A和B的RSV。優(yōu)選地，運些抗體是人類單克隆抗體。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明，運些抗體和抗原結(jié)合片段結(jié)合到RSVG蛋白的中央保守域（CCD)中 的表位。該中央保守域跨越包含RSVA2株的G蛋白的氨基酸153-184(或其他病毒株中相 對應(yīng)的氨基酸殘基）的氨基酸序列。在某些實施例中，運些抗體和抗原結(jié)合片段結(jié)合到包 括包含氨基酸殘基161-169的氨基酸序列內(nèi)的一個或多個氨基酸殘基、特別是包含RSVA2 株的G蛋白（根據(jù)RSVA2株編號）的氨基酸殘基162-168的氨基酸序列內(nèi)的一個或多個 氨基酸的一種表位。
[0041] 因此提供了結(jié)合到G蛋白中的位于是脫氨酸套索的N末端的一個位點處的一種表 位的抗體和抗原結(jié)合片段。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)顯示，盡管至少一些本發(fā)明的中和抗體如例如 先前描述的單克隆抗體3D3(W0 2009/055711)般結(jié)合到一種類似但不相同的線性表位，但 本發(fā)明的抗體具有一種更高的中和效能，如一種體外中和分析中所測量。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng) 顯示，本發(fā)明的抗體W-種獨特方式結(jié)合運種線性表位。因此，根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)顯示，運些 抗體對于RSVA和B型（根據(jù)RSVA2株編號）的161-169表位具有不同側(cè)鏈特異性。運 例如通過取代分析（參看實例11)反映，該分析顯示，本發(fā)明的抗體的表位與例如3D3相比 具有不同必需殘基。
[0042] 已經(jīng)顯示，在一種體外中和分析、特別是一種如實例7中所述的體外分析中，針對 RSVA和B型本發(fā)明的抗體和抗原結(jié)合片段比已知抗RSVG抗體中任一者更有力，特別是比 已知抗RSVG單克隆抗體3D3更有力。
[0043] 在某些實施例中，抗體和抗原結(jié)合片段針對RSV株A/A2 (ATCC目錄號VR-1540) 的1〔50(用于50%中和空斑形成的有效稀釋度）低于4〇11肖/1111和/或針對1?5￥株 B/18537(ATCC目錄號VR-1589)的IC50 低于 30ng/ml。
[0044] 在一個實施例中，抗體不是一種選自下組的抗體，該組由W下各項組成：1F12、 3G12、1A5、3D3、1G1、2B11、5D8、2D10、3F9、1D4、1G8、6A12、10C6(如WO2009/055711 中所 述）。
[0045] 在某些實施例中，本發(fā)明的抗體或抗體片段與一種選自下組的抗體為結(jié)合到RSV G蛋白而競爭，該組由W下各項組成：1尸12、3612、145、303、161、2811、抓8、2010、3尸9、104、 1G8、6A12W及l(fā)〇C6(如W0 2009/055711 中所述）。
[0046] 在某些實施例中，運些抗體包含一個在其氨基酸序列中包含一種CXXXXC基元的 重鏈CDR3。
[0047] 在某些實施例中，該抗體包含一個包含W下各項的重鏈：
[0048] a) -個沈QIDNO: 1的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:2的重鏈CDR2區(qū)W及一個 沈QIDN0:3的重鏈CDR3區(qū)，
[0049] b) -個沈QIDN0:4的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:5的重鏈CDR2區(qū)W及一個 沈QIDN0:6的重鏈CDR3區(qū)， 陽化0] C)-個沈QIDN0:7的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:8的重鏈CDR2區(qū)W及一個 沈QIDN0:9的重鏈CDR3區(qū)，
[0051] d) -個沈QIDNO: 10的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDNO: 11的重鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDNO: 12的重鏈CDR3區(qū)，
[0052] e) -個沈QIDN0:25的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:26的重鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDN0:27的重鏈CDR3區(qū)，或
[0053] f) 一個沈QIDN0:31的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:32的重鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDNO: 33的重鏈CDR3區(qū)。
[0054] 在某些實施例中，該抗體包含一個包含W下各項的輕鏈： 陽化5]a) -個沈QIDNO: 13的輕鏈CDRl區(qū)、一個沈QIDNO: 14的輕鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDNO: 15的輕鏈CDR3區(qū)，
[0056] b) -個沈QIDNO: 16的輕鏈CDRl區(qū)、一個沈QIDNO: 17的輕鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDNO: 18的輕鏈CDR3區(qū)，
[0057] c) 一個沈QIDNO: 19的輕鏈CDRl區(qū)、一個沈QIDN0:20的重鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDN0:21的輕鏈CDR3區(qū)，
[0058] d) -個沈QIDN0:22的輕鏈CDRl區(qū)、一個沈QIDN0:23的輕鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDN0:24的輕鏈CDR3區(qū)，
