專(zhuān)利名稱：：嘧啶取代的大環(huán)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)HCV的NS3絲氨酸蛋白酶具有抑制活性的大環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及包含^此'化合物和組合物的方法，
背景技術(shù)：
：丙型肝炎病毒(HCV)是世界各地慢性肝病的主要原因，已經(jīng)成為重要的醫(yī)學(xué)研究焦點(diǎn)。HCV是丙型肝炎病毒屬(;e;ach^ms)黃病毒科(F/awwn必e)病毒的成員，與黃病毒屬(/7m;n^itf)(其包括許多涉及人類(lèi)疾病的病毒，如登革熱病毒和黃熱病病毒)和動(dòng)物痘疫病毒—WW縮)科(其包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV))密切相關(guān)。HCV基因組包含采用RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的5'和3'非翻譯區(qū)，以及編碼單一多蛋白的中央開(kāi)放讀框。該多蛋白編碼10種基因產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過(guò)宿主和病毒蛋白酶介導(dǎo)的共翻譯和翻譯后內(nèi)切蛋白酶解分裂的協(xié)合序列由前體多蛋白產(chǎn)生。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核心核殼體蛋白和兩個(gè)包膜糖蛋白El和E2。非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白編碼一些基本的病毒酶功能(螺旋酶(helicase)、聚合酶、蛋白酶)，以及未知功能的蛋白質(zhì)。病毒基因組的復(fù)制是通過(guò)非結(jié)構(gòu)蛋白5b(NS5B)編碼的RNA依賴性RNA聚合酶介導(dǎo)的。除了聚合酶之外，已經(jīng)顯示在雙功能NS3蛋白內(nèi)編碼的病毒螺旋酶和蛋白酶功能對(duì)HCVRNA的復(fù)制是必需的。除了NS3絲氨酸蛋白酶之外，HCV還編碼NS2區(qū)內(nèi)域的金屬蛋白酶。在最初的急性感染之后，大部分受感染的個(gè)體發(fā)展為慢性肝炎，這是因?yàn)镠CV優(yōu)先在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而不是直接發(fā)生細(xì)胞病變。具體來(lái)講，缺乏強(qiáng)有力的T淋巴細(xì)胞響應(yīng)和高傾向的病毒突變似乎促進(jìn)了慢性感染的高發(fā)率。慢性肝炎可發(fā)展為肝纖維化，導(dǎo)致肝硬化、末期肝病、和HCC(肝細(xì)胞癌)，使其成為肝移植的主要原因。有6種主要的HCV基因型和50多種亞型，其地理分布不同。在歐洲和美國(guó)1型HCV是主要的基因型。HCV廣泛的遺傳異質(zhì)性具有重要的診斷和臨床含意，這也許解釋了在疫苗開(kāi)發(fā)中的難度和對(duì)當(dāng)前的治療缺乏反應(yīng)。通過(guò)接觸受污染的血液或血制品(例如輸血或靜脈用藥后)可發(fā)生HCV傳染。用于血液篩查引入的診斷試驗(yàn)已經(jīng)導(dǎo)致輸血后HCV的發(fā)病率的下降低趁勢(shì)。但是，由于緩慢進(jìn)展為末期肝病，現(xiàn)存的感染將繼續(xù)數(shù)十年產(chǎn)生嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前的HCV療法是基于(聚乙二醇化)干擾素cx(IFN-ot)與利巴韋林的聯(lián)用。該聯(lián)合療法在40%以上基因型1病毒感染患者和約80%基因型2和3病毒感染患者中產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。除了對(duì)1型HCV功效有限之外，該聯(lián)合療法具有顯著的副作用，且許多患者難以耐受。主要副作用包括流感樣癥狀、血液學(xué)異常、和神經(jīng)精神癥狀。因此需要更有效、方便和更好耐受的治療。在學(xué)術(shù)和專(zhuān)利文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了大量類(lèi)似的HCV蛋白酶抑制劑。持續(xù)給予HCV蛋白酶抑制劑常常引起選擇性耐藥HCV突變體，即藥物逃逸突變體。這些突變體在HCV蛋白酶基因組中具有特征性突變，特別是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要具有不同耐藥模式的另外藥物，為治療失敗的患者提供選擇。這樣的藥物可用于聯(lián)合治療中，且預(yù)期在未來(lái)將成為規(guī)范的、甚至是一線的治療。使用HIV藥物、特別是HIV蛋白酶抑制劑的經(jīng)歷表明欠佳的藥動(dòng)學(xué)和復(fù)雜的劑量方案很快會(huì)導(dǎo)致不慎的依從性失敗。這進(jìn)而意味著在HIV方案中各種藥物的24小時(shí)谷值濃度(最小血漿濃度)在一天中大部分時(shí)間經(jīng)常跌至IC90或ED9。閾值之下。據(jù)認(rèn)為，24小時(shí)谷值水平至少為IC50、更實(shí)際地為IC卯或ED90,是減緩藥物逃逸突變體發(fā)展所必需的。實(shí)現(xiàn)此類(lèi)谷值水平所必需的藥動(dòng)學(xué)和藥物代謝作用對(duì)藥物設(shè)計(jì)提供了迫切的挑戰(zhàn)。已知的含有多肽鍵的HCV蛋白酶抑制劑對(duì)有效劑量方案具有另外的藥動(dòng)學(xué)障礙。需要HCV抑制劑，其可克服現(xiàn)有HCV療法的缺點(diǎn)，例如副作用、有限的功效、出現(xiàn)耐藥、和依/人性失敗。本發(fā)明涉及HCV復(fù)制的抑制劑，考慮到現(xiàn)有技術(shù)的化合物，其顯示至少一種改善的性質(zhì)。特別地，本發(fā)明抑制劑在一種或多種以下藥理學(xué)相關(guān)性質(zhì)中是優(yōu)秀的即效力、降低的細(xì)胞毒性、改善的藥動(dòng)學(xué)、改善的耐藥性質(zhì)、可接受的劑量和藥丸負(fù)擔(dān)。本發(fā)明HCV抑制劑由于其抗HCV突變抹的優(yōu)良活性是特別具有吸引力的。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及HCV復(fù)制的抑制劑，其可由式(I)表示:R8(I)^巾A是-C(K))OR1、-C(=0)-NH-S02-R2、-C(=0)C(=0)NR3aR3b、-C(=0)-NH-S02-NR3aR3b、-C(=0)NH-P(=0)(OR4a)(R4b)、或-P(=0)(OR4a)(R4b)其中；W是氬；芳基；Het;任選被d—6烷基取代的C3j環(huán)烷基；或任選被C3j環(huán)烷基、芳基或被Het取代的Q-6烷基；f是芳基；Het;任選被d-6烷基取代的C3—7環(huán)烷基；或任選被(:3—7環(huán)烷基、芳基、或被Het取代的d-6烷基；各個(gè)RSa和R化獨(dú)立是氫；任選被d-6烷氧基、羥基、卣素、C3—7環(huán)烷基、芳基、或被Het取代的Cw烷基；芳基；。2-6鏈烯基；Het;任選被C^烷基取代的C3—7環(huán)烷基；或R"和R"與它們連接的氮原子一起形成基團(tuán)Het1;和R^也可為d—6烷氧基；R"是氳、Cw烷基、C2-6鏈烯基、C3—7環(huán)烷基、芳基、或任選被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C!—6烷基；R4b{R4b'、OR4b'i^NHR4b';R"'是Cw烷基、02-6鏈烯基、C3—7環(huán)烷基、芳基、或任選被C3-7環(huán)烷基或被芳基取代的Cw烷基；X是N、CH,當(dāng)X攜帶雙鍵時(shí)它是C;Rq是氬,或當(dāng)X是C或CH時(shí)，Rq也可為d—6烷基；E是NR5或當(dāng)X是N時(shí),則E是NR5或CR6aR6b;R5是氫、Cw烷基、d-6烷氧基d-6烷基、或Cg—7環(huán)烷基；RSa和R^獨(dú)立是氬或d-6烷基，或R"和R"與它們連接的碳原子一起形成C3—7環(huán)烷基；n是3、4、5或6;每條虛線-…獨(dú)立地代表任選的雙鍵；!