一種工業(yè)化合成硝酸布康唑中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及硝酸布康挫的合成工藝，具體設(shè)及一種合成硝酸布康挫中間體 1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝酸布康挫度utoconazole nitrate)是一種臨床上用于治療外陰道念珠菌的藥 物，具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點。
[0003] 硝酸布康挫化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
[0005]KeithA.M.Wa化e;r，AllenC.Braemer等于 1978 年發(fā)表的文章"l-[4-(4-Qilo;rop henyl)-2-(2, 6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-IH-imidazolenitrate,anewpotent anti化ngalagent"中，公開了硝酸布康挫的合成方法；近年來，張海波等學(xué)者對于該藥物 的合成方法也有所報道。
[0006] 硝酸布康挫的主體合成路線如下所示：
[0007]
[0008] 然而，現(xiàn)有技術(shù)多對該藥物的研究多集中在實驗室水平，對于藥品的規(guī)?；a(chǎn) 而言，現(xiàn)有技術(shù)提供的硝酸布康挫生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本較高，產(chǎn)品產(chǎn)率和純度也不能滿足工 業(yè)化生產(chǎn)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，通過對合成過程中的條件和參數(shù)進行全面 的調(diào)整，提供一種符合藥廠大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需要的硝酸布康挫合成方法。
[0010] 具體而言，本發(fā)明提供了一種硝酸布康挫中間體1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下 基）-1氨-咪挫的合成方法。
[0011] 所述1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
[0012]
[0013] 本發(fā)明所述的合成方法包括W下步驟：
[0014] (1)取5~9份濃度為10~30 %的氨化鋼DMF溶液，在冰浴條件下，緩慢滴加 5~9份濃度為10~30%的咪挫DMF溶液，加熱攬拌反應(yīng)；冷卻后，緩慢加入3~7份 1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，加熱攬拌反應(yīng)，冷卻后，得反應(yīng)液；
[0015] (2)取步驟（1)所得反應(yīng)液，在攬拌條件下與冰水混合，至停止析出沉淀后過濾， 洗涂濾餅，干燥，重結(jié)晶，即得。
[001引步驟（1)所述氨化鋼DMF溶液的濃度為10~30 %，所述咪挫DMF溶液的濃度為 10 ~30%。
[0017] 步驟（1)所述緩慢滴加咪挫DMF溶液具體為：W1~3ml/s的速度邊攬拌邊滴加。
[0018] 所述步驟（1)中，加入咪挫DMF溶液后的加熱攬拌反應(yīng)條件為：50~70°C下攬拌 反應(yīng)40~80min。
[0019] 所述步驟（1)中，加入咪挫DMF溶液后的加熱攬拌反應(yīng)條件為：58~62°C下攬拌 反應(yīng)55~65min。
[0020] 步驟（1)所述冷卻均采用冰鹽浴法。
[0021] 所述步驟（1)中，加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇后的加熱攬拌反應(yīng)條件為： 50~70°C下攬拌反應(yīng)100~150min。
[0022] 所述步驟（1)中，加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇后的加熱攬拌反應(yīng)條件為： 58~62°C下攬拌反應(yīng)115~125min。
[0023] 本發(fā)明在對步驟（1)進行優(yōu)選的基礎(chǔ)上，對步驟似的方案進行優(yōu)選，獲得制備硝 酸布康挫中間體1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的優(yōu)選方案。
[0024] 所述步驟似優(yōu)選為：取步驟（1)所得反應(yīng)液，依次加入正己燒和冰水，充分攬拌， 至停止析出沉淀后過濾，洗涂濾餅，離屯、干燥，用乙酸乙醋及活性炭重結(jié)晶，即得。
[00巧]具體的，本發(fā)明所述方法優(yōu)選包括W下步驟：
[0026] (1)取5~9份濃度為10~30 %的氨化鋼DMF溶液，在冰浴條件下，W1~3ml/ S的速度邊攬拌邊滴加5~9份濃度為10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下攬拌反 應(yīng)55~65min;用冰鹽浴法冷卻后，緩慢加入3~7份1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，在 58~62°C下攬拌反應(yīng)115~125min，用冰鹽浴法冷卻后，得反應(yīng)液；
