基）甲基]環(huán)己 基}乙酸的游離體16.lkg(19. 8mol)在氬氣氛下溶解于乙酸異丙酯（124kg)，加熱到40~ 50°C。接著，在所得到的溶液中，滴加6. 3%鹽酸/乙酸異丙酯溶液15. 0kg(鹽酸25. 98mol) 后，升溫到65~75°C。在所得到的溶液中，在上述溫度加入根據(jù)上述1-1工序2記載的方 法得到的（S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰 基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]環(huán) 己基}乙酸鹽酸鹽的結(jié)晶25g作為晶種，再滴加6. 3%鹽酸/乙酸異丙酯溶液7. 0kg(鹽酸 12. 08mol)，攪拌7小時(shí)。然后，用3小時(shí)冷卻到45~55°C，進(jìn)一步用4小時(shí)冷卻到15~ 25°C，在上述溫度進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，用乙酸異丙酯（32.4kg)清洗， 在40~50°(：減壓干燥12小時(shí)，得到（5)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]乙基} {5-[2-(甲基磺?；┮已趸鵠嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯 基}(乙基）氨基）甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽的結(jié)晶15. 35kg(收率91 % )。
[0139] 此外，根據(jù)元素分析的結(jié)果可知，所得到的鹽酸鹽為1鹽酸鹽。
[0140] 元素分析結(jié)果：
[0141]計(jì)算值（以1鹽酸鹽計(jì)）：C 50. 91%、Η 4.98%、N 6.60%、C1 4. 17%
[0142]實(shí)測值：C50. 82%、Η4· 98%、Ν6· 56%、Cl4· 15%
[0143] ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ：〇. 72-〇. 92 (7Η, m), 1. 29 (1Η, m), 1. 49 (3Η, d ，J = 6·8Ηζ) ,1.62-1. 70 (5H，m), 2.02 (2H，d，J = 6·6Ηζ), 2.71 (lH，m), 2.80-2. 90 (3 H, m), 3. 07(3H,s),3. 62(2H,t,J=5. 5Hz),4. 40 (2H,t,J=5. 7Hz),4. 65 (1H, d, J= 16. 4Hz),4. 78 (1H, d, J=17. 1Hz),6. 23 (1H, q, J=6. 8Hz),7. 09 (1H,s),7. 29 (1H, d, J= 8. 0Hz), 7. 45 (1H,d, J =7. 8Hz), 7. 83 (2H,s), 7. 94 (1H,s), 8. 35 (2H,s).
[0144] 1-4 :啼啶化合物⑴鹽酸鹽的結(jié)晶的物性評價(jià)
[0145] 關(guān)于上述1-3中得到的結(jié)晶，如下所述進(jìn)行粉末X射線衍射測定和熱分析測定。
[0146] <粉末X射線衍射測定>
[0147] 對于上述1-3中得到的結(jié)晶進(jìn)行了粉末X射線衍射的測定。就粉末X射線衍射的 測定而言，將粉碎后的結(jié)晶樣品填充到X射線衍射用硅無反射試樣板的試樣保持部分，在 以下的條件下進(jìn)行。
[0148]粉末X射線衍射測定裝置：RINT-UltimalV-Protectus((株）Rigaku制）
[0149] X射線種類：銅Κα線（χ=1.54Α)
[0150] 衍射角2Θ的掃描范圍：3. 00°~40. 00°
[0151] 采樣寬度：0.02。
[0152] 掃描速度：2.00° /分鐘
[0153] 將所得到的衍射圖譜表示于圖1。其中，圖1中，縱軸表示衍射強(qiáng)度（計(jì)數(shù)/秒 (cps))，橫軸表示衍射角2 Θ(° )。
[0154]另外，對于相對強(qiáng)度為30以上的主要的峰，將衍射角2θ、半峰寬度、d值、強(qiáng)度和 相對強(qiáng)度表不于表7。
[0155] 從圖1和表7可知在14·0±0·2°附近、18·3±0·2°附近、20. 1±0.2°附近、 20·5±0·2° 附近、2L3±0.2° 附近、2L8±0.2° 附近、23·3±0·2° 附近和 24·0±0·2° 附近的衍射角（2Θ)具有主要的峰。
[0156] 另外，可知在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角（2Θ)、特別是 20. 5±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有強(qiáng)度強(qiáng)的峰。
[0157] [表 7]
[0158]
[0159] <熱分析測足>
[0160] 對實(shí)施例1-3中得到的結(jié)晶進(jìn)行熱分析測定。熱分析測定如下進(jìn)行：在熱分析用 錯(cuò)盤中精確秤量樣品約5mg，作為基準(zhǔn)物質(zhì)，使用Α1203，在氮?dú)夥障拢?50mL/min)，升溫速度 設(shè)為l〇°C/分鐘，使用熱分析裝置ThermoPlus2系統(tǒng)（Rigaku公司制），通過差示熱分析 法（DTA)和熱質(zhì)量測定法（TG)進(jìn)行。
[0161] 熱分析測定的結(jié)果表示于圖2。其中，圖2中，對于DTA曲線，縱軸表示熱電偶的熱 電動勢（μV)，對于TG曲線，縱軸表示質(zhì)量變化（mg)，橫軸表示溫度（°C)。