^和RS獨(dú)立為任選被d-6烷氧基、-NRaRb、羥基、鹵素、C3—7環(huán)烷基、或被芳基取代的d.6烷基；C3—7環(huán)烷基；芳基；Het;。2.6鏈烯基；Cw烷氧基；C3—7環(huán)烷基氧基；芳氧基；Het-O-;羥基；氰基；鹵素；多卣代-d—6烷基-NRaRb;和W也可為氫；W是氫或Ci-6烷基；Ra是H、d-6烷基、d-6烷氧基；Rb是H;C3—7環(huán)烷基；任選被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的d-6烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成基團(tuán)Het1;各個(gè)芳基獨(dú)立是苯基，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代卣素、羥基、硝基、氰基、羧基、C"烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基d—6烷基、d—6烷基羰基、氨基、單-或二d-6烷基-氨基、疊氮基、巰基、Cw烷基硫基、多卣代d—6烷基、多卣代Cw烷氧基、C3—7環(huán)烷基、和He卄；各個(gè)Het獨(dú)立是包含l、2、3或4個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧和石危的雜原子的5或6元飽和、部分不飽和或完全不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選一皮一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、羥基、硝基、氰基、羧基、C"烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基d—6烷基、d—6烷基羰基、氨基、單-或二Cw烷基-氨基、疊氮基、巰基、多卣代Cw烷基、多卣代Cw烷氧基、C3—7環(huán)烷基、和Het"各個(gè)HeP獨(dú)立是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-d—6烷基-哌嗪基、4-d—6烷基羰基-哌嗪基、和嗎啉基，且其中嗎啉基和哌嗪基可任選被一個(gè)或兩個(gè)C^烷基取代；或其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、或其立體異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物方法以及在制備式(I)化合物中的中間體的用途。本發(fā)明涉及式(I)化合物本身、和其W-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，用作藥物。本發(fā)明還涉及包含上述化合物的藥物組合物，用于給患有HCV感染的患者施用。藥物組合物可包含上述化合物與其它抗HCV藥物的組合。本發(fā)明也涉及式(I)化合物、其,氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式在制備用于抑制HCV復(fù)制的藥物中的用途?；虮景l(fā)明涉及在溫血?jiǎng)游镏幸种艸CV復(fù)制的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物、其iV-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。發(fā)明詳述除非另有說(shuō)明，在上文和下文中所用時(shí)，應(yīng)用下列定義。本文所用的作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的"Cw烷基"定義為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-l-丙基；"d—6烷基"包括d-4烷基和更高的具有5或6個(gè)碳原子的同系物例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2_甲基_1_丁基、2-曱基-l-戊基、2-乙基-l-丁基、和3-曱基-2-戊基等。其中有利的d—6烷基是C^烷基。作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)"C^鏈烯基"定義為具有飽和的碳-碳鍵和至少一個(gè)雙鍵且具有2至6個(gè)碳原子的的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vmyl))、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、和2-曱基-2-戊烯基等。其中有利的C2—6鏈烯基是C2-4鏈烯基。C3.7環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。C^烷氧基是指d—6烷基氧基，其中C"烷基定義如上且鍵接氧原子，即-Od-6烷基。其中有利的d-6烷氧基是曱氧基、乙氧基和丙氧基。術(shù)語(yǔ)卣素一般是指氟、氯、溴和碘，特別是氟或氯。作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分(例如多鹵代C!—6烷氧基中)的術(shù)語(yǔ)"多鹵代C"烷基"定義為單-或多鹵素取代的d-6烷基，特別是被l、2、3、4、5、6或多個(gè)卣原子取代的d—6烷基，例如被l個(gè)或多個(gè)氟原子取代的曱基或乙基，如二氟曱基、三氟甲基、三氟-乙基。優(yōu)選三氟曱基。還包括全氟代d-6烷基，其為其中所有氫原子被氟原子置換的Cw烷基，例如五氟乙基。在多囟代d—6烷基定義中，一個(gè)以上面素原子與烷基連接時(shí)，卣素原子可以相同或不同。用于上文時(shí)，當(dāng)與碳原子連接時(shí)術(shù)語(yǔ)(=0)或氧代基形成羰基部分，當(dāng)與硫原子連接時(shí)形成亞砜部分，和當(dāng)兩個(gè)所述術(shù)語(yǔ)與硫原子連接時(shí)形成磺?；糠?。當(dāng)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)被氧代基取代時(shí)，與氧代基連接的碳原子是飽和碳。基團(tuán)Het是如本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中指定的雜環(huán)。Het的實(shí)例包括例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嗜唑基、異哺哇基、p塞漆基(thiazinolyl)、異噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、異噻唑基、嗜二唑基、噻二唑基、三唑基(包括l,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。其中重要的Het基團(tuán)是那些不飽和、特別是那些具有芳族特征的Het。其中更重要的是那些具有l(wèi)或2個(gè)氮的Het基團(tuán)。在本段和下一段提及的每個(gè)Het基團(tuán)可任選被式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群定義中所提及數(shù)目和種類(lèi)的取代基取代。在本段和下一段提及的一些Het基團(tuán)可被l、2或3個(gè)羥基取代基取代。此類(lèi)羥基取代的環(huán)可作為其攜帶酮基的互變異構(gòu)形式出現(xiàn)。例如3-羥基噠嗪部分可作為其互變異構(gòu)形式2//-噠。秦-3-酮出現(xiàn)。