一種西格列汀雜質(zhì)合成方法
【專利說明】一種西格列訂雜質(zhì)合成方法
[0001] 發(fā)明領(lǐng)域：本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域，為氨基的消除反應(yīng)，具體為一種西格列汀雜 質(zhì)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西格列汀由默克公司開發(fā)和上市，為第一個二肽基肽酶-4(DPP_4)抑制劑，該藥 于2006年10月16日在美國上市，2007年3月30日，該藥被美國FDA批準(zhǔn)與二甲雙胍聯(lián)合 治療2型糖尿病，該藥已經(jīng)在歐洲多個國家上市。2009年8月，該藥被歐盟批準(zhǔn)為用于治 療2型糖尿病的一線用藥。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治療2型 糖尿病，2011年5月，日本批準(zhǔn)該藥和阿爾法糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥，2011年9月，日本批 準(zhǔn)了該藥和胰島素的聯(lián)合用藥。
[0003] 西格列汀的化學(xué)名稱為（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四 氫-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮，其結(jié)構(gòu)如 式II所示：
[0004]
[0005] 在西格列汀制劑穩(wěn)定性放置過程中會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如式I所示，PCT申 請公開W02010122578有該雜質(zhì)的報道，但并未披露該雜質(zhì)的合成方法，中國專利申請公開 CN201410612167報道該雜質(zhì)的合成方法，但該方法路線較長、反應(yīng)復(fù)雜，中間體制備涉及二 氯亞砜及磺酰氯有毒性有腐蝕性物質(zhì)，且中間體制備過程長、收率低；本發(fā)明方法避免了以 上缺點，且不需經(jīng)制備色譜柱分離純化即得西格列汀雜質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0006] 本發(fā)明提供了一種西格列汀雜質(zhì)的合成方法
[0007]
[0008] 式II所示化合物與水或有機溶劑混合，在酸性或堿性條件下，于50°C至120°C下 進行消除反應(yīng)，經(jīng)分離和純化得到西格列汀雜質(zhì)。
[0009] 所選酸為磷酸、稀鹽酸、稀硫酸等，優(yōu)選：磷酸；堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙 胺、1，2-丙二胺等，優(yōu)選：三乙胺。
[0010] 所選溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、 甲苯等，優(yōu)選：N，N-二甲基甲酰胺。
[0011] 所選溫度為 50-120°C，優(yōu)選 80-120°C。 實施例
[0012] 實施例1 :西格列汀雜質(zhì)的制備
[0014] 式II所示化合物5g，加入250ml三口瓶中，加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌 使溶解，加三乙胺2ml，體系升溫至120°C，開始反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)12h。將體 系降溫到室溫，體系中加入水l〇〇ml，有白色固體析出，濾出固體得到西格列汀雜質(zhì)4. 3g， 收率91 %。
[0015] 實施例2 :
[0016] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N，N-二甲基乙酰胺，攪拌 使溶解，加三乙胺2ml，體系升溫至120°C，開始反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)12h。將 體系降溫到室溫，攪拌下加入乙酸乙酯l〇〇ml、水100mL萃取，乙酸乙酯層再以100mL飽和氯 化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯溶液無水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑得殘留物。將 殘留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)4. lg，收率86%。
[0017] 實施例3:
[0018] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的甲苯，攪拌使溶解，三乙胺 2ml，體系升溫至110°C，回流反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)24h。將體系降溫到室溫， 攪拌下加入甲苯50ml、水100mL萃取，甲苯層再以100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，甲苯溶液無 水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑得殘留物。將殘留物以50ml溶解，加入50ml 正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)3. 97g，收率83%。
[0019] 實施例4 :
[0020] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入100mL的水，攪拌使溶解，三乙胺 2ml，體系升溫至100°C，回流反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)48h。體系調(diào)pH = 3,乙酸 乙酯100mL萃取，乙酸乙酯溶液減壓濃縮至50±5ml，加入50ml正己烷析晶得到西格列汀 雜質(zhì)4. 0g，收率84%。
[0021] 實施例5:
