作為激酶抑制劑的喹唑啉的制作方法
【專利說明】作為激酶抑制劑的喹唑啉 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及抑制RIP2激酶的喹唑啉及其制備和使用方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 受體相互作用蛋白-2 (RIP2)激酶，其也被稱為CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2， 是參與先天性免疫信號傳導的TKL家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通過過 渡（頂）區(qū)域連接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域（CARD)組成（（1998) J.Biol. Chem. 273, 12296-12300 ; (1998)Current Biology 8, 885-889 ;和（1998)J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介導與其它含CARD的蛋白（例如NODI和 N0D2)間的相互作用（（2000)J.Biol.Chem. 275,27823-27831 和（2001)EMB0 r印orts 2， 736-742)。N0D1和N0D2為細胞質受體，其在先天性免疫監(jiān)視中起到重要作用。它們識別 出革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌病原體并分別通過特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸（即 DAP)和胞壁?；模∕DP)激活（(2007) J Immunol 178,2380-2386)。
[0004] 激活后，RIP2激酶結合N0D1或N0D2,并且表現(xiàn)為主要地起到分子支架的功能，以 將參與NF-kB和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶（TAK1，IKK a / 0 / y )連接在一起 ((2006)Nature Reviews Immunology 6,9_20)。RIP2 激酶經歷了賴氨酸-209 上的 K63-連 接的多聚泛素化，其促進了 TAK1的募集（(2008) EMB0 Journal 27, 373-383)。這種翻譯后 修飾是信號傳導所必需的，因為該殘基突變阻止N0D1/2介導的NF-kB的激活。RIP2激酶 還在絲氨酸-176和其它可能的殘基上發(fā)生自磷酸化作用（(2006) Cellular Signalling 18,2223-2229)。使用激酶失活突變體（K47A)和非選擇性小分子抑制劑的研究已經證明了 RIP2激酶的活性對調節(jié)RIP2激酶表達和信號傳導的穩(wěn)定性是重要的（(2007)Bi 〇Chem J 404,179-190 和（2009)J. Biol. Chem. 284,19183-19188)。
[0005] RIP2-依賴性信號傳導的失調已經與自身炎癥性疾病相關聯(lián)。在N0D2的 NACHT-域中的功能增強（Gain-of-function)突變引起B(yǎng)lau綜合征、早發(fā)性結節(jié)病、特 征在于葡萄膜炎、皮炎和關節(jié)炎的兒科肉芽腫病（(2001)Nature Genetics 29,19-20; (2005)Journal of Rheumatology 32, 373-375 ； (2005)Current Rheumatology Reports 7, 427-433 ； (2005)Blood 105,1195-1197 ； (2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747 ； (2006)American Journal of Ophthalmology 142,1089-1092 ；(2006) Arthritis&Rheumatism 54, 3337-3344 ; (2009)Arthritis&Rheumatism 60, 1797-1803 ;和 (2010)Rheumatology 49, 194-196)。在N0D2的LRR-域中的突變已經與節(jié)段性回腸炎的易 感性密切相關（（2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212 ;(2008)Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1)，S5-S9.1，S5-S9; (2008)Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302 ； (2008)Experimental Dermatology 17, 1057-1058 ； (2008)British Medical Bulletin 87, 17-30 ； (2009)Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 和（2009)Microbes and Infection 11,912-918)。NODI 中的突 變已經與哮喘（(2005)Hum. Mol. Genet. 14,935-941)、早發(fā)性和腸外炎性腸病相關（(2005) Hum. Mol. Genet. 14,1245-1250)。遺傳和功能學研究也已經指出RIP2-依賴性信號傳導在 多種其它肉芽腫病，例如結節(jié)?。?2009) Journal of Clinical Immunology 29,78_89 和 (2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23,23_29)和韋格納肉芽腫 ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)中的作用。
[0006] RIP2激酶活性的強效性、選擇性小分子抑制劑將阻斷RIP2-依賴的促炎性信號傳 導，從而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失調的自身炎癥性疾病和/或自身免疫性疾 病中提供治療益處。
[0007]發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明涉及選自以下的化合物：
[0009] 6-(叔丁基磺?；?N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基）-7-(2_甲氧基乙氧基）喹
唑啉-4-胺，其具有式：
[0010]
[0011] 6-(叔丁基磺?；?N- (4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基）-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，
其具有式：