當(dāng)Het是哌嗪基時(shí)，優(yōu)選在其4-位被經(jīng)碳原子與4-氮連接的取代基取代，所述取代基，例如4-C^烷基、4-多卣代d—6烷基、d.6烷氧基Cw烷基、d—6烷基羰基、C3.7環(huán)烷基。重要的Het基團(tuán)包括例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喁唑基、異喁唑基、噻唑基、異噻唑基、哺二唑基、p塞二唑基、三唑基(包括l,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、p比咬基、嘧啶基、喊漆基、p比哇基、三嗪基、或者與苯環(huán)稠合的任何此類(lèi)雜環(huán)，如吲哚基、吲唑基(特別是lH-吲唑基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基(特別是l,2,3,4-四氬喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(特別是l,2,3,4-四氬異喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、苯并異哺唑基、苯并噻唑基、苯并嗜二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。Het基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、4位-取代的哌。秦基優(yōu)選通過(guò)其氮原子連接(即l-p比咯烷基、l-哌啶基、4-硫代嗎啉基、4-嗎啉基、l-哌嗪基、4位-取代的l-哌嗪基)。應(yīng)指出只要化學(xué)上穩(wěn)定，定義中所用的在任何分子部上的基團(tuán)位置可以是在此類(lèi)部分上的任何位置。除非另有標(biāo)明，變量定義中所用的基團(tuán)包括所有可能的異構(gòu)體。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。當(dāng)任何變量在任何構(gòu)成中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每次的定義是獨(dú)立的。當(dāng)用于下文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"式(I)化合物"、或"本化合物"或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)，意指包括式(I)化合物、其W-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、和立體化學(xué)異構(gòu)體形式。一個(gè)實(shí)施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，和其藥學(xué)上可接受的加成鹽和其可能的立體異構(gòu)體形式。式(I)化合物具有幾個(gè)手性中心，且作為立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。本文所用的術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)體形式"定義為式(I)化合物可具備的所有可能的化合物，所述化合物由相同鍵順序鍵合的相同原子組成，但具有不可互變的不同三維結(jié)構(gòu)。至于用(A)或(S)標(biāo)示取代基內(nèi)手性原子的絕對(duì)構(gòu)型的情形時(shí)，該標(biāo)示是考慮整個(gè)化合物，并非孤立的取代基。除非另有敘述或標(biāo)明，化合物的化學(xué)名稱包括所述化合物可具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式以純的形式或相互混合，都旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式定義為基本不含所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對(duì)映體或非對(duì)映體形式的異構(gòu)體。具體來(lái)講，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體純，，涉及化合物或中間體具有立體異構(gòu)體過(guò)量至少80%(即一種異構(gòu)體最少90°/。且另一種可能的異構(gòu)體最多10%)至高達(dá)立體異構(gòu)體過(guò)量IOO%(即100%—種異構(gòu)體且無(wú)其它異構(gòu)體)，更特別地化合物或中間體具有立體異構(gòu)體過(guò)量90%至高達(dá)100%,更加特別地具有立體異構(gòu)體過(guò)量94%至高達(dá)100%,和最特別地具有立體異構(gòu)體過(guò)量97%至高達(dá)100%。應(yīng)以類(lèi)似方式理解術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體純"和"非對(duì)映體純"，但應(yīng)分別考慮到所述混合物的對(duì)映體過(guò)量和非對(duì)映體過(guò)量。本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，對(duì)映體可通過(guò)其非對(duì)映體鹽與旋光性酸或堿的選擇性結(jié)晶而相互分離。其實(shí)例為酒石酸、二苯曱酰酒石酸、二曱苯酰酒石酸和樟腦磺酸。替代選擇地，對(duì)映體可用手性固定相通過(guò)色譜技術(shù)分離。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可由適當(dāng)原料相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式產(chǎn)生，前提是發(fā)生立體特異性反應(yīng)。如果需要特定立體異構(gòu)體，優(yōu)選通過(guò)立體特異性制備方法合成所述化合物。這些方法將有益于應(yīng)用對(duì)映體純的原料。式(I)化合物的非對(duì)映體外消旋物可通過(guò)常規(guī)方法分離獲得?？捎幸鎽?yīng)用的適當(dāng)物理分離方法是例如選擇性結(jié)晶和色譜法，如柱色譜法。對(duì)于一些式(I)化合物、其7V-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、和溶劑合物及其制備所用的中間體，沒(méi)有用實(shí)驗(yàn)測(cè)定絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用本領(lǐng)域已知的方法例如X-射線衍射確定此類(lèi)化合物的絕對(duì)構(gòu)型。本發(fā)明還旨在包括本化合物上出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。作為普通但非限制性的實(shí)例，氬的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括C-13和C-14。藥學(xué)上可接受加成鹽包括式(I)化合物的治療活性非毒性酸和堿的加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通過(guò)用此類(lèi)合適的酸處理堿形式可適宜地獲得。合適的酸包括例如無(wú)機(jī)酸如氫卣酸(如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸類(lèi)；或者有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、擰檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、樸酸等酸類(lèi)。相反地，所述鹽形式可通過(guò)用合適的堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。