[0059] e) -個沈QIDN0:28的輕鏈CDRl區(qū)、一個沈QIDN0:29的輕鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDN0:30的輕鏈CDR3區(qū)，或
[0060] f) 一個沈QIDN0:34的輕鏈CDRl區(qū)、一個沈QIDN0:35的輕鏈CDR2區(qū)W及一 個沈QIDN0:36的輕鏈CDR3區(qū)。
[0061] 在某些實施例中，該抗體選自下組，該組由W下各項組成：
[0062] a) -種抗體，包含一個沈QIDN0:1的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QID側(cè):2的重鏈〔0尺2 區(qū)^及一個沈〇1〇側(cè):3的重鏈〔01?3區(qū)，一個沈〇10側(cè)：13的輕鏈〔01?1區(qū)、一個沈〇10 NO: 14的輕鏈CDR2區(qū)W及一個沈QIDNO: 15的輕鏈CDR3區(qū)；
[0063] b) -個沈QIDN0:4的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:5的重鏈CDR2區(qū)W及一個 沈QIDN0:6的重鏈CDR3區(qū)，和一個沈QIDN0:16的輕鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDN0:17的 輕鏈CDR2區(qū)W及一個沈QIDNO: 18的輕鏈CDR3區(qū)；
[0064] (3)-種抗體，包含一個沈9 10^:7的重鏈〔01?1區(qū)、一個沈9 10側(cè):8的重鏈〔0尺2 區(qū)W及一個沈QIDNO: 9的重鏈CDR3區(qū)，一個沈QIDNO: 19的輕鏈CDR1區(qū)、一個沈QID N0:20的重鏈CDR2區(qū)W及一個沈QIDN0:21的輕鏈CDR3區(qū)； 陽0化]d) -種抗體，包含一個沈QIDNO: 10的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDNO: 11的重鏈 〔0尺2區(qū)^及一個沈91〇側(cè)：12的重鏈〔01?3區(qū)，一個沈910側(cè):22的輕鏈〔01?1區(qū)、一個 沈QIDNO: 23的輕鏈CDR2區(qū)W及一個沈QIDNO: 24的輕鏈CDR3區(qū)；
[0066] e) -種抗體，包含一個沈QIDNO: 25的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDNO: 26的重鏈 〔0尺2區(qū)^及一個沈91〇側(cè):27的重鏈〔01?3區(qū)，一個沈910側(cè):28的輕鏈〔01?1區(qū)、一個 沈QIDN0:29的輕鏈CDR2區(qū)W及一個沈QIDN0:30的輕鏈CDR3區(qū)；W及
[0067] f) 一種抗體，包含一個沈QIDNO:31的重鏈CDR1區(qū)、一個沈QIDNO:32的重鏈 〔0尺2區(qū)^及一個沈91〇側(cè):33的重鏈〔01?3區(qū)，一個沈910側(cè):34的輕鏈〔01?1區(qū)、一個 沈QIDN0:35的輕鏈CDR2區(qū)W及一個沈QIDN0:36的輕鏈CDR3區(qū)。
[0068] 在某些實施例中，該抗體包含一個包含SEQIDNO: 37的氨基酸序列的重鏈可變 區(qū)、一個包含SEQIDN0:39的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)、一個包含SEQIDN0:41的氨基酸 序列的重鏈可變區(qū)、一個包含SEQIDN0:43的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)、一個包含SEQID N0:45的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)或一個包含SEQIDN0:47的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)。
[0069] 在某些實施例中，該抗體包含一個包含SEQIDNO: 38的氨基酸序列的輕鏈可變 區(qū)、一個包含SEQIDNO:40的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)、一個包含SEQIDNO:42的氨基酸 序列的輕鏈可變區(qū)、一個包含SEQIDN0:44的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)、一個包含SEQID N0:46的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)或一個包含SEQIDN0:48的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。
[0070] 在某些實施例中，該抗體選自下組，該組由W下各項組成：
[0071] a)-種抗體，包含一個包含SEQIDNO: 37的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和一個包含 SEQIDNO:38的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；
[0072] b)-種抗體，包含一個包含SEQIDNO: 39的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和一個包含 SEQIDNO:40的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；
[0073] C)一種抗體，包含一個包含SEQIDNO:41的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和一個包含 SEQIDNO:42的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；
