一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種供靜脈注射用的制劑，具體地說是一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪 乳劑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 真菌（Fungus)是一類單細(xì)胞或多細(xì)胞異養(yǎng)真核生物，是微生物界中較大的一個類 群。其可引起動植物的多種病害，不僅影響農(nóng)作物的產(chǎn)量、動物的生長及生產(chǎn)，造成極大的 經(jīng)濟損失，而且影響人體健康，威脅人類生命安全。雖然目前市場上已有氮唑類化合物、兩 性霉素B等抗真菌藥物，但隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素、抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，腹膜透 析、血透析和移植工作的開展以及免疫缺陷性疾病的出現(xiàn)，導(dǎo)致條件致病菌感染劇增，真菌 病的發(fā)生率也隨之大幅度上升。臨床所應(yīng)用的抗真菌藥物不良反應(yīng)大，而且多數(shù)僅具窄譜 抑菌作用，同時使用過程中部分真菌對這些藥物極易產(chǎn)生耐藥性，因而難以滿足臨床治療 的需要。因此，迫切需要開發(fā)更多高效、廣譜、低毒的抗真菌新藥來滿足臨床治療需求。
[0003] 硫色滿酮（thiocllromanone)又稱塞克爾曼酮、色滿酮、二氫苯并噻喃酮，是一類 具有高脂溶性、低水溶性的含硫原子雜環(huán)化合物，其具有廣泛的生理活性，易于通過真菌的 細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞壁、細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，引起細(xì)胞內(nèi)容物流出導(dǎo)致真菌死亡。藥物研究 中硫色滿酮及其硫色酮衍生物具有較強的抗真菌作用；如對酵母菌、霉菌及毛癬菌、小孢子 絲菌、新型隱球菌等幾種重要的病源菌都有較強的抑制活性。其抑菌機制可能與硫化合物 能夠抑制菌絲的生長，而真菌的基本結(jié)構(gòu)就是菌絲有關(guān)。此外，研究表明其對裸鼠具有較高 的抗腫瘤活性。因此，硫色滿酮極具有開發(fā)和研究價值。到目前為止，雖然有許多關(guān)于硫色 滿酮類化合物的文獻(xiàn)報道，但是尚未有硫色滿酮類化合物做成注射制劑生產(chǎn)銷售。這是由 于硫色滿酮屬于水溶性差、對光照比較敏感的藥物，所以普通組方通過常規(guī)增溶技術(shù)制備 成的注射劑需要加入大量的有機溶劑或表面活性劑，但是有機溶劑或表面活性劑會產(chǎn)生比 較嚴(yán)重的毒性問題，而且其藥物的穩(wěn)定性較差、易產(chǎn)生過敏，無法滿足大規(guī)模生產(chǎn)及臨床應(yīng) 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑及其制備方法和應(yīng)用， 以解決水溶性較差、毒副作用大以及藥物穩(wěn)定性較差的問題。
[0005] 本發(fā)明的目的就是提供一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑，每IOOmL硫色滿酮脂 肪乳劑中含有： 硫色滿酮 0. 01~Ig， 注射用油性溶劑 2~20g， 表面活性劑 0. 5~5g， 卵磷脂 2~20g， 甘油 0? 5~3g， 穩(wěn)定劑 0. 1~5g， 余量為注射用水； 所述表面活性劑為吐溫80、泊洛沙姆188、油酸鈉、油酸和去氧膽酸中的一種或兩種以 上任意比例的混合物。
[0006] 優(yōu)選地，每IOOmL硫色丨兩酬脂肪乳劑中含有： 硫色滿酮 0. 1~0. 5g， 注射用油性溶劑 8~12g， 表面活性劑 2~3g， 卵磷脂 8~12g， 甘油 2~3g， 穩(wěn)定劑 0? 5~Ig， 余量為注射用水。
[0007] 更優(yōu)選地，每IOOmL硫色滿酮脂肪乳劑中含有： 硫色滿酮 〇.Ig， 注射用油性溶劑 10g， 表面活性劑 2g， 卵磷脂 10g， 甘油 2. 5g， 穩(wěn)定劑 0. 8g， 余量為注射用水。
[0008] 本發(fā)明提供的每IOOmL硫色滿酮脂肪乳劑中添加抗氧化劑0. 1~3g。
[0009] 本發(fā)明組方中所述抗氧化劑為亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、 L-半胱氨酸或維生素E中的一種或任意比例的兩種。
[0010] 本發(fā)明組方中所述注射用油性溶劑為大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、中鏈脂肪 酸甘油三酯中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0011] 本發(fā)明組方中所述穩(wěn)定劑為膽固醇或膽固醇硫酸酯鈉中的一種或兩種任意比例 的混合物。