通過(guò)用合適的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理，也可將含酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其非毒性金屬或胺加成鹽形式。合適的堿式鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、釣鹽等)、與有機(jī)堿的鹽(如千星(benzathine)、7V-曱基-D-葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽)、以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。術(shù)語(yǔ)加成鹽還意在包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。此類(lèi)溶劑合物是例如水合物、醇化物(alcoholates)例如乙醇化物(ethanolates)、丙醇4t物(propanolates)等。本化合物的7V-氧化物形式意在包括式(I)化合物中的一個(gè)或幾個(gè)氮原子一皮氧化為所謂的N-氧化物。一些式(I)化合物也可存在其互變異構(gòu)形式。雖然此類(lèi)形式在上式中沒(méi)有明確標(biāo)明，但意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上所述，式(I)化合物具有幾個(gè)不對(duì)稱中心。為了更有效地提及各個(gè)這些不對(duì)稱中心，將使用如以下結(jié)構(gòu)式標(biāo)明的編號(hào)系統(tǒng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)不對(duì)稱中心位于大環(huán)的1、4和6位以及5元環(huán)的3'碳原子、2'碳原子(當(dāng)Rq取代基是Cw烷基時(shí))和1'碳原子(當(dāng)X是CH時(shí))。每個(gè)這些不對(duì)稱中心都可以其R或S構(gòu)型存在。當(dāng)X是N時(shí)，l位的立體化學(xué)優(yōu)選符合L-氨基酸構(gòu)型，即如下所示的L-脯氨酸的構(gòu)型。當(dāng)X是CH時(shí)，在環(huán)戊烷環(huán)1'和5'位取代的2個(gè)羰基優(yōu)選處于反式構(gòu)型。5'位羰基取代基優(yōu)選采用與L-脯氨酸構(gòu)型對(duì)應(yīng)的構(gòu)型。在1'和5'位取代的羰基優(yōu)選如下式結(jié)構(gòu)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(I)化合物包括如以下結(jié)構(gòu)片段所示的環(huán)丙基:o其中C7代表7位碳，4和6位碳是環(huán)丙烷環(huán)的不對(duì)稱碳原子。這兩個(gè)不對(duì)稱中心的存在意味著該化合物可以存在非對(duì)映體混合物，例如下文所示式(I)化合物的非對(duì)映體，其中7位碳的構(gòu)型與羰基成順式或與酰胺成順式。C7與羰基成順式C7與酰胺成順式一個(gè)實(shí)施方案涉及其中7位碳的構(gòu)型與羰基成順式的式(I)化合物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中4位碳的構(gòu)型是R的式(I)化合物。式(I)化合物的特定子群是其中7位碳的構(gòu)型與羰基成順式且其中4位碳的構(gòu)型是R的式(X)化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)丙基(Q-C5-C6)連接基團(tuán)A,基團(tuán)A為膦酸酯基-P^O)(OR")(R415)。根據(jù)該實(shí)施方案，7位碳的構(gòu)型與以下結(jié)構(gòu)片段所示的膦酸酯或酰胺成順式關(guān)系。一個(gè)實(shí)施方案涉及其中7位碳的構(gòu)型與膦酸酯成順式的式(I)化合物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及其中4位碳的構(gòu)型是S的式(I)化合物。式(I)化合物的特定子群是其中7位碳的構(gòu)型與膦酸酯成順式且其中4位碳的構(gòu)型是R的式(I)化合物。式(I)化合物可包含脯氨酸殘基(即X為N時(shí))或者環(huán)戊基或環(huán)戊烯基殘基(即X分別為CH或C時(shí))。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案，化合物包含以下部分結(jié)構(gòu)C7與膦酸酯成順式C7與酰胺成順式。A5斗《C7與膦酸酯成順式C7與酰胺成順式\》J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案為式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中Rq是曱基，E是NR5,X是CRz且Rz與攜帶Rq的碳形成雙鍵。優(yōu)選其中l(wèi)(或5')位取代基和3'位醚-連接的嘧啶取代基處于反式構(gòu)型的式(I)化合物。特別重要的是其中l(wèi)位具有符合L-脯氨酸的構(gòu)型、且3'位醚連接的嘧啶取代基處于1位的反式構(gòu)型的式(I)化合物。優(yōu)選式(I)化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(I-a)和(I-b)標(biāo)明的立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中適用一項(xiàng)或多項(xiàng)下列條件(a)Rq是氫；(b)X是氮；(c)E是NR、(d)雙鍵位于7和8碳原子之間。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中適用一項(xiàng)或多項(xiàng)下列條件(a)Rq是氫；(b)X是氮；(c)E是CR6aR6b;(d)雙鍵位于7和8碳原子之間。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中適用一項(xiàng)或多項(xiàng)下列條件(a)Rq是氫；(b)X是CH;(c)E是NR5,其中RS是如上定義，特別是RS為氫或Cw烷基；(d)雙鍵位于7和8>^友原子之間。式(I)化合物的特別子群為以下結(jié)構(gòu)式(I-c)、(I-d)和(I-e)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>ns(I-c(I-e)在式(I-c)、(I-d)和(I-e)的化合物中，特別重要的是分別具有式(I-a)和(I-b)所示的立體4t學(xué)構(gòu)型的化合物。鍵可為:頁(yè)式或反式二;。優(yōu)選7與8位碳原子之間的雙鍵為順式構(gòu)型，、如式(I-c)、(I-d)和(I-e)中所示。式(I)化合物的其它特別子群是由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物HN3HNHz在式(I-f)、(I-g)或(I-h)的化合物中，特別重要的是具有式(I-a)和(I-b)化合物的立體化學(xué)構(gòu)型的化合物。在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I畫(huà)h)中，當(dāng)適用時(shí)，A、E、X、n、Rq、R5、R7、118和119如本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群的定義所限定。應(yīng)當(dāng)理解上文所述的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)或(I-e)的化合物子群以及本文所述的任何其它子群，意名夂還包括此類(lèi)化合物的任何A^-氧化物、加成鹽、和立體化學(xué)異構(gòu)體形式。當(dāng)n是2時(shí)，由"n"括弧的部分-CH2—對(duì)應(yīng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何子群中的乙二基(ethanediyl)。