一種C-3位硫代咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種C-3位硫代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合 物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性化合物中，且 具有廣泛的生物活性。如：退熱、殺菌、抗癌、抗病毒、安眠以及作為殺蟲劑等。許多商業(yè)化 的藥物也包含這種結(jié)構(gòu)，如：奧普力農(nóng)、米諾膦酸、佐利米定、阿吡坦、唑吡坦、奈可吡坦等。 基于該類化合物的重要性，多樣化合成咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物的方法有待于進一步 開發(fā)。
[0003] 眾所周知，化合物的生物活性主要取決于官能團的結(jié)構(gòu)，咪唑并[1，2-a]吡啶 類化合物的C-3位引入硫醇基團，將提高咪唑并雜環(huán)的生物活性。但是C-3位硫代咪唑 并[1，2-a]吡啶類化合物的合成方法很有限。2011年，復旦大學周錫庚教授課題組在 Tetrahedron (2011，67,3690-3697)期刊上報道了一種在碘化亞銅催化下，以DMSO為溶 劑，110度條件下咪唑并[1，2-a]吡啶類與苯硫酚反應生成C-3位硫代咪唑吡啶類化合物 的方法。近年來，國外的一些研究小組也相繼報道了一些合成C-3位硫代咪唑吡啶類化合 物的方法，但這些方法都存在明顯的缺點，如反應溫度高、反應底物易揮發(fā)、有特殊氣味、反 應溶劑需要處理、反應條件苛刻等缺點。因此，開發(fā)高效、節(jié)能、環(huán)保的C-3位硫代咪唑并 [1，2-a]吡啶類化合物的合成方法極其重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺點，提供一種C-3位硫代咪唑并 [1，2-a]吡啶類化合物的合成方法，所述的C-3位硫代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物，即含 有一個咪唑并吡啶的結(jié)構(gòu)，在咪唑并吡啶的C-3位鏈接一個取代的硫酚基團。
[0005] 本發(fā)明技術(shù)方案為： 一種通式（I )的c-3位硫代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物的制備方法，其特征在于：以 通式（II)的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物和通式(III)的磺酰肼類化合物為原料，叔丁基過 氧化氫（即TBHP)為氧化劑，乙腈為溶劑，含碘化合物為催化劑，反應溫度為60-120°C的條 件下，進行反應得到通式（I )的C-3位硫代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物。
[0007] 上述各通式中，R1為連接在苯環(huán)上的基團，可以是未被取代的或者被取代的基團， R1選自 C「C2。烷基、C 。烯烴、C 。炔烴、C (J-C1。芳烴、鹵素原子、-OH、-NO 2、-NH2、-NHR'、-C ( =0)0R'、-NHC( = 0)R'、-0R' 或-C( = 0)R' 的至少一個取代基，所述的-NHR'、-C( = 0) OR'、-NHC ( = 0) R'、-OR' 或-C ( = 0) R' 中，R' 為 H 或 1-6 個碳原子的烷基； 優(yōu)選地，R1選自C ^C6烷基、C 2-C6烯烴、C 2-C6炔烴。
[0008] R2代表的基團定義同R1。
[0009] R3為連接在肼基上的基團，R 3代表取代的芳基或C i-C2。烷基；所述的取代的芳基， 包含有0-5個相同或不相同的取代基，取代基鏈接在苯環(huán)上，表示為R''，R''選自鹵素原 子、-0R' "、硝基、C1-C2。烷基；所述的-0R' ''中，R' ''為含有0-6個碳原子的低級烷基。
[0010] 上述各通式中，R1、R2、妒為C ^C2。烷基時，所述的烷基為直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選乙 基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基或辛基等； 所述的1^、妒和1?3可以為〇、1、2或3個。
[0011] 所述的含碘化合物為碘化鈉、碘化鉀、碘和四丁基碘化銨中的一種或幾種的混 合； 所述的酰肼類化合物為含有一個肼基基團鏈接在脂肪烷烴或者芳香烴上，優(yōu)選苯磺酰 肼、對甲苯磺酰肼、鄰氯苯磺酰肼或其被取代后的化合物。
[0012] 上述通式（I )的C-3位硫代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物的制備方法，步驟包括： 1) 室溫下，將通式（II)的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、通式(III)的磺酰肼類化合物、 叔丁基過氧化氫和含碘化合物混合，攪拌，然后加入乙腈，混合均勻； 2) 將步驟1)混合物密封，攪拌，惰性氣體保護，60-120°C反應12-24h，反應完成后，將 反應溶液冷卻至室溫，旋蒸除去溶劑，殘余物用硅膠柱進行純化，得到通式（I )的C-3位硫 代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物。