[0012] 本發(fā)明所述硫色滿酮脂肪乳劑中還含有pH值調(diào)節(jié)劑；所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉 或鹽酸；所述pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至5. 0-9. 0。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種靜脈注射用硫色滿酮脂肪乳劑的制備方法，包括以下步驟： (a) 按照上述的配方稱量各組分； (b) 將硫色滿酮、穩(wěn)定劑和卵磷脂加入注射用油性溶劑中，在溫度為50~80°C的條件 下攪拌均勻，得油相； (c) 將甘油、表面活性劑加入注射用水中，在溫度為50~80°C的條件下攪拌至所述原 料全部溶解，得水相； (d) 將所述油相和水相混合，以5000~20000rpm攪拌2~lOmin，得到乳池液； (e) 用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)所述乳池液的pH至5. 0~9. 0,用注射用水定容至100mL，在10~ 60°C、以300~1000 bar壓力均質(zhì)4~15次； (f) 對步驟（e)均質(zhì)后的乳濁液進行過濾，通氮氣，灌封，滅菌，得到靜脈注射用硫色滿 酮脂肪乳劑。
[0014] 本發(fā)明制備方法中所述注射用油性溶劑為大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、中鏈 脂肪酸甘油三酯中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0015] 本發(fā)明制備方法中所述表面活性劑為吐溫80、泊洛沙姆188、油酸鈉、油酸和去氧 膽酸中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0016] 本發(fā)明制備方法中所述穩(wěn)定劑為膽固醇或膽固醇硫酸酯鈉中的一種或兩種任意 比例的混合物。
[0017] 本發(fā)明制備方法中所述pH調(diào)節(jié)劑為濃度為0.lmol/L的氫氧化鈉或鹽酸。
[0018] 本發(fā)明制備方法中在所述每IOOmL硫色滿酮脂肪乳劑還可以添加抗氧化劑0. 1~ 3g;所述抗氧化劑為水溶性抗氧化劑、油溶性抗氧化劑或水溶性抗氧化劑和油溶性抗氧化 劑任意比例的搭配；具體為亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、L-半胱氨酸或 維生素E中的一種或任意比例的兩種；當(dāng)添加的所述抗氧化劑為油溶性抗氧化劑時，將其 與所述硫色滿酮、穩(wěn)定劑和卵磷脂加入到所述注射用油性溶劑中；當(dāng)添加的所述抗氧化劑 為水溶性抗氧化劑時，將其與甘油、表面活性劑加入到注射用水中；當(dāng)添加的所述抗氧化劑 為油溶性抗氧化劑和水溶性抗氧化劑兩種時，將油溶性抗氧化劑與所述硫色滿酮、穩(wěn)定劑 和卵磷脂加入到所述注射用油性溶劑中，將水溶性抗氧化劑與甘油、表面活性劑加入到注 射用水中。
[0019] 本發(fā)明中把含有8~12個碳原子組成碳鏈的脂肪酸稱為中鏈脂肪酸甘油三酯。
[0020] 本發(fā)明所述的硫色滿酮為該類化合物中的任意一種。
[0021] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的硫色滿酮，其化學(xué)通用名稱為3-氯代亞甲基-6-氟-硫色 滿-4-酮。該藥物的水溶性較差，通過常規(guī)增溶技術(shù)制備成的注射劑，常常需要加入大量的 有機溶劑或表面活性劑，溶劑或表面活性劑可產(chǎn)生比較嚴(yán)重的血管刺激性、溶血性、過敏性 及毒性問題，限制了該類藥物的臨床應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明提供了一種硫色滿酮的供靜脈注射的新型藥物載體，通過選擇了特定的原 料和適當(dāng)比例的組方，以3-氯代亞甲基-6-氟-硫色滿-4-酮為例，采用乳劑制備技術(shù)，將 藥物溶于油相中，加入乳化劑后采用高壓勻質(zhì)法制成水包油型靜脈注射乳劑可有效避免溶 劑毒性問題，解決了硫色滿酮在水中溶解度低的問題，改善了藥物載藥量小的問題，有效提 高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和水溶性，且在一定程度上保護了硫色滿酮對光照的敏感性，無需苛刻 的貯存條件，便于臨床推廣應(yīng)用；本發(fā)明制備時借助高壓勻質(zhì)技術(shù)，無需有機溶劑就能大幅 增溶藥物，制備得到的硫色滿酮脂肪乳注射液不含有機溶劑，對血管刺激較?。簧锵嗳菪?好，外水相中藥物較少，從而減輕了刺激性反應(yīng)，可以大大增強患者的順應(yīng)性；其制備工藝 簡單可行、生產(chǎn)技術(shù)路線成熟，已具備擴大生產(chǎn)的條件和技術(shù)，可同時滿足大規(guī)模生產(chǎn)及臨 床應(yīng)用需求。
[0023] 因此，本發(fā)明提供的硫色滿酮脂肪乳注射液可有效增加硫色滿酮的化學(xué)穩(wěn)定性， 制備的硫色滿酮脂肪乳注射液載藥量大，穩(wěn)定性好，副作用小、安全性高，將治療性藥物硫 色滿酮和營養(yǎng)藥脂肪乳合并制成一種藥物制劑，患者在治療疾病的同時還能補充所需營 養(yǎng)；其提供的制備工藝快速簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，臨床可供靜脈注射使用，用于治療抗真菌和抗 腫瘤等疾病治療，適于工業(yè)生產(chǎn)及醫(yī)藥領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。
[0024] 通過實驗證明，本發(fā)明制備的硫色滿酮脂肪乳劑在抗腫瘤中具有良好的抑制作 用，可以得以推廣應(yīng)用。
[0025] 本