[0027] 似取步驟（1)所得反應(yīng)液，加入占所述反應(yīng)液重量20~25%的正己燒，W1~5 轉(zhuǎn)/秒的速度攬拌10~20min后，再加入占所述反應(yīng)液重量300~400%的冰水，W1~5 轉(zhuǎn)/秒的速度攬拌至停止析出沉淀后過濾，用占濾餅重量1/3~1/2倍的水洗涂濾餅1~ 2次，W轉(zhuǎn)速2800~2900r/min的條件離屯、干燥50~70min，用分別占所述離屯、干燥所得 產(chǎn)物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋和活性炭，在-7~-3°C靜置10~16小時 進行重結(jié)晶，在45~55°C下對重結(jié)晶所得產(chǎn)物進行干燥，即得。
[0028] 由于本發(fā)明所述反應(yīng)過程中易引入大量雜質(zhì)，包括1- (1-氯-4- (4-氯苯基）下 燒-2-基）-1氨-咪挫、4- (4- (1氨-咪挫-1-基）苯基）-1-氯-2-下醇等，影響合成硝酸布 康挫的后續(xù)過程。所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如表1所示。本發(fā)明通過對反應(yīng)過程及相關(guān)參數(shù)的優(yōu)化， 可W顯著減少所述雜質(zhì)的產(chǎn)生，簡化純化步驟，從而提高所述中間體1-(2-徑基-4-(4-氯 苯基）下基）-1氨-咪挫W及硝酸布康挫終產(chǎn)品的純度及產(chǎn)量。
[0029] 表1 :1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫合成中的主要雜質(zhì)
[0030]
[0031] 為了滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需要，本發(fā)明所述用于生產(chǎn)1-(2-徑基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇宜采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)得 至IJ，并將合成所得的1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇作為中間產(chǎn)物直接用于后續(xù)硝酸布康挫 的合成。
[003引然而，在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的合成過程中易引入 大量雜質(zhì)，包括對氯甲苯、氯甲基苯、1，2-(4-氯苯基）乙燒、1-氯-4-(4-(氯）芐基）苯、 3-氯-2-(4-氯芐基）-1-丙醇、1，2-(4-氯苯基）環(huán)氧下燒等，需要通過復(fù)雜的萃取、純化 操作才能夠高效去除，影響合成硝酸布康挫的后續(xù)過程。所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如表2所示。 [003引表2 :1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇合成中的主要雜質(zhì)
[0034]
[0035]
[0036] 本發(fā)明為了提高終產(chǎn)品硝酸布康挫的產(chǎn)率和純度，對中間產(chǎn)物1-氯-4-(4-氯苯 基）-2-下醇的制備步驟進行了優(yōu)化。通過對上述反應(yīng)過程及相關(guān)參數(shù)的優(yōu)化，可W顯著減 少所述雜質(zhì)的產(chǎn)生，簡化了純化過程，W提高所述中間體1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的 純度及產(chǎn)量，從而提高硝酸布康挫終產(chǎn)品的品質(zhì)。
[0037] 具體的，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇可由包括W下步驟的方法制備而成： [003引取1. 5~2. 5份儀粉、引發(fā)用乙酸和催化量的艦，緩慢滴加35~45份濃度為 0. 2~0. 4g/ml的對氯氯節(jié)乙酸溶液，滴畢后回流反應(yīng)，得對氯氯節(jié)格氏試劑；再緩慢滴加 15~25份濃度為0. 25~0. 45g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙酸溶液，滴畢后回流反應(yīng)，得反應(yīng)液；在 冰浴條件下向所述反應(yīng)液中緩慢滴加濃度為20~30%的硫酸，至無固體殘留時停止滴加； 靜置分層，棄水相，將有機相濃縮、精饋，得中間產(chǎn)物1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇。
