制備大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯及其中間體的方法
【專利說明】制備大環(huán)內(nèi)醋和酬內(nèi)醋及其中間體的方法
[0001] 本申請為申請日是2011年5月20日、申請?zhí)柺?01180026739. 4 (PCT/US2011/037330)、發(fā)明名稱為"制備大環(huán)內(nèi)醋和酬內(nèi)醋及其中間體的方法"的中國申請的分 案申請。 陽00引相關(guān)申請
[0003] 本申請要求2010年5月20日提交的美國臨時申請61/346, 664的權(quán)益，該臨時申 請W引用的方式并入文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明設(shè)及制備大環(huán)內(nèi)醋類抗菌劑的方法。具體地講，本發(fā)明設(shè)及由紅霉素A制 備大環(huán)內(nèi)醋和酬內(nèi)醋的方法。
[00化]發(fā)明背景
[0006] 由連接一個或多個脫氧糖（通常為克拉定糖和去氧糖胺）的大內(nèi)醋環(huán)所表征的 大環(huán)內(nèi)醋類抗生素的是具有抗需氧和厭氧革蘭氏陽性球菌活性并且指定用于治療呼吸道 和軟組織感染的抗菌藥。大環(huán)內(nèi)醋屬于天然物的多聚乙酷類，其通過可逆地結(jié)合至細(xì)菌 核糖體的50S亞單位，阻斷蛋白合成W及阻止細(xì)菌生長和復(fù)制而發(fā)揮作用。雖然此作用 主要是抑菌，但在更高濃度下，大環(huán)內(nèi)醋可具有殺菌性。紅霉素和半合成衍生物阿奇霉素 (azit虹omycin)和克拉霉素（clarit虹omycin)都屬于市售的大環(huán)內(nèi)醋類抗生素。
[0007] 酬內(nèi)醋是14元大環(huán)內(nèi)醋紅霉素A的半合成衍生物，屬于治療呼吸道感染的此類藥 物。運(yùn)些藥物因?yàn)榫哂薪Y(jié)合至細(xì)菌核糖體上的兩個位點(diǎn)的能力而可有效對抗大環(huán)內(nèi)醋細(xì) 菌。泰利霉素（Telit虹omycin)和賽紅霉素（cet虹omycin)屬于此類抗生素。
[0008] 細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)醋的獲得性耐藥性主要是通過23S細(xì)菌核糖體的轉(zhuǎn)錄后甲基化而 形成。運(yùn)導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)醋、林肯酷胺（lincosamides)和鏈陽性菌素（streptogramins)的 交叉耐藥性。雖然罕見，但獲得性耐藥性性也可因藥物失活酶（例如，醋酶或激酶）的產(chǎn)生 W及將大環(huán)內(nèi)醋從細(xì)胞輸送出的活性ATP-依賴性外排蛋白的產(chǎn)生而引起。很大一部分肺 炎球菌對目前可利用的抗生素具有耐受性。因此，需要新的大環(huán)內(nèi)醋類和酬內(nèi)醋類抗生素， W及它們的制備方法。
[0009] 具體地講，國際專利申請公開W0 2004/080391，及其相應(yīng)公開US 2006/0100164(兩者的公開內(nèi)容W引用的方式并入文中）描述了大環(huán)內(nèi)醋類和酬內(nèi)醋類抗 生素家族，包括式（I)的氣酬內(nèi)醋類抗生素
[0010]
W11] 及其可藥用鹽，其中Ri°、X、Y、V、W、A、B和C如文中所述，而Me表示甲基，化表 示乙基。式（I)化合物的一個明顯但非限制性的實(shí)例是索利霉素（solit虹omycin)，也稱 為0P-1068和/或CEM-101。CEM-101和相關(guān)化合物的制備描述于W0 2009/055557中，該 申請的公開內(nèi)容W引用的方式并入文中。W0 2009/055557 A1中用于制備大環(huán)內(nèi)醋類抗 菌劑的起始物質(zhì)是克拉霉素。在其中所述的方法中，將克拉霉素轉(zhuǎn)化為克拉霉素衍生物， 其中糖部分的徑基受到酷基保護(hù)，例如克拉霉素二苯甲酸醋，也稱為2'，4"-二-0-苯甲酯 基-6-0-甲基紅霉素A，W形成式（II)化合物 [0012]
[0013] 及其可藥用鹽，其中R如文中所述。