[0013] 所述的，步驟1)中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物與磺酰肼類化合物的摩爾比為 1:1. 2~3, 0 〇
[0014] 所述的，步驟1)中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物與叔丁基過氧化氫的摩爾比為 1:1. 0~3, 0 〇
[0015] 所述的，步驟1)中，咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物與含碘化合物的摩爾比為 1:0. 1~0, 3 〇
[0016] 所述的，步驟1)中，乙腈用量為每0. 3-0. 5mmol的咪唑并[1，2-a] P比啶類化合物 加入2ml乙腈。
[0017] 所述的，步驟1)中，叔丁基過氧化氫，為質(zhì)量分數(shù)70%的水溶液。
[0018] 所述的，步驟2)中，惰性氣體優(yōu)選氮氣；優(yōu)選氣球密封。
[0019] 所述的，步驟2)中，反應時間優(yōu)選18h。
[0020] 所述的，步驟2)中，反應溫度優(yōu)選80-100°C。
[0021] 所述的，步驟2)中，硅膠柱純化時：硅膠規(guī)格為200-300目，洗脫劑為體積比10:1 的石油醚/乙酸乙酯。
[0022] 本發(fā)明制備方法有益效果為： 1)適合于合成各種C-3位硫代吡啶咪唑類化合物及衍生物，是一種通用制備方法，對 芳環(huán)上的多種官能團具有高的容忍度，對C-3位硫代咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物及其衍 生物的取代基個數(shù)和種類并無特別限制，相應地，咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物和磺酰肼 類化合物的取代基個數(shù)和種類也無特別限制。
[0023] 2)發(fā)明的方法不僅適用于實驗室小規(guī)模制備，也適合于化工廠的工業(yè)化大規(guī)模生 產(chǎn)，與傳統(tǒng)的合成方法相比，具有反應條件溫和，環(huán)境污染小，反應無味，產(chǎn)率高，對芳環(huán)上 的多種官能團有好的容忍性，分離純化方便等優(yōu)勢。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過具體實施例進一步說明本發(fā)明，應該理解的是，本發(fā)明實施例的制備方 法僅僅是用于闡明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制；在本發(fā)明構(gòu)思的前提下，對本發(fā)明制備 方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求的保護范圍。還應注意到前面提到的本發(fā)明方法的各個 優(yōu)選的技術(shù)特征以及下面具體描述的實施例中的各個具體技術(shù)特征可以組合在一起，所有 這些技術(shù)特征的各種組合由本發(fā)明具體公開的數(shù)值作為上下限的所有數(shù)值范圍等等都落 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0025] 下述實例中所用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；下述實例中所用的材 料、試劑如無特殊說明，均可直接購買或由常規(guī)方法得到。
室溫下，向裝有磁力攪拌子的25ml Schlenk (施蘭克）管中加入NaI (0.06mmol)， 2- (4-氯苯基）咪唑并[l，2_a]吡啶（0.3mmol)和苯橫酰餅（0.6mmol)，TBHP (0.6mmol， 質(zhì)量分數(shù)70%的水溶液)，然后加入2ml乙腈，將管抽真空兩次并用氮氣回填，用氣球?qū)⒐苊?封，然后將混合物在氮氣氣氛下攪拌，90°C反應18h。反應完成后，將所得溶液冷卻至室溫， 并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物用硅膠柱進行純化(硅膠規(guī)格為200-300目，洗脫劑為 石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v))，得到2- (4-氯苯基）-3-(苯硫基）咪唑并[l，2-a]吡啶 0· 078g，產(chǎn)率為 77%。
[0027] 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm) 58. 28 (d，1H，/= 8.0 Hz), 8.20 (d，2H，/ = 8.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 16. 0 Hz), 7. 23 (t, 2H, J= 16. 0 Hz), 7. 16 (t, 1H, J= 16. 0 Hz) 7. 00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.89 (t, 1H, /=8.0 Hz). 13CNMR (CDCl3, 200 MHz, ppm) 5150.2，147.1， 134.9, 134.6, 131.9, 129.6, 129.5, 129.3, 129.1, 128.7, 128.2, 126.9, 126.2, 125.6, 125.5, 124.5, 117.7, 113.2, 106.6. HRMS m/z calcd. for C13H10N3O [M+H] + : 337.0566 found: 337.0569.