[0022] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的1，4-二氧六環(huán)，攪拌使溶 解，三乙胺2ml，體系升溫至110°C，回流反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)24h。將體系降 溫到室溫，攪拌下加入乙酸乙酯100ml、水100mL萃取，乙酸乙酯層再以100mL飽和氯化鈉溶 液洗滌，乙酸乙酯溶液無水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑得殘留物。將殘留物 以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)3. 82g，收率80%。
[0023] 實施例6 :
[0024] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的二甲基亞砜，攪拌使溶解， 三乙胺2ml，體系升溫至IKTC，回流反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)24h。將體系降溫到 室溫，攪拌下加入乙酸乙酯l〇〇ml、水100mL萃取，乙酸乙酯層再以100mL飽和氯化鈉溶液 洗滌，乙酸乙酯溶液無水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑得殘留物。將殘留物以 50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)3. 84g，收率82%。
[0025] 實施例7 :
[0026] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N，N-二甲基乙酰胺，攪拌 使溶解，加二異丙基乙胺2ml，體系升溫至120°C，開始反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng) 12h。將體系降溫到室溫，攪拌下加入乙酸乙酯100ml、水100mL萃取，乙酸乙酯層再以100mL 飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯溶液無水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑得殘留 物。將殘留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)3. 7g，收率 79%〇
[0027] 實施例8 :
[0028] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌 使溶解，加lmol/L的磷酸2ml，體系升溫至120°C，開始反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng) 12h。將體系降溫到室溫，攪拌下加入乙酸乙酯100ml、水100mL萃取，乙酸乙酯層再以100mL 飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯溶液無水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑得殘留 物。將殘留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)4. lg，收率 87%〇
[0029] 實施例9 :
[0030] 式II所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌 使溶解，加lmol/L的稀硫酸2ml，體系升溫至120°C，開始反應(yīng)，TLC檢測跟蹤反應(yīng)過程，反 應(yīng)12h。將體系降溫到室溫，攪拌下加入乙酸乙酯100ml、水100mL萃取，乙酸乙酯層再以 100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯溶液無水硫酸鈉5g干燥15~20min，減壓回收溶劑 得殘留物。將殘留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固體為西格列汀雜質(zhì)3. 8g， 收率81 %。
[0031] 1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) : S 7. 78 (m，1H)，7. 53 (m，1H)，6. 52 (t，J = 5. 7Hz，2H)， 5. 04 (s, 1H), 4. 90 (s, 1H), 4. 28 (t, J = 5. 4Hz, 1H), 4. 15 (t, J = 5. 3Hz, 1H), 4. 00 (m, 2H), 3. 53 (d, J = 5. 8Hz, 2H) ；ESI-MS(m/z) : C16H12F6N4O, 391. 1000[M+H]+, 413. 1000[M+Na] + 〇
【主權(quán)項】
1. 一種西格列汀雜質(zhì)合成方法：其特征在于，將西格列汀加入水或有機溶劑中，在酸 性、堿性或中性條件下，于50°C至120°C下進行消除反應(yīng)，經(jīng)分離和純化得到西格列汀雜 質(zhì)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所選酸為磷酸、鹽酸、硫酸；堿為二乙胺、 三乙胺、二異丙基乙胺、1，2-丙二胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，但不限于此。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所選溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰 胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、甲苯中的一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西格列汀雜質(zhì)合成方法，以西格列汀為原料，在酸性或堿性下進行脫氨基消除反應(yīng)得到西格列汀雜質(zhì)。本方法所制得的西格列汀雜質(zhì)純度可達(dá)99％以上，可作為對照品用于質(zhì)量研究。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105085531
【申請?zhí)枴緾N201510560082
【發(fā)明人】彭扶云, 高永好, 何勇, 吳宗好
【申請人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月6日