一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及硝酸布康挫的生產(chǎn)工藝，具體設(shè)及硝酸布康挫中間體 1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝酸布康挫度utoconazole nitrate)是一種臨床上用于治療外陰道念珠菌的藥 物，具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點。
[0003] 硝酸布康挫化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
[0005]KeithA.M.Wa化e;r，AllenC.Braemer等于 1978 年發(fā)表的文章"l-[4-(4-Qilo;rop henyl)-2-(2, 6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-IH-imidazolenitrate,anewpotent anti化ngalagent"中，公開了硝酸布康挫的合成方法；近年來，張海波等學(xué)者對于該藥物 的合成方法也有所報道。
[0006] 硝酸布康挫的主體合成路線如下所示：
[0007]
〇
[0008] 然而，現(xiàn)有技術(shù)對該藥物的研究多集中在實驗室水平，對于藥品的規(guī)模化生產(chǎn)而 言，現(xiàn)有技術(shù)提供的硝酸布康挫生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本較高，產(chǎn)品產(chǎn)率和純度也不能滿足工業(yè) 化生產(chǎn)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，通過對合成過程中的條件和參數(shù)進(jìn)行全面 的調(diào)整，提供一種符合藥廠大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需要的硝酸布康挫合成方法。
[0010] 具體而言，本發(fā)明提供了一種硝酸布康挫中間體1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下 基）-1氨-咪挫的合成方法。
[0011] 所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
[0012]
[0013] 本發(fā)明所述方法包括W下步驟：
[0014] (1)W1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫和氯化亞諷為原料，在二氯 甲燒中加熱回流，充分反應(yīng)后，冷卻，得反應(yīng)液；
[0015] (2)在步驟（1)所得反應(yīng)液中依次緩慢加入冷水和無水碳酸鋼，抽濾，棄固體，將 液體濃縮、干燥，即得。
[0016] 本發(fā)明步驟（2)所述冷水的溫度為不高于20°C，優(yōu)選為4~10°C。
[0017] 步驟（2)所述冷水與所述反應(yīng)液的體積比為0. 004~0. 006 :1。
[0018] 步驟（2)所述冷水的加入方式為：邊攬拌邊W0.1~Iml/s的速度加入，優(yōu)選為W 0. 4~0.6ml/s的速度加入。
[0019] 步驟（2)所述無水碳酸鋼的質(zhì)量與加入冷水后液體體積之比為1. 0~1.化g/L。
[0020] 步驟（2)所述濃縮為在50~60°C下濃縮至無二氯甲燒蒸出為止。
[0021] 本發(fā)明在對步驟似進(jìn)行優(yōu)選的基礎(chǔ)上，對步驟（1)的方案進(jìn)行優(yōu)選，獲得制備硝 酸布康挫中間體1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的優(yōu)選方案。具體的，本發(fā)明 所述方法優(yōu)選包括W下步驟：
[0022] (1)取2~5份1- (2-徑基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫，充分溶解于25~ 35份二氯甲燒，在15~25°C下W1~2ml/s的速度滴加2~5份氯化亞諷，緩慢升溫至 30~35°C，保溫反應(yīng)0. 5~1. 5小時，再在55~65°C回流反應(yīng)0. 5~1. 5小時，緩慢冷卻 至20°CW下，得反應(yīng)液；
[0023] (2)在步驟（1)所得反應(yīng)液中邊攬拌邊W0. 1~Iml/s的速度加入溫度不高于 20°C的水，所述反應(yīng)液與水的體積比為0. 004~0. 006 :1，再W1. 0~1.化g/L加入無水碳 酸鋼，抽濾，棄固體，將液體在50~60°C下濃縮至無二氯甲燒蒸出為止，干燥，即得。
[0024] 本發(fā)明所述反應(yīng)過程中，未反應(yīng)完全的1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫，由于與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似，未反完全的1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫會影響后續(xù)合成硝酸布康挫過程產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度。本發(fā)明通過對反應(yīng)過程及 相關(guān)參數(shù)的優(yōu)化，一方面確保反應(yīng)的充分進(jìn)行，提高產(chǎn)品的純度，另一方面通過對其它反應(yīng) 條件的控制充分提高產(chǎn)物的收率，從而確保W中間體1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫為原料繼續(xù)合成硝酸布康挫終產(chǎn)品的純度及產(chǎn)量。
[00巧]為了滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需要，本發(fā)明所述用于生產(chǎn)1-(2-氯-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫宜采用化學(xué) 合成方法生產(chǎn)得到，并將合成所得的1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫作為中 間產(chǎn)物直接用于后續(xù)硝酸布康挫的合成。