[0162] 從圖2可見，嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的結(jié)晶在差示熱分析（DTA)中在162±5°C附 近（詳細(xì)而言，為161. 6°C)具有吸熱峰。從以上的熱分析測定結(jié)果可以認(rèn)為嘧啶化合物 (1)鹽酸鹽的結(jié)晶在約162±5°C附近具有熔點(diǎn)。
[0163] [試驗(yàn)例2]熱穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0164] 將試驗(yàn)化合物放入玻璃瓶，在80 °C、100°C或120 °C的溫度條件下保存一定期間 后，測定該試驗(yàn)化合物中的嘧啶化合物（1)的殘存率（％ )。
[0165] 就殘存率而言，使用高效液相色譜，作為峰面積百分率測定試驗(yàn)化合物所含的嘧 啶化合物（1)的比例。此外，在利用高效液相色譜的測定中，作為色譜柱使用0DS柱，作為 溶劑混合使用〇. 1 %TFA水溶液和0. 1 %TFA乙腈溶液這2種溶液，檢測波長設(shè)為242nm。
[0166] 通過所得到的嘧啶化合物（1)的面積百分率，按照以下的計(jì)算式算出殘存率。
[0167] 殘存率（％)=保存后的嘧啶化合物（1)的面積百分率/保存前的嘧啶化合物（1) 的面積百分率X100
[0168] 此外，作為試驗(yàn)化合物，使用實(shí)施例1-3中得到的結(jié)晶（嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的 結(jié)晶）和嘧啶化合物（1)的游離體。
[0169] 結(jié)果表不于表8。
[0170] [表 8]
[0171]
[0172] 從表8記載的試驗(yàn)結(jié)果可知，嘧啶化合物（1)鹽酸鹽的結(jié)晶的熱穩(wěn)定性優(yōu)異。
[0173] 工業(yè)上的可利用性
[0174] 根據(jù)本發(fā)明，能夠以高純度且均質(zhì)、適于制造品質(zhì)優(yōu)異的醫(yī)藥品的形態(tài)提供對脂 質(zhì)代謝異常等的疾病的預(yù)防和/或治療有用的嘧啶化合物（1)，因此，例如能夠在醫(yī)藥品產(chǎn) 業(yè)等中利用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. (S)-反式-{4-[({2-[({l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基） 乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]環(huán)己基} 乙酸鹽酸鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的鹽，其特征在于： 鹽酸鹽為1鹽酸鹽。3. (S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]環(huán)己基} 乙酸鹽酸鹽的結(jié)晶。4. 如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶，其特征在于： 鹽酸鹽為1鹽酸鹽。5. 如權(quán)利要求3或4所述的結(jié)晶，其特征在于： 由銅Ka線的照射得到的粉末X射線衍射圖譜在選自14.0±0.2°附近、18.3±0.2° 附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、 23. 3±0. 2°附近和24. O±0. 2°附近中的1個(gè)以上的衍射角（2 0 )具有峰。6. -種醫(yī)藥組合物，其特征在于： 含有權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物和制藥上可接受的載體。7. -種醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于： 包括將權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物與制藥上可接受的載體混合的工序。8. 權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物在醫(yī)藥組合物的制造中的使用。9. 權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物作為醫(yī)藥組合物的制造原料的使用。10. 如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于： 其用于醫(yī)藥組合物的制造。11. 如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于： 其用作醫(yī)藥組合物的制造原料。
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于提供對脂質(zhì)代謝異常等的疾病的預(yù)防和/或治療有用的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸的新形態(tài)。(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽。
【IPC分類】C07D239/47, A61K31/505, A61P3/06
【公開號】CN105246877
【申請?zhí)枴緾N201480030617
【發(fā)明人】山崎浩市, 松田健之介, 日下部太一, 扇谷忠明, 澀谷公幸
【申請人】興和株式會社
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2014年5月30日
【公告號】EP3006430A1, US20160031827, WO2014192903A1