當(dāng)n是3時(shí)，由"n，，括弧的部分-CH^是4時(shí),由"n'，括::部分-CH2-對(duì):于式(I)化合物i式(I)化合物任何一子群中的丁二基(butanediyl)。當(dāng)n是5時(shí)，由"n"括弧的部分-CH2-對(duì)應(yīng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何子群中的戊二基(pentanediyl)。當(dāng)n是6時(shí)，由"n"括弧的部分-CH2.對(duì)應(yīng)于式(I)化合物或式(I)化合物任何子群中的己二基(hexanediyl)。式(I)化合物特定的子群是其中n是4或5的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-C^O)OR1,特別地其中R^是d-6烷基,如曱基、乙基、或書(shū)丁基，和最優(yōu)選其中W是氬。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-C(二0)-NH-S02R2，特別地其中112是(:3-7環(huán)烷基、苯基或基團(tuán)Het例如p塞哇基或吡。定基，其^壬^r一個(gè)^壬選一皮一個(gè)或多個(gè)例如一個(gè)或兩個(gè)選自d—6烷基、C—6烷氧基、三氟曱基、和卣素的取代基取代，或特別是被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基、氟和氯的取代基取代。例如W可為l-曱基環(huán)丙基。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-Q^O)CtO)NRhR315,特別地其中Rh和R"獨(dú)立地選自氫、任選被芳基取代的d-6烷基、和C2—6鏈烯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和R化一個(gè)是氫另一個(gè)是3-丙烯基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rh和R"兩者都是氫。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-C(K))-麗-P(二0)(OR4a)(R4b),特別地其中R4a是C!-6烷基，尤其為乙基或異丙基和R化是OR樸'且R服是d-6烷基，例如乙基或異丙基。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-P(KD)(OR"(R415),特別地其中R"是d-6烷基，尤其為乙基或異丙基和R仆是OR"'且R仆'是d-6烷基，例如乙基或異丙基。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，(a)R5是氳；Cw烷基；d-6烷氧基d—6烷基；或<33—7環(huán)烷基；(b)R5是氬或d-6烷基；(c)R5是氳。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中R"是氫、或Ci-6烷基，更優(yōu)選氫或甲基。再一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)、(I-e)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中R"和R"獨(dú)立為氫或d—6烷基，例如曱基。優(yōu)選R&是氫和R"是曱基，或更優(yōu)選R^和RSb兩者都是氫。再一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中R7和RS各自獨(dú)立地選自任選被d—6烷氧基、羥基、卣素、或被芳基取代的CV6烷基；芳基；Het;(:2.6鏈烯基；C"烷氧基；芳氧基；Het-O-;羥基；氰基；卣素；和-NRaRb;且f也可為氫；或其中117和118各自獨(dú)立地選自任選被d-6烷氧基或芳基取代的C^烷基;芳基；Het;02.6鏈烯基；d-6烷氧基；芳氧基；Het-O-;羥基；氰基；卣素；和-NRaRb;且R也可為氬；或其中117和118各自獨(dú)立地選自任選被d—6烷氧基或芳基取代的d-6烷基；芳基；吡啶基；C"烷氧基；芳氧基；吡啶基-O-;或-NRaR、其中Ra和Rb各自獨(dú)立是氫或d—6烷基或基團(tuán)-NRaRb是Het、且W也可為氳；或其中R"和RS各自獨(dú)立地選自d—6烷基；d-6烷氧基；芳基；和-NlTRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立是氫或d-6烷基或基團(tuán)-NRaRb是嗎啉基；且W也可為氫。該實(shí)施方案化合物的特別子群是其中119為氫的化合物。本發(fā)明特別的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中醚連接的嘧啶基部分具有以下結(jié)構(gòu)其中R7、R8和R9如上指定。在該實(shí)施方案中，以下化合物(I)進(jìn)一步的子群或其任何子群是重要的即應(yīng)用以下一種或多種定義的^fc合物R^是氫或Q—6烷基，特別是氫或甲基；或W是氫；R和RS獨(dú)立為d-6烷基、鹵素、Cw烷氧基、氨基、單-或二d-6烷基-氨基、芳基、Het、或Het1！特別地其中芳基、Het、或HeP是吡啶基、噻唑基、喁唑基、吡唑基、苯基、哌啶基、或嗎啉基；其中所述吡啶基、噻唑基、嗜唑基、吡唑基、苯基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自d-6烷基、d-6烷氧基、卣素、氨基、和Cw烷氧基Cw烷基的取代基取代；或被一個(gè)或兩個(gè)或被一個(gè)選自d—6烷基、卣素和Cw烷氧基或選自曱氧基、氯、或氟的取代基取代；和其中所述哌啶基、或嗎啉基可任選被一個(gè)或兩個(gè)d.6烷基取代；且其中117也可為氳。在該實(shí)施方案中特別的子群是其中基團(tuán)(a)或(b)應(yīng)用以下一種或多種定義的化合物117和118獨(dú)立為卣素(例如氯)、C!-6烷基、d—6烷氧基(例如曱氧基或異丙氧基)、嗎啉基、哌啶基、氨基、單-或二Cw烷基-氨基；或R"是氬、d-6烷基、d—6烷氧基(例如甲氧基或異丙氧基)、嗎啉基、單-或二d—6烷基-氨基(例如曱基氨基或異丙基氨基)；且其中W也可為氫；RS是氳或d—6烷基，特別是氬或曱基；或W是氫。在該實(shí)施方案中特別的子群是其中基團(tuán)(a)或(b)應(yīng)用以下一種或多種定義的化合物R"是氬；Cw烷基；6烷氧基；嗎啉基；哌啶基；任選被卣素、C"烷基或被CL6烷氧基取代的苯基；氨基；單-或二Cw烷基-氨基；或R7是氫；d，6烷氧基(例如曱氧基或異丙氧基)；嗎啉基；任選被Cw烷氧基取代的苯基；單-或二C"6烷基-氨基(例如甲基氨基或異丙基氨基)；RS是d—6烷基、苯基、嗎啉基、單-或二d-6烷基-氨基；或RS是d.6烷基(例如叔丁基)、苯基、嗎啉基、單-或二Cw烷基-氨基(例如甲基氨基或異丙基氨基)。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中基團(tuán)(a)或(b)中的取代基117和118獨(dú)立地選自芳基、Het、-O-芳基、-O-Het、任選被芳基或被Het取代的d—6烷基。特別地，在上述定義中的芳基和Het可為任選取代的苯基、吡啶基、哌咬基、嗎啉基、吡唑基和噻唑基，各自如上指定任選取代，特別地R"和RS為任選被甲氧基、氯或氟取代的苯基、吡啶基、吡哇基、或p塞唑基。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中取代基R"和RS獨(dú)立地選自d—6烷基如叔丁基、或d—6烷氧基如曱氧基、或其中RS是任選取代的苯基或吡啶基。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中嘧啶基(a)或(b)為其中117和118獨(dú)立為苯基或d—6烷氧基如曱氧基；W是氫或d-6烷基，特別地W是氫或曱基；或W是氫；RSa或RSb是如上指定的任選取代基的芳基(optionalsubstituentofaryl)，特別地118&或11813是氫、C^烷氧基如曱氧基、或卣素如氟或氯。