制備西格列汀雜質(zhì)的制作方法
【專利摘要】一種西格列汀雜質(zhì)A的制備方法，其包括：將式(2)所示化合物用、有機溶劑與有機胺混合，在約80℃至約110℃下進行消除反應，(2)，其中R為-SO2CH3,-SO2Ph,-SO2Ph-Me，-COCH3或-COCH2CH3。本發(fā)明首次公開西格列汀雜質(zhì)A的合成方法，且所述方法制備得到的西格列汀雜質(zhì)A的純度在99％以上，可以作為對照品用于藥物活性成分的質(zhì)量研究。
【專利說明】制備西格列汀雜質(zhì)

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種制備西格列汀雜質(zhì)的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 西格列汀由默克公司開發(fā)和上市，該藥于2006年10月在美國上市，截至2008年 4月，該藥已經(jīng)在歐洲幾個國家上市。2007年10月，該藥被美國FDA批準與二甲雙胍的聯(lián) 合治療，2009年8月，該藥被歐盟批準為用于治療2型糖尿病的一線用藥。2009年12月， Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治療2型糖尿病，2011年5月，日本批準該藥和阿爾 法糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥，2011年9月，日本批準了該藥和胰島素的聯(lián)合用藥。
[0003] 西格列汀的化學名稱為（3R)-3-氨基-1-[3_(三氟甲基）_5, 6, 7, 8-四 氫-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮，其結(jié)構(gòu)如式（1) 所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種西格列汀雜質(zhì)A的制備方法，
其包括：將式（2)所示化合物、有機溶劑與有機胺混合，在約80°C至約IKTC下進行消 除反應，
，其中 R 為-SO2CH3, -SO2Ph, -SO2Ph-Me, -COCH3 或-COCH2CH3t5
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R為-SO2CH3，式⑵所示化合物具體表示為式（2a) 所示化合物：
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述的有機胺為1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯、 1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯或其組合。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述的有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、 苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，更具體的步驟為：式（2a)所示化合物用甲苯溶解，加入 1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4.0] i^一碳-7-烯，體系在80-1KTC下反應，TLC監(jiān)測原料消失后，體 系降溫到室溫；然后分別用水、鹽酸溶液、氫氧化鈉溶液、水洗滌得到甲苯溶液，甲苯溶液旋 干得到濃縮物。
6. -種分離純化權(quán)利要求5制備得到的濃縮物的方法： 米用制備Calesep色譜儀，Novasep LC 50制備色譜柱； 制備條件如下： 稀釋劑為乙腈；流動相體系為A相為含0. 1%三氟乙酸的水溶液，B相為乙腈；用65% A相和35% B相進行等度洗脫； 流速：l〇〇ml/min ; 波長：210nm以及254nm ; 收集雜質(zhì)A的溶液，所得制備溶液旋干，得到目標化合物雜質(zhì)A。
7. 制備權(quán)利要求2所述式（2a)所示化合物的方法，其包括：式（3)所示化合物與鹵 代烴、有機胺混合均勻，體系降溫到約_5°C至約5°C ;向反應體系加入甲磺酰氯；體系在 約-5°C至約5°C下反應30分鐘至24小時后，升溫到室溫，攪拌至反應完畢；
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，所述的鹵代烴為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或 1，2-二氯乙烷中的一種或幾種。
9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，所述的有機胺為三乙胺、二乙胺或二異丙基乙胺中 的一種或幾種。
10. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，更具體的步驟為：式（3)所示化合物與二氯甲烷、 三乙胺混合均勻，體系降溫到〇°C ;向反應體系加入甲磺酰氯；體系在0°C下反應1. 5小時 后，升溫到室溫；TLC監(jiān)測原料消失后，體系分別用鹽酸溶液、水洗滌一次，分液得到的DCM 溶液濃縮至干，得到式（2a)所示化合物。
【文檔編號】C07D487/04GK104387393SQ201410612167
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月31日
【發(fā)明者】賴金強, 寇景平 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司