一種三唑類藥物中間體(d)-1-(1-環(huán)烷仲胺基)-2-(2-四氫吡喃基)氧-1-丙酮類化合物及 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種Ξ挫類藥物中間體值)-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類化合物及合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 真菌感染發(fā)病率持續(xù)上升，并已成為導(dǎo)致全球感染性疾病相關(guān)死亡的主要原因 之一。=挫類藥物是目前抗真菌藥的一大主要類別，常見(jiàn)的立挫類藥物包括如艾沙康 挫（Isavuconazole)，里氣康挫（Ravuconazole)，艾氣康挫巧finaconazole)，阿己康挫 (A化aconazole)等?，F(xiàn)有合成運(yùn)些藥物的方法具有路線比較復(fù)雜、反應(yīng)收率低、溶劑昂 貴、具有毒性、安全性低、難W工業(yè)化等缺點(diǎn)，如國(guó)際專利PCTInt.Appl.，2005014583,PCT Int.Appl.，9839305,均采用嗎嘟作為反應(yīng)試劑與乳酸甲醋反應(yīng)，反應(yīng)步驟繁瑣，需要另外 加入反應(yīng)溶劑，反應(yīng)收率較低，反應(yīng)過(guò)程需加入其他有機(jī)溶劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種Ξ挫類藥物中間體值)-1-(1-環(huán)燒仲胺基）-2-(2-四氨化喃基） 氧-1-丙酬類化合物及合成方法，該類化合物合成方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高。
[0004] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種S挫類藥物中間體做-1-(1-環(huán)燒仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬類化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)通式如下：
，其中，n=l~5。
[000引上述化合物I的制備方法，包括W下步驟：（1)N2保護(hù)下，D-乳酸甲醋與環(huán)燒仲胺 在30~60°C下，優(yōu)選40~50°C，W環(huán)燒仲胺作為溶劑反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體II，其中，D-乳 酸甲醋與環(huán)燒仲胺的摩爾比為1:1~1:1. 3,優(yōu)選1:1~1:1. 1，更優(yōu)選1:1.05。
[0006] (2)N2保護(hù)下，中間體II溶于有機(jī)溶劑中，與3, 4-二氨化喃W有機(jī)強(qiáng)酸作為催 化劑，室溫反應(yīng)，制得化合物I，其中n=l~5,中間體II與催化劑的摩爾比為1:0. 05~0.1， 優(yōu)選1:0. 08~0.1，更優(yōu)選1:0.1，中間體II與3, 4-二氨化喃的摩爾比為1:1~1:1. 4,優(yōu)選 1:1~1. 3,更優(yōu)選1:1. 1，反應(yīng)式如下：
[0007] 優(yōu)選地，所述環(huán)燒仲胺為四氨化咯。
[0008] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述有機(jī)強(qiáng)酸為對(duì)甲苯橫酸或者甲橫酸，所述有機(jī)溶劑為四 氨巧喃。
[0009] 步驟（2)中，滴加催化劑時(shí)反應(yīng)溫度不超過(guò)0°C，滴加3, 4-二氨化喃時(shí)反應(yīng)溫度 不超過(guò)20°C，當(dāng)所有試劑滴加完畢反應(yīng)溫度控制在25°C，反應(yīng)時(shí)間為5~6h。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明中，該類化合物不僅結(jié)構(gòu)新穎、合成步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率 高、反應(yīng)過(guò)程中步驟（1)不需要另加溶劑，降低了反應(yīng)的成本，因此極具開(kāi)發(fā)潛力和很好的 應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 為了加深對(duì)本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，該實(shí)施例 僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
[001引實(shí)施例1: (1)中間體II的合成（n=2):往1000L的反應(yīng)蓋中加入360Kg(3. 46Kmol)D-乳酸甲 醋，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加24服g四氨化咯（1.0eq)，45°C下攬拌反應(yīng)8h。濃縮掉大部分反 應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物甲醇，補(bǔ)加12. 3Kg四氨化咯化05eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，40~50°C下繼續(xù)反應(yīng)5 h。將反應(yīng)液濃縮，得澄黃色油狀液體值)-1-(1-化咯烷基）-2-徑基-1-丙酬490Kg(理論 得率495Kg)，即中間體II，收率為98. 99%。產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行 表征，各峰歸屬如下，1.39 化 3H)，1.97 (q，4H), 3.46 (q，4H), 4. 34 (q，1H)。產(chǎn) 物結(jié)構(gòu)式如下：
0