[0026] 然而，在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，W1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇為原料生 產(chǎn)1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的反應(yīng)過程中極易引入大量雜質(zhì)，包 括1-(1-氯-4-(4-氯苯基）下燒-2-基）-1氨-咪挫、4-(4-(1氨-咪挫-1-基）苯 基）-1-氯-2-下醇等，影響合成硝酸布康挫的后續(xù)過程。所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如表1所示。
[0027] 表1 :1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫合成中的主要雜質(zhì)
[0028]
[0029]
[0030] 本發(fā)明為了提高終產(chǎn)品硝酸布康挫的產(chǎn)率和純度，對中間產(chǎn)物1-(2-徑 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的制備步驟進(jìn)行了優(yōu)化。通過對上述反應(yīng)過程及相 關(guān)參數(shù)的優(yōu)化，可W顯著減少所述雜質(zhì)的產(chǎn)生，W提高所述中間體1-(2-徑基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的純度及產(chǎn)量，從而提高硝酸布康挫終產(chǎn)品的品質(zhì)。
[0031] 具體的，所述1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫可由包括W下步驟的 方法制備而成：
[0032] 取濃度10~30 %的氨化鋼DMF溶液，在冰浴條件下，緩慢滴加濃度10~30 %的 咪挫DMF溶液，加熱攬拌反應(yīng)，冷卻后，緩慢加入步驟（1)所得1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下 醇，所述氨化鋼DMF溶液、咪挫DMF溶液與1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的重量比為5~9 : 5~9 :3~7 ;加熱攬拌反應(yīng)，冷卻后，得反應(yīng)液；在所述反應(yīng)液中依次加入正己燒和冰水， 充分?jǐn)埌?，至停止析出沉淀后過濾，洗涂濾餅，離屯、干燥，用乙酸乙醋及活性炭重結(jié)晶，得中 間產(chǎn)物1- (2-徑基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫。
[0033] 優(yōu)選地，所述1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫可由包括W下步驟的 方法制備而成：
[0034] 取濃度10~30 %的氨化鋼DMF溶液，在冰浴條件下，W1~3ml/s的速度邊攬拌 邊滴加濃度10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下攬拌反應(yīng)55~65min，用冰鹽浴法 冷卻后，緩慢加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇，所述氨化鋼DMF溶液、咪挫DMF溶液與 1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的重量比為5~9:5~9:3~7;在58~62 °C下攬拌反應(yīng) 115~125min，用冰鹽浴法冷卻后，得反應(yīng)液；在所述反應(yīng)液中加入占所述反應(yīng)液重量20~ 25%的正己燒，W1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攬拌10~20min后，再加入占所述反應(yīng)液重量300~ 400%的冰水，W1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攬拌至停止析出沉淀后過濾，用占濾餅重量1/3~1/2 倍的水洗涂濾餅1~2次，W轉(zhuǎn)速2500~3000r/min條件離屯、干燥50~70min，用分別占 所述離屯、干燥所得產(chǎn)物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋和活性炭，在-7~-3°C 靜置10~16小時進(jìn)行重結(jié)晶，在45~55°C下對重結(jié)晶所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥，得l-(2-徑 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫。
[0035] 為了滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需要，本發(fā)明所述用于生產(chǎn)1-(2-徑基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇宜采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)得 至IJ，并將合成所得的1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇作為中間產(chǎn)物直接用于后續(xù)硝酸布康挫 的合成。
[003引然而，在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的合成過程中易引入 大量雜質(zhì)，包括對氯甲苯、氯甲基苯、1，2-(4-氯苯基）乙燒、1-氯-4-(4-(氯）芐基）苯、 3-氯-2-(4-氯芐基）-1-丙醇、1，2-(4-氯苯基）環(huán)氧下燒等，需要通過復(fù)雜的萃取、純化 操作才能夠高效去除，影響合成硝酸布康挫的后續(xù)過程。所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如表2所示。
[0037] 表2 :1-氯-4- (4-氯苯