室溫下，向裝有磁力攪拌子的25ml Schlenk (施蘭克）管中加入NaI (0.06mmol)， 2- (4-氯苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶（0. 3mmol)和對甲苯橫酰餅（0. 6mmol )，TBHP (0. 6mmol， 質(zhì)量分數(shù)70%的水溶液)，然后加入2ml乙腈，將管抽真空兩次并用氮氣回填，用氣球?qū)⒐苊?封，然后將混合物在氮氣氣氛下攪拌，90°C反應18h。反應完成后，將所得溶液冷卻至室溫， 并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物用硅膠柱進行純化(硅膠規(guī)格為200-300目，洗脫劑為石 油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v))，得到2- (4-氯苯基）-3-(對甲苯基硫代）咪唑并[l，2-a] 吡啶0.076g，產(chǎn)率為72%。
[0028] 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm) 58. 29 (d，1H，/= 8.0 Hz)，8. 22 (d，2H， J= 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.34 (t, 1H, J= 16. 0 Hz), 7. 04 (d, 2H, J= 8. 0 Hz), 6. 92-6. 86 (m, 3H), 2. 27 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 200 MHz, ppm) ^149.9, 147.0, 136.2, 134.5, 132.0, 131.2, 130.2, 129.6, 128.6, 126.8, 125.9, 124.5, 117.7, 113.2, 20.9. HRMS m/z calcd. for C13H10N3O [M+H] + : 351.0723 found: 351.0728.
室溫下，向裝有磁力攪拌子的25ml Schlenk (施蘭克）管中加入NaI (0.06mmol)， 2-(4_氯苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶（0. 3mmol)和對溴苯磺酰肼（0. 6mmol)，TBHP(0. 6mmol， 質(zhì)量分數(shù)70%的水溶液)，然后加入2ml乙腈，將管抽真空兩次并用氮氣回填，用氣球?qū)⒐苊?封，然后將混合物在氮氣氣氛下攪拌，90°C反應18h。反應完成后，將所得溶液冷卻至室溫， 并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物用硅膠柱進行純化(硅膠規(guī)格為200-300目，洗脫劑為石 油醚/乙酸乙酯（l〇:l，v/v))，得到3- (4-溴苯硫基）-2_ (4-氯苯基）咪唑并[l，2-a] [!比 啶0· 094g，產(chǎn)率為76%。
[0029] 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm) 58. 26 (d，1H，/= 8.0 Hz), 8. 15 (d，2H， /=8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, / = 8.0 Hz), 7.43-7.33 (m, 5H), 6.93 (t, 1H, /=8.0 Hz), 6.86 (d, 2H, /= 8.0 Hz). 13C NMR (CDCl3, 200 MHz, ppm) 5150.4，147.3， 134.8, 134.1, 132.6, 131.7, 129.5, 128.7, 127.1, 124.4, 120.1, 117.8, 113.5, 105.8, HRMS m/z calcd. for C13H10N3O [M+H] + : 414.9671 found: 414.9675, 416.9655.
室溫下，向裝有磁力攪拌子的25ml Schlenk (施蘭克）管中加入NaI (0.06mmol)， 2- (4-氯苯基）咪唑并[l，2-a]吡啶（(X3mmol)和對硝基苯磺酰肼（(X6mmol)，TBHP (0. 6mmol，質(zhì)量分數(shù)70%的水溶液)，然后加入2ml乙腈，將管抽真空兩次并用氮氣回填，用 氣球?qū)⒐苊芊?，然后將混合物在氮氣氣氛下攪拌?0°C反應18h。反應完成后，將所得溶液冷 卻至室溫，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘余物用硅膠柱進行純化(硅膠規(guī)格為200-300目， 洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v))，得到2- (4-氯苯基）-3- (4-硝基苯基硫基）咪 唑并[1，2-a]吡啶0· 094g，產(chǎn)率為82%。
[0030] 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm) 58. 24 (d，1H，/= 4.0 Hz), 8. 11 (d，4H， J= 8.0 Hz), 7. 80 (d, 1