[0012] y
[0013] 6-(叔丁基磺酰基）-N- (4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基）-7-丙氧基喹唑啉-4-胺， 其具有式：
[0014]
[0015] 和6-(叔丁基磺?；?N- (4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基）-7-((四氫呋喃-2-基） 甲氧基）喹唑啉-4-胺，其具有式：
[0016]
[0017]或其鹽，尤其是其藥學上可接受的鹽。
[0018] 因此，本發(fā)明涉及一種抑制RIP2激酶的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或其 鹽，尤其是藥學上可接受的鹽與細胞接觸。
[0019] 本發(fā)明還涉及一種治療RIP2激酶介導的疾病或病癥的方法，其包括對有需要的 患者（人或其他哺乳動物，尤其是人）給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽，尤其是藥學 上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物用以抑制 RIP2激酶和/或治療RIP2激酶介導的疾病或病癥的用途。
[0020] RIP2激酶介導的疾病或病癥的實例包括葡萄膜炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、 早發(fā)性和腸外炎性腸病和肉芽腫病，例如結節(jié)病、Blau綜合征、早發(fā)性結節(jié)病和韋格納肉芽 腫病。
[0021] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其鹽，尤其是藥學上可接受的 鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。具體地，本發(fā)明涉及治療RIP2激酶介導的疾病或病癥的 藥物組合物，其中所述組合物包含本發(fā)明化合物或其鹽，尤其是藥學上可接受的鹽，以及一 種或多種藥學上可接受的賦形劑。
【附圖說明】
[0022] 圖1是結晶形式的6_(叔丁基磺?；?N_(4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基）_7_乙 氧基喹唑啉-4-胺（游離堿）的粉末X射線衍射（PXRD)圖案。
[0023] 圖2顯示對大鼠預先給藥6_(叔丁基磺?；?N_(4, 5-二甲基-1H-吡 唑-3-基）-7-乙氧基喹唑啉-4-胺的化合物，接著給藥L18-MDP之后，在大鼠全血樣品中 獲得的組合的IL8細胞因子響應。
[0024]發(fā)明詳述
[0025] 本文所用術語"本發(fā)明化合物"或"該發(fā)明化合物"表示如此處所定義的任何化合 物，其為任何形式，即，任何鹽或非鹽形式（例如游離酸或堿的形式，或鹽的形式，尤其是藥 學上可接受的鹽）以及其任一物理形式（例如包括非固體形式（例如液體或半固體形式）， 以及固體形式（例如無定形或晶體形式，尤其是多晶形式），溶劑合物形式，包括水合物形 式（例如單水合物、二水合物和半水合物）），以及各種形式的混合物（鹽的水合物）。具體 地，應該理解的是，本發(fā)明包括作為游離堿和其鹽的本發(fā)明化合物，例如作為其藥學上可接 受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及游離堿形式的本發(fā)明化合物。在另一個實施方案 中，本發(fā)明涉及鹽形式的本發(fā)明化合物，特別是藥學上可接受的鹽。
[0026] 本領域技術人員還應當理解，本發(fā)明的化合物中的吡唑基部分可作為存在互變的 吡唑基異構體，其表示為式（I-A)和式（I-B):
[0027]
[0028] 應理解，得到的吡唑基部分可命名為3, 4-二甲基-1H-吡唑-5-基部分或4, 5-二 甲基-1H-吡唑-3-基部分。應理解，任何提及本發(fā)明的命名化合物意在包括命名化合物的 所有互變異構體和命名化合物的互變異構體的任何混合物。例如，化合物名稱6-(叔丁基 磺酰基）-N- (4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基）-7-乙氧基喹唑啉-4-胺意在包括化合物6-(叔 丁基磺?；?N- (4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基）-7-乙氧基喹唑啉-4-胺和6-(叔丁基磺 酰基）-N-(3, 4-二甲基-1H-吡唑-5-基）-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，及其混合物。本文描 述的化合物的所有互變異構形式意在被包括于被本發(fā)明的范圍內。
[0029] 本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱中心（也稱為手性中心），因此可以各種 對映異構體、非對映異構體或其它立體異構體的形式或以其混合物的形式存在。手性中心， 例如手性碳，也可存在于本發(fā)明化合物中。當存在于本發(fā)明化合物（例如，化合物名稱）或 本文所說明的任何化學結構中的手性中心的立體化學未指明時，該化合物、化合物名稱或 結構包含所有單獨的立體異構體及其所有的混合物。因此，含有一個或多個手性中心的本 發(fā)明化合物可以以外消旋混合物、對映異構體富集混合物或對映異構體純的單獨立體異構 體存在。
[0030] 含有一個或多個不對稱中心的根據本發(fā)明的化合物的各種立體異構體可以通過 本領域技術人員已知的方法拆分。例如，可如下進行所述拆分：（1)通過形成非對映異構體 鹽、復合物或其他衍生物；（2)通過與立體異構體特異性試劑的選擇性反應，例如通過酶促 氧化或還原；或（3)通過在手性環(huán)境中的氣-液色譜或液相色譜，所述手性環(huán)境例如在手性 載體（例如連接有手性配體的硅膠）或在手性溶劑存在下。本領域技術人員將會理解，當 將所需立體異構體通過上述分離方法之一轉化成另一化學實體時，需要其他步驟來釋放所 需形式。或者，特異性立體異構體可通過使用光學活性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱 合成法來合成，或通過不對稱轉化將一種對映異構體轉化成另一種異構體。
[0031] 應理解本發(fā)明化合物的固體形式可以晶型、非晶型或其混合物存在。所述晶型也 可顯示多晶型（即出現(xiàn)不同晶型的能力）。這些不同晶型，通常稱為"多晶型體"。多晶型 體有相同的化學組成，但是不同的堆積（packing)、幾何排列和其他可描述的晶體固態(tài)的性 質。因此，多晶型體可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解 性質。多晶型體通常具有不同的熔點、IR光譜和X-射線粉末衍射圖，其可用于鑒定。本領 域一般技術人員將會理解，可制備不同多晶型體，例如，通過改變或調整在結晶/重結晶所 述化合物中所用的條件。
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