，保持此溫度攪拌反應，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙 酯：正己烷=1:5)，反應完畢，冷卻至室溫，加入10%氫氧化鈉水溶液10g，攪拌30min，分去 有機相，水層再用l〇ml甲苯萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2,用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并 有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到固 體2.028，收率93.6%。
[0026] 化合物1的合成
[0027] 取2. 16g化合物4加入到反應瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入⑶I1. 94g，室溫 攪拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽2. 29g 和三乙胺1. 〇lg，保持室溫攪拌反應過夜，分別用lmol/ml鹽酸10ml洗滌，lmol/1氫氧化鈉 溶液l〇g洗滌，飽和食鹽水l〇ml洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體3. 34g，收率85. 7%。
[0028] 實施例2
[0029] 化合物2的合成
[0030] 向反應瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，10.8g硼氫化鉀加入200mL四氫呋 喃，室溫攪拌均勾，保持30°C以下，緩慢滴加三氟化硼乙醚28. 4g，約30min滴加完畢，保持 20-30°C攪拌，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應完畢，用飽和碳酸 氫鈉溶液終止反應，蒸干溶劑，殘留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水層，有機 相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物16.lg，收率92. 4%。
[0031] 化合物3的合成
[0032] 取1. 76g化合物2加入到反應瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，加入0.lgTEMP0,0.lg 溴化鉀，攪拌均勻，保持20°C以下，緩慢滴加10%次氯酸鈉溶液15g，約30min滴加完畢，保 持20-30°C攪拌反應，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應完畢，水層 用20ml二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過 濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物1. 50g，收率86. 3%。
[0033] 化合物4的合成
[0034] 取1. 74g化合物3加入到反應瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1. 04g，0.lg吡 啶，攪拌均勻，升溫至回流，分水，保持此溫度攪拌反應，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙 酯：正己烷=1:5)，反應完畢，冷卻至室溫，加入10%氫氧化鈉水溶液10g，攪拌30min，分去 有機相，水層再用l〇ml甲苯萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2,用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并 有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到固 體1.978，收率91.2%。
[0035] 化合物1的合成
[0036] 取2. 16g化合物4加入到反應瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入⑶II. 70g，室溫攪 拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽2. 29g 和三乙胺1. 〇lg，保持室溫攪拌反應過夜，分別用lmol/ml鹽酸10ml洗滌，lmol/1氫氧化鈉 溶液l〇g洗滌，飽和食鹽水l〇ml洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體3. 24g，收率83. 1%。
[0037] 實施例3
[0038] 化合物2的合成
[0039] 向反應瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，5.7g硼氫化鈉加入200mL四氫呋喃， 室溫攪拌均勻，保持30°C以下，緩慢滴加三氟化硼乙醚28. 4g，約30min滴加完畢，保持 20-30°C攪拌，用TLC監(jiān)控反應（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應完畢，用飽和碳酸 氫鈉溶液終止反應，蒸干溶劑，殘留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水層，有機 相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物16. 0g，收率91. 3%。