[0013] (2)化合物I的制備（n=2) : 490Kg第一步產(chǎn)物，加入到1000L的反應(yīng)蓋中，加入 70化四氨巧喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。分批加入對(duì)甲苯橫酸59Kg(0.leq)，溫度未超過(guò)0°C。然 后滴加318Kg的3, 4-二氨化喃（l.leq)，控制溫度不超過(guò)20。C，滴完后25。C反應(yīng)?；?后監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)完后，用12%的Na2C〇3(400Kg)水溶液澤滅反應(yīng)，靜置30min分液，水層 用30化的叔下甲酸反萃，合并有機(jī)層，用15%的鹽水300Kg洗涂一次，有機(jī)層用25Kg無(wú)水 硫酸鋼干燥化，過(guò)濾，濾液在30~55 °C減壓脫溶得770Kg淺黃色油狀液體值)-1- (1-化 咯烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬，即化合物I，收率為97. 47%。產(chǎn)物溶解于気代 氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰歸屬如下，1.39 (d，3H), 1.55~1.65(m，6H)， 1.97 (q, 4H), 3.46 (q, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式 如下：
[0014] 實(shí)施例2 : (1)中間體II的合成（n=3):往1000L的反應(yīng)蓋中加入360Kg(3. 46Kmol)D-乳酸甲 醋，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加294. 62Kg贓晚（1.0eq)，45°C下攬拌反應(yīng)8h。濃縮掉反應(yīng)液中 大部分副產(chǎn)物甲醇，補(bǔ)加14.73Kg贓晚（0.05eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，45°C下繼續(xù)反應(yīng)5h。將 反應(yīng)液濃縮，得澄黃色油狀液體值)-1-(1-贓晚烷基）-2-徑基-1-丙酬535Kg(理論得 率543Kg)，即中間體II，收率為98. 53%。產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行 表征，各峰歸屬如下，1.39 化 3H), 1.50-1.55 (m,6H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)。 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下：
[0015] (2)化合物I的制備（n=3):535Kg中間體II加入到1000L的反應(yīng)蓋中，加入750 L四氨巧喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，分批加入對(duì)甲苯橫酸58. 7Kg(0.leq)，溫度未超過(guò)0°C，然后 滴加315. 5Kg的3, 4-二氨化喃（l.leq)，控制溫度不超過(guò)20。C，滴完后25。C反應(yīng)。5h 后監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)完后，用12%的NazCA(400Kg)水溶液澤滅反應(yīng)，靜置30min分液，水 層用300L的叔下甲酸反萃，合并有機(jī)層，用15%的鹽水300Kg洗涂一次，有機(jī)層用25Kg 無(wú)水硫酸鋼干燥2h，過(guò)濾，濾液在30~55°C減壓脫溶得785Kg淺黃色油狀值)-1-(1-贓 晚烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬，即化合物I，收率為95. 97%。產(chǎn)物溶解于気代 氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰歸屬如下，1.39 (d，3H), 1.50-1.55 (m,6H), 1. 55~1.65 (m,6H) ,3.34 (q, 4H), 3.55 (t, 2H) ,3.96 (q,IH), 4.95 (t,IH)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu) 式如下：
[001引實(shí)施例3: (1)中間體II的合成（n=l):往1000 L的反應(yīng)蓋中加入360 Kg (3. 46Kmol)D-乳酸 甲醋，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加198 Kg氮雜環(huán)下燒（1.0eq)，40DC下攬拌反應(yīng)8h，濃縮掉反應(yīng)液 中大部分副產(chǎn)物甲醇，補(bǔ)加9. 88 Kg氮雜環(huán)下燒化05eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，40°C下繼續(xù)反應(yīng)5 h，將反應(yīng)液濃縮，得澄黃色油狀液體值)-1-(1-氮環(huán)下烷基）-2-徑基-1-丙酬200Kg(理 論得率446 Kg)，收率為44. 84%，產(chǎn)物溶解于気代氯仿中，通過(guò)核磁共振氨譜進(jìn)行表征，各峰 歸屬如下1. 39化3H), 2. 20-2. 23(m,2H), 3. 34(t，4H),4.34 (q，1H)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式 如下：
[0017] (2)化合物I的制備（n=l):將200Kg第一步產(chǎn)物做-1-(1-氮環(huán)下烷基）-2-? 基-1-丙酬加入到500L的反應(yīng)蓋中，加入300L四氨巧喃，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，分批加入對(duì)甲苯 橫酸26.66Kg(0.leq)，溫度未超過(guò)0°C，然后滴加143Kg的3, 4-二氨化喃（1.leq)，控 制溫度不超過(guò)20°C，滴完后25°C反應(yīng)，化后監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)