[0074] d)-種抗體，包含一個包含SEQIDNO:43的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和一個包含 SEQIDN0:44的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；
[0075] e)-種抗體，包含一個包含SEQIDNO:45的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和一個包含 SEQIDNO:46的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；W及
[0076] f) 一種抗體，包含一個包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和一個包含 SEQIDN0:48的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。
[0077] 在某些實施例中，提供了W上描述的抗體的抗原結(jié)合片段。運些抗原結(jié)合片段優(yōu) 選地結(jié)合到相同表位。
[0078] 本發(fā)明的抗體和抗原結(jié)合片段結(jié)合到與已知抗RSVG蛋白（如例如抗RSVG抗體 3D3,還已經(jīng)展示它結(jié)合到RSVG蛋白的中央保守域中的一種表位）的表位相比不同的表 位。結(jié)合到一種不同表位意指該抗體與已知抗體（如3D3)相比結(jié)合到不同的關(guān)鍵氨基酸 殘基。此外已經(jīng)顯示，當在一種體外中和分析、特別是一種如實例7中所述的體外中和分析 中測量時，本發(fā)明的抗體比已知RSVG蛋白結(jié)合抗體中任一者都更有力。
[00巧]在某些實施例中，運些抗體當與結(jié)合到RVSF蛋白的抗體組合使用時協(xié)同地起作 用。如在此所用，術(shù)語"協(xié)同"意指運些抗體或抗原結(jié)合片段當組合使用時的組合效應(yīng)大于 其當單獨地使用時的疊加效應(yīng)。一種計算協(xié)同作用的方式是借助于組合指數(shù)。組合指數(shù) (訊的概念已經(jīng)由周（Chou)和塔拉利（Talalay)(《酶調(diào)節(jié)進展》（AdvEnzymeRegul.)， 22:27-55, 1984)進行了描述。
[0080] 在某些實施例中，運些抗體和抗原結(jié)合片段用作一種藥劑，并且優(yōu)選地用于診斷 性、治療性和/或預防性治療由RSV A和/或B亞型引起的RSV感染。如在此所用，術(shù)語"治 療（treat)"或"治療（treatment)"是指降低一名已經(jīng)感染了RSV的受試者的病毒負擔和 /或改善運樣的受試者的疾病的癥狀。運樣的癥狀包括例如細支氣管炎、氣道炎癥、肺充血 W及呼吸困難。"預防（prevention)"或"預防（91'〇地如￡?13)"涵蓋了抑制或減少RSV的 擴散或抑制或減少一種或多種與RSV感染相關(guān)的癥狀的發(fā)作、發(fā)展或進展。
[0081] 本發(fā)明還設(shè)及包含至少一種本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段的組合物。在某些實施 例中，運些組合物是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段W及至少一種藥學上 可接受的賦形劑的藥物組合物。"藥學上可接受的賦形劑"意指與一種活性分子（如一種抗 體）組合用于制備一種適宜劑型的任何惰性物質(zhì)。"藥學上可接受的賦形劑"是一種在所用 劑量和濃度下對接受者無毒并且與包含藥物、藥劑或抗體的配制品的其他成分相容的賦形 劑。藥學上可接受的賦形劑廣泛適用并且在本領(lǐng)域中是已知的。
[0082] 在又另一個實施例中，本發(fā)明設(shè)及一種本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段的用途，用 于制備一種用于診斷、預防和/或治療RSV感染的藥劑。本發(fā)明還設(shè)及通過將治療有效量 的一種根據(jù)本發(fā)明的抗體給予一名對其有需要的受試者來預防或治療RSV感染的方法。術(shù) 語"治療有效量"是指如在此定義的抗體的有效預防、改善和/或治療一種由RSV感染引起 的病狀的量。如在此所用，改善可W是指減少RSV感染的可見或可察覺的疾病癥狀、病毒血 癥或任何其他可測量的表現(xiàn)形式。
[0083] 為了用于治療，抗體或其片段使用適合賦形劑而調(diào)配成藥物組合物并且根據(jù)標準 方案而給予。藥物組合物可W包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段?？蒞存 在另外的治療劑，包括一種或多種與RSV的F蛋白具有免疫反應(yīng)性的抗體或其他針對RSV 或炎癥有效的治療劑。因此，消炎劑（如類固醇和非類固醇消炎化合物）可W包括于組合 物中。
[0084] 在某些實施例中，使用完全抗體，即含有含補體的Fc區(qū)。
[0085] 在某些實施例中，例如為了減少肺中的炎癥應(yīng)答，僅使用抗體的抗原結(jié)合片段。給 予免疫特異性片段與完整抗體的混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0086] 治療可W祀向易受RSV感染的患者群組。運樣的患者群組包括（但不限于）例如 年老者（例如>50歲、>60歲并且優(yōu)選地>65歲）、年幼者（例如《5歲、《1歲）、住院 的患者、免疫功能不全的患者W及已經(jīng)用一種抗病毒化合物進行治療但已經(jīng)顯示一種不充 分抗病毒應(yīng)答的患者。
[0087] 本發(fā)明的抗體組合物的給予典型地通過注射、一般肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射進行。配 制品W本領(lǐng)域中一般已知用于給予抗體組合物的方式制備。適合配制品可W見于標準配 方，如《雷明頓藥物科學》巧emington's化armaceuticalSciences),最新版本，馬克出版 公司（MackPublishingCo.)，伊斯頓（；Easton)，賓夕法尼亞州（PA)，通過引用結(jié)合在此