當(dāng)R&或R8b中的一個(gè)不是氫時(shí)，其可特別為對(duì)位取代的苯基環(huán)。式(I)化合物由三個(gè)構(gòu)建單元P1、P2、P3組成。構(gòu)建單元P1還包含P1'尾。在下文化合物(I-C)中標(biāo)有星號(hào)的羰基可以是構(gòu)建單元P2或構(gòu)建單元P3的一部分。由于化學(xué)原因，其中X是C的式(I)化合物的構(gòu)建單元P2包括與r位連接的羰基。構(gòu)建單元P1與P2、P2與P3、和P1與P1'(當(dāng)R^是-NH-S02R2時(shí))的連接涉及形成酰胺鍵。單元P1和P3的連接涉及形成雙鍵。構(gòu)建單元P1、P2和P3連接以制備化合物(I-i)或(I-j)可按照任何給定順序進(jìn)行。其中一步涉及環(huán)化，從而形成大環(huán)。在以下說(shuō)明中，代表性化合物和反應(yīng)方案中，R^代表嘧啶基R8N試"下文代表性化合物(I-i),是其中碳原子C7和C8通過(guò)雙鍵連接的式(1)化合物，和化合物(I-j),是其中碳原子C7和C8通過(guò)單鍵連接的式(I)化合物。通過(guò)還原大環(huán)內(nèi)的雙鍵可由相應(yīng)的式(I-i)化合物制備式(I-j)化合物。Rq、2Rq、2(i-i)(i-j)下文描述的合成操作方法也適用于外消旋體、立體化學(xué)純中間體或終產(chǎn)物，或者任何立體異構(gòu)體混合物?？稍诤铣刹僮鞯娜魏坞A段將外消旋物或立體化學(xué)混合物分離為立體異構(gòu)體形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，中間體和終產(chǎn)物具有上文式(I-a)和(I-b)化合物指定的立體化學(xué)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)首先形成酰胺鍵，接著在P3與P1之間形成雙鍵，同時(shí)環(huán)化成大環(huán)，制備化合物(I-i)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可按照以下反應(yīng)方案所述制備其中C7和Cs之間的鍵是雙鍵的化合物(I),其為上文定義的式(I-i)化合物:(l-i)大環(huán)的形成可在合適的金屬催化劑存在下經(jīng)由烯烴復(fù)分解反應(yīng)進(jìn)行，所述催化劑如報(bào)道于下列文獻(xiàn)的Ru-基催化劑Miller,S丄，Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614;Kingsbury,J.S.，Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799;和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678;例如Hoveyda-Gmbbs催化劑?？墒褂每諝夥€(wěn)定性釕催化劑如雙(三環(huán)己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-亞基氯化釕(NeolystM產(chǎn))或雙(三環(huán)己基膦)-[(苯基-硫基)亞甲基]二氯化釕(IV)。其它可用的催化劑為Grubbs第一代和第二代催化劑，亦即分別為苯亞曱基-雙(三環(huán)己基膦)二氯化釕和(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞曱基)-(三環(huán)己基膦)釕。特別重要的為Hoveyda-Gmbbs第一代和第二代催化劑，其分別為二氯(鄰-異丙氧基苯基亞曱基)(三環(huán)己基膦)-釕(II)和1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯-(鄰-異丙氧基苯基亞曱基)釕。其它含有其它過(guò)渡金屬如Mo的催化劑也可用于本發(fā)明。該復(fù)分解反應(yīng)可在合適溶劑中進(jìn)^亍，例如醚例如THF、二^惡烷；鹵代烴例如二氯曱烷、CHC13、1,2-二氯乙烷等，烴例如曱苯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該復(fù)分解反應(yīng)在曱苯中進(jìn)行。這些反應(yīng)在升高的溫度和氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)4亍。其中大環(huán)內(nèi)C7與C8的連接為單鍵的式(I)化合物即式(I-j)化合物，可通過(guò)還原式(I-i)化合物的C7-C8雙4建由式(I-i)化合物制備。該還原可在貴金屬催化劑例如Pt、Pd、Rh、Ru或蘭尼鎳的存在下用氫催化氫化進(jìn)行。重要的是Rh/氧化鋁。氫化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如醇(如曱醇、乙醇)或者醚(如THF)或其混合物中進(jìn)行。也可將水加入到這些溶劑或混合溶劑內(nèi)?？稍诤铣傻娜魏坞A段，即環(huán)化之前或之后或者如上文所述環(huán)化和還原之前或之后，將A基團(tuán)與P1構(gòu)建單元連接。可通過(guò)兩部分之間形成酰胺鍵將A基團(tuán)與P1連接，制備其中A代表-CO-NHS02R2的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-l)表示。類(lèi)似地，可通過(guò)形成酯鍵將R^基團(tuán)與P1連接，制備其中RM戈表-C(K))OR^的式(I)化合物即化合物(I-k-2)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如下反應(yīng)方案所示在化合物(I)的最后合成步驟中，引入基團(tuán)-C(K))OR1，其中G代表基團(tuán)(i-k-i)G墨COOH+HOR(2a)(2c)可通過(guò)酰胺形成反應(yīng)如下文所述酰胺鍵形成的任何方法，4吏中間體(2a)與磺酰胺(2b)偶合。特別地，可在溶劑例如醚(如THF)或卣代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)中，將(2a)用偶合劑如W-羰二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-l-基-氧基-三-他咯烷基銹六氟磷酸鹽(商購(gòu)名為PyBOP⑧)處理，并與所需磺酰胺(2b)反應(yīng)，優(yōu)選在(2a)與偶合劑反應(yīng)后進(jìn)行。(2a)和(2b)的反應(yīng)優(yōu)選在堿例如三烷基胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)或1,8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下進(jìn)行。也可將中間體(2a)轉(zhuǎn)化為活性形式，如通式G-CO-Z的活性形式，其中Z代表卣素或者活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基如苯氧基、對(duì)硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酐的其余部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，G-C0-Z是?；?G-C0-C1)或者混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR,后者的R是例如Cm烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基或芐基)。