[0039] 優(yōu)選地，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇可由包括W下步驟的方法制備而成：
[0040] 取1.5~2. 5份儀粉、引發(fā)量的乙酸和催化量的艦，所述儀粉與引發(fā)用乙酸的質(zhì)量 體積比為1. 5~2.化g/50ml;在30~40°C下W2~4ml/s的速度滴加35~45份濃度為 0. 25~0. 3g/ml的對氯氯節(jié)乙酸溶液，滴畢后在35~40°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小時，得對氯 氯節(jié)格氏試劑；再緩慢滴加15~25份濃度為0. 33~0. 37g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙酸溶液，滴 畢后在35~40°C下反應(yīng)1~2小時，得反應(yīng)液；在0~10°C、勻速攬拌條件下W1~3ml/ S的速度向所述反應(yīng)液中滴加濃度為24~26%的硫酸，至無固體殘留時停止滴加；勻速攬 拌5~15min后靜置8~12min使液體分層；棄水相，取有機相在-0. 05~0MPa、50~60°C 條件下濃縮至無乙酸蒸出為止，精饋收集160~180°C/lOmmHg的饋分，得1-氯-4-(4-氯 苯基）-2-下醇。
[0041] 本發(fā)明所述方法可W直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康挫。具體而言，硝酸布康挫 可由包括W下S1~S4所述的連續(xù)進行的步驟合成：
[004引S1 :取1. 5~2. 5份儀粉、引發(fā)量的乙酸和催化量的艦，所述儀粉與引發(fā)用乙酸的 質(zhì)量體積比為1. 5~2. 5kg/50ml;在30~40°C下W2~4ml/s的速度滴加35~45份濃 度為0. 25~0. 3g/ml的對氯氯節(jié)乙酸溶液，滴畢后在35~40°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小時，得 對氯氯節(jié)格氏試劑；再緩慢滴加15~25份濃度為0. 33~0. 37g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙酸溶 液，滴畢后在35~40°C下反應(yīng)1~2小時，得反應(yīng)液；在0~10°C、勻速攬拌條件下W1~ 3ml/s的速度向所述反應(yīng)液中滴加濃度為24~26%的硫酸，至無固體殘留時停止滴加；勻 速攬拌5~15min后靜置8~12min使液體分層；棄水相，取有機相在-0. 05~0MPa、50~ 60°C條件下濃縮至無乙酸蒸出為止，精饋收集160~180°C/lOmmHg的饋分，得中間產(chǎn)物 1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇；
[0043]S2 :取濃度10~30%的氨化鋼DMF溶液，在冰浴條件下，W1~3ml/s的速度邊 攬拌邊滴加濃度10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下攬拌反應(yīng)55~65min，用冰鹽 浴法冷卻后，緩慢加入步驟S1所得1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，所述氨化鋼DMF溶液、 咪挫DMF溶液與1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的重量比為5~9 :5~9 :3~7 ;在58~ 62°C下攬拌反應(yīng)115~125min，用冰鹽浴法冷卻后，得反應(yīng)液；在所述反應(yīng)液中加入占所述 反應(yīng)液重量20~25 %的正己燒，W1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攬拌10~20min后，再加入占所 述反應(yīng)液重量300~400%的冰水，W1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攬拌至停止析出沉淀后過濾，用 占濾餅重量1/3~1/2倍的水洗涂濾餅1~2次，W轉(zhuǎn)速2500~3000r/min條件離屯、干燥 50~70min，用分別占所述離屯、干燥所得產(chǎn)物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋 和活性炭，在-7~-3°C靜置10~16小時進行重結(jié)晶，在45~55°C下對重結(jié)晶所得產(chǎn)物 進行干燥，得中間產(chǎn)物1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫；
[0044]S3 :將所述1-(2-徑基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫W重量比2~5 :25~ 35溶解于二氯甲燒，在15~25°C下W1~2ml/s的速度滴加與所述1-(2-徑基-4-(4-氯 苯基）下基）-1氨-咪挫重量比為2~5 :2~5的氯化亞諷，緩慢升溫至30~35°C，保溫反 應(yīng)0. 5~1. 5小時，再在55~65°C回流