[0014] 克拉霉素是一種半合成抗菌劑，其中已將紅霉素A的6-徑基轉(zhuǎn)化為6-甲氧基 W消除與大環(huán)內(nèi)醋環(huán)9位幾基的非所需反應(yīng)，從而穩(wěn)定抗生素。已采用了多種方法來制 備克拉霉素。最常用方法是W紅霉素A開始，將其轉(zhuǎn)化為其朽，然后轉(zhuǎn)化為受保護(hù)的紅霉 素A9-朽衍生物作為中間體，并設(shè)及在對大環(huán)內(nèi)醋環(huán)的6-徑基甲基化前后，對糖側(cè)基的 徑基和二甲基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)（參見，例如，US6, 515, 116關(guān)于所報道方法的綜述；US 6, 809, 188中描述了替代方法，其包括WN-氧化物的形式保護(hù)去氧糖胺基氨基）。為有效 制得克拉霉素衍生物（其中糖部分中的徑基受到酷基保護(hù)）W及隨后的最終大環(huán)內(nèi)醋類抗 菌劑，需由紅霉素A制備雙保護(hù)的衍生物，運(yùn)避免了克拉霉素的先前制法中所用的保護(hù)和 脫保護(hù)步驟。本文描述了由紅霉素A直接制備式（II)克拉霉素衍生物的方法，其中糖部分 的徑基受到酷基保護(hù)，并減少了步驟數(shù)目。本文還描述了由式（II)化合物制備式（I)化合 物的方法。 陽〇1引發(fā)明詳述
[0016] 在本發(fā)明的一個示例性實(shí)施方案中，描述了制備式（I)化合物
[0017]
[0018] 及其可藥用鹽的方法，其中：
[0019] Ri°是氨、酷基或前藥部分；
[0020] X是H;而Y是OR7;其中R7是單糖、二糖、烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中每一個被 任選地取代，或酷基或C(0)NRSr9;其中RS與R9各自獨(dú)立地選自氨、徑基、烷基、雜烷基、燒氧 基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中每一個被任選地取代，和二甲氨基烷基、酷基、橫 酷基、脈基和氨甲酯基；或Rs和Re與所連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)；或X和Y與所 連接的碳一起形成幾基； 陽02UV是C(0)、C( =NRii)、CH(NR12，R")或N巧14)邸2;其中N巧M)連接至C-10 碳；其 中Rii是徑基或烷氧基；RI2及R"各自獨(dú)立地選自氨、徑基、烷基、烷氧基、雜烷基、芳基、芳燒 基、雜芳基和雜芳烷基，其中每一個被任選地取代，和二甲氨基烷基、酷基、橫酷基、脈基和 氨甲酯基；RM是氨、徑基、烷基、烷氧基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中每 一個被任選地取代，或二甲氨基烷基、酷基、橫酷基、脈基或氨甲酯基；
[0022] W是H、F、C1、Br、I或 0H;
[0023]A是邸2、C(0)、C(0) 0、C(0)畑、S(0)2、S(0)2畑或C(0)NHS(0)2;
[0024] B是（邸2)。，其中n是0至10的整數(shù)；或具有2至10個碳的不飽和碳鏈擬及
[0025] C是氨、徑基、烷基、烷氧基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中每一個 被任選地取代，或酷基、酷氧基、橫酷基、脈基或氨甲酯基。
[0026] 在另一個示例性實(shí)施方案中，描述了制備式（II)化合物
[0027]
[0028] 及其可藥用鹽的方法，其中R是酷基。在另一個實(shí)施方案中，R是位阻酷基，例如 苯甲酯基。
[0029] 在另一個實(shí)施方案中，本文中所述的方法包括步驟（a):使式（III)化合物
[0030]
[0031] 或其酸加成鹽與酷化劑接觸W制得式（IV)化合物
[0032]
[0033] 或其酸加成鹽；其中在每一情況中，Q與目虧氧組合形成縮醒或縮酬或Q是托品基， 而R是酷基。在另一個實(shí)施方案中，所述方法的步驟（a)包括堿。
[0034] 在另一示例性實(shí)施方案中，本文中所述的方法包括步驟化）：使本文中所述的式 (IV)化合物或其酸加成鹽與甲基化劑接觸W制得式（V)化合物
[0035]
[0036] 或其酸加成鹽，其中Q與R如文中另一個實(shí)施方案中所述。在另一個實(shí)施方案中， 所述方法的步驟化）包括堿。在另一個實(shí)施方案中，所述方法的步驟化）包括非質(zhì)子極性 溶劑。
[0037] 在另一示例性實(shí)施方案中，本文中所述方法包括步驟（C):使本文中所述的式（V) 化合物或其酸加成鹽與脫朽劑接觸W形成式（II)化合物
[0038]
[0039] 或其酸加成鹽，其中R在文中替代實(shí)施方案中描述。
[0040] 應(yīng)理解，可在其它實(shí)施方案中組合步驟（a)、化）和（C)中的每一步驟。應(yīng)進(jìn)一步 理解，可在其它實(shí)施方案中對本文中所述的步驟（a)、化）和（C)中的每一步驟的變型進(jìn)行 無限制地組合。例如，另一示例性方法包括酷化步驟（a)并且還包括甲基化步驟化），還包 括脫朽化步驟（C)。另一示例性方法包括甲基化