將活性形式G-CO-Z與磺酰胺(2b)反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)中間體(2a)和氨基磷酸酯(2d)之間形成酰胺鍵，按照下文所述的酰胺鍵形成的方法，制備其中A代表-C^O)-NH-P(-0)(OR")(R615)的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-3)表示。特別地，可在適當(dāng)溶劑中，優(yōu)選在堿存在下，將(2a)用偶合劑處理，隨后與氨基磷酸酯(2d)反應(yīng)，優(yōu)選在(2a)與偶合劑反應(yīng)后進(jìn)行。也可將中間體(2a)轉(zhuǎn)化為活性形式，如通式G-CO-Z的活性形式，其中Z代表卣素或者活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基如苯氧基、對(duì)硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酐的其余部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，G-CO-Z是?；?G-CO-Cl)或者混合酸酐(G-CO-O畫(huà)CO-R或G-CO-O-CO-OR，后者的R是例如d-4烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基或千基)。將活性形式G-CO-Z與所需(2d)反應(yīng)。偶合劑、溶劑和堿可以如同下文所述酰胺鍵制備的一舶:說(shuō)明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在以上反應(yīng)所述的(2a)中羧酸的活化可引起內(nèi)部環(huán)化反應(yīng)，生成下式的氮雜內(nèi)酯中間體(2a-l)其中X、E、Rq、R川和n如上文指定，且其中立體中心(stereogeniccentre)可具有如上文指定的立體化學(xué)構(gòu)型，例如(I-a)或(I-b)?？捎贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出中間體(2a-1),然后將分離出的中間體(2a-1)與(2b)或(2d)反應(yīng)，或者可不分離(2a-1)使含(2a-1)的反應(yīng)混合物進(jìn)一步與(2b)或(2d)反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，與偶合劑的反應(yīng)是在水不混溶性溶劑中進(jìn)行時(shí)，可將含(2a-l)的反應(yīng)混合物用水或輕度堿性的水洗滌，以除去所有水溶性副產(chǎn)物。然后不需另外純化，將如此獲得的經(jīng)洗滌的溶液與(2b)或(2d)反應(yīng)。另一方面，分離中間體(2a-l)可提供某些優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谌芜x進(jìn)一步純化后，將分離的產(chǎn)物與(2b)或(2d)反應(yīng)，可使副產(chǎn)物更少，反應(yīng)后處理更容易。中間體(2a)可通過(guò)酯形成反應(yīng)與醇(2c)偶合。例如將(2a)和(2c)—起反應(yīng)，并例如通過(guò)共沸脫水物理或通過(guò)應(yīng)用脫水劑化學(xué)除去水。也可將中間體(2a)轉(zhuǎn)化為活性形式G-CO-Z(諸如上述的活性形式)，隨后再與醇(2c)反應(yīng)。酯形成反應(yīng)優(yōu)選在》成存在下進(jìn)行，所述;咸例如^咸金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如石友酸氫鈉或;灰酸氫鉀，或叔胺如本文所述相關(guān)酰胺形成反應(yīng)中的胺，特別是三烷基胺如三乙胺。酯形成反應(yīng)中可用的溶劑包括醚諸如THF;卣代烴諸如二氯甲烷、CH2C12;烴諸如甲笨；偶極非質(zhì)子溶劑諸如DMF、DMSO、DMA;等溶劑。按照以下反應(yīng)方案，也可通過(guò)從相應(yīng)的氮保護(hù)的中間體(3a)上除去保護(hù)基團(tuán)PG,制備其中E是NH式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示。特別地，保護(hù)基團(tuán)PG是下文中所述的任何氮保護(hù)基團(tuán)，且也可應(yīng)用下文中所述的操作方法脫除以上反應(yīng)中的原料(3a)可按照式(I)化合物的制備方法、但應(yīng)用其中基團(tuán)RS是PG的中間體制備。式(I)化合物也可如以下反應(yīng)方案中所示通過(guò)中間體(4a)與中間體(4b)反應(yīng)制得，其中各種基團(tuán)具有以上指定的意義(4a)(I)(4b)中的Y表示羥基或離去基團(tuán)例如卣素(如溴或氯)或芳基磺酰基(如曱磺酸基、三氟甲磺酸基或曱苯磺酸基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(4a)和(4b)的反應(yīng)是0-芳基化反應(yīng)，且Y代表離去基團(tuán)。該反應(yīng)可按照E.M.Smith等描述的操作進(jìn)行(J.Med.Chem.(1988)，31，875-885)。具體來(lái)講，該反應(yīng)在;成(優(yōu)選強(qiáng)堿)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(例如用于形成酰胺鍵所述的一種溶劑)中進(jìn)行。在特定實(shí)施方案中，原料(4a)在反應(yīng)惰性溶劑如偶極非質(zhì)子溶劑(如DMA、DMF等)中，在強(qiáng)度足夠從羥基上除去氳的堿(如堿金屬氳化物(如LiH或氫化鈉)或堿金屬醇鹽(如曱醇鈉或曱醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀、叔丁醇鉀))存在下，與(4b)進(jìn)行反應(yīng)。將所得醇化物與芳化劑(4b)反應(yīng)，其中Y是上文敘述的合適離去基團(tuán)。用這種類(lèi)型0-芳化反應(yīng)將(4a)轉(zhuǎn)化為(1)不會(huì)改變攜帶羥基的碳的立體化學(xué)構(gòu)型。替代選才奪地，(4a)與(4b)的反應(yīng)也可通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)(Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano等，TetrahedronLett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak等，TetrahedronLett,1995,36,5，6193-6196;Richter等，TetrahedronLett.，1994,35,27,4705-4706)進(jìn)行。該反應(yīng)包括在三苯基膦和活化劑如偶氮羧酸二烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)的存在下，用其中Y是羥基的(4b)處理中間體(4a)。Mitsunobu反應(yīng)會(huì)改變攜帶羥基的碳的立體化學(xué)構(gòu)型。替代選擇地，為了制備式(I)化合物，首先在構(gòu)建單元P2和P1之間形成酰胺鍵，隨后將P3構(gòu)建單元與P1-P2中的P1部分偶合，接著伴隨環(huán)合在P2-P1-P3中的P3和P2部分之間形成氨基曱酸酯或酯鍵。還有另一種備選合成方法是在構(gòu)建單元P2與P3之間形成酰胺鍵，隨后將構(gòu)建單元P1與P3-P2中的P3部分偶合，最后伴隨環(huán)合在P1-P3-P2中的P1和P2之間形成酰胺4定。構(gòu)建單元P1和P3可連接為P1-P3序列。如果需要，可將連接P1和P3的雙鍵還原。因此可將形成的P1-P3序列(還原或非還原)與構(gòu)建單元P2偶合，接著通過(guò)形成酰胺鍵將因此形成的序列P1-P3-P2環(huán)化。在上述任何方法中的構(gòu)建單元P1和P3可經(jīng)由雙鍵形成連接，如通過(guò)下文描述的烯烴復(fù)分解反應(yīng)或Wittig型反應(yīng)。如果需要，可將由此形成的雙鍵還原，類(lèi)似于上文對(duì)(I-i)轉(zhuǎn)化為(I-j)的描述。也可將雙鍵在較后期還原，即在加入第三種構(gòu)建單元后，或者形成大環(huán)后。構(gòu)建單元P2和P1通過(guò)形成酰胺鍵連接，P3和P2通過(guò)形成氨基甲酸酯或酯連接。可在合成式(I)化合物的任何階段將尾P1'與P1構(gòu)建單元鍵合，例如在構(gòu)建單元P2與P]偶合之前或之后；在P3構(gòu)建單元與P1偶合之前或之后；或者在閉環(huán)之前或之后。可首先制備各構(gòu)建單元，然后偶合在一起，或替代選擇地，可將構(gòu)建單元前體偶合在一起，在稍后階段修飾為所需分子合成物。各構(gòu)建單元的官能團(tuán)可受到保護(hù)，以避免副反應(yīng)。酰胺鍵的形成可用標(biāo)準(zhǔn)操作方法如在肽合成中用于氨基酸偶合的方法進(jìn)行。肽合成涉及包括一種反應(yīng)物的羧基與另一種反應(yīng)物的氨基進(jìn)行脫水偶合形成連接下起反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)將羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酸酰氯或溴。關(guān)于本文使用的此類(lèi)偶合反應(yīng)和試劑的綜合描述可參閱關(guān)于肽化學(xué)的通用教科書(shū)，例如M.Bodanszky,"PeptideChemistry",第2修改版，Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993)。酰胺鍵形成的偶合反應(yīng)實(shí)例包括疊氮法、混合碳-羧酸(carbomc-carboxylicacid)酐(氯曱酸異丁酯)法、碳二亞胺(二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或水溶性碳二亞胺如7V-乙基-AA'-[(3-二曱基氨基)丙基]碳二亞胺)法、活性酯法(如對(duì)硝基苯基、對(duì)氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、,羥基琥珀酰亞胺等酯)、Woodward試劑K法、1,1-羰二咪唑(CDI或N,N'-羰基-二咪唑)法、磷試劑或氧化-還原法。加入合適的催化劑可促進(jìn)一些這樣的方法，例如在^灰二亞胺法加入l-羥基苯并三唑、DBU(l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯)或4-DMAP。其他偶合劑有(苯并三唑-l-基氧基)三-(二曱基氨基)銹六氟磷酸鹽，其自身直接使用或者在l-羥基苯并三唑或4-DMAP存在下4吏用；或者2-(lH-苯并三喳-l-基)-7V,W，7V'-四-曱基脲四氟硼酸鹽，或0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-W7V',A^四曱基脲六氟磷酸鹽。這些偶合反應(yīng)可在溶液(液體相)或固體相中進(jìn)行。優(yōu)選的酰胺鍵形成是應(yīng)用N-乙基氧基羰基-2-乙基氧基-1,2-二氬喹啉(EEDQ)或N-異丁基氧基-羰基-2-異丁基氧基-l,2-二氫喹啉(IIDQ)進(jìn)行。與經(jīng)典酐操作方法不同，EEDQ和IIDQ既不需要堿也不需要低反應(yīng)溫度。通常，該操作涉及在有機(jī)溶劑(可使用廣泛的多種溶劑)中使等摩爾量羧基組分與胺組分起反應(yīng)。然后加入過(guò)量EEDQ或IIDQ,允許在室溫下攪拌混合物。偶合反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑例如卣代烴(如二氯曱烷、氯仿)、偶極非質(zhì)子溶劑(如乙腈、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、DMSO、HMPT)、醚(如四氫呋喃(THF))。在許多情況下，偶合反應(yīng)在合適的堿存在下進(jìn)行，所述堿例如叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、iV-甲基-嗎啉、,甲基吡咯烷、4-DMAP或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反應(yīng)溫度可在(TC50。C的范圍，且反應(yīng)時(shí)間可在15分鐘~24小時(shí)的范圍。連在一起的構(gòu)建單元中的官能團(tuán)可受到保護(hù)，以避免形成不需要的鍵?？墒褂玫倪m當(dāng)保護(hù)基團(tuán)列于例如Greene,"ProtectiveGroupsmOrganicChemistry，，，JohnWiley&Sons，NewYork(1999)和"ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology",第3巻，AcademicPress,NewYork(1987)?？蓪Ⅳ然Ｗo(hù)為可裂解得到羧酸的酯?？墒褂玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括l)烷基酯如甲酯、三曱基甲硅烷基酯和叔丁酯；2)芳基烷基酯如千酯和取代的爺酯；或3)可用弱堿或弱還原方法裂解的酯如三氯乙酯和苯曱酰甲酯?？蓪被酶鞣NN-保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，例如1)?；?，如曱酰基、三氟乙?；⑧彵蕉柞；?、和對(duì)甲苯磺?；?；2)芳族氨基曱酸基，如千氧基羰基(Cbz或Z)和取代的芐氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);3)脂族氨基曱酸基，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基曱氧基-羰基和烯丙氧基羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸基，如環(huán)戊氧基羰基和金剛烷氧基羰基；5)烷基基團(tuán)，如三苯基甲基、節(jié)基或取代的芐基如4-曱氧基芐基；6)三烷基曱硅烷基，如三甲基曱硅烷基或叔丁基二曱基曱硅烷基；和7)含硫(thiol)基團(tuán)，如苯基硫代羰基和二硫雜琥珀酰基。重要的氨基保護(hù)基團(tuán)是Boc和Fmoc。優(yōu)選在下一步偶合之前裂解氨基保護(hù)基團(tuán)?？砂凑毡绢I(lǐng)域已知的操作方法脫除N-保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)用Boc基團(tuán)時(shí)，選擇的方法是三氟乙酸法(純的或在二氯曱烷中)或HCl法(在二w惡烷或在乙酸乙酯中)。然后將所得銨鹽用堿性溶液(如水緩沖液，或在二氯曱烷或乙腈或二曱基曱酰胺中的叔胺)，在偶合前中和，或者在原位中和。當(dāng)用Fmoc基團(tuán)時(shí)，選擇的試劑是哌啶或取代的哌啶/二甲基曱酰胺，但可以用任何仲胺。在0。C~室溫、通常為約15~25。C或20~22。C的溫度進(jìn)行脫保護(hù)。也可保護(hù)可能干擾構(gòu)建單元偶合反應(yīng)的其它官能團(tuán)。例如可將羥基保護(hù)為千基或取代的卡基醚(例如4-曱氧基千基醚)、苯甲?；蛉〈谋繒貂ｕ?例如4-硝基苯曱酰酯)，或者用三烷基硅烷基(例如三甲基曱硅烷基或叔丁基二曱基甲硅烷基)保護(hù)。可將其他氨基通過(guò)可以選擇性裂解的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。例如，當(dāng)用Boc作為cx-氨基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，適合用下列側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)可用于保護(hù)其他氨基的對(duì)曱苯磺?；?曱笨磺?；?tosyl))部分；可用于保護(hù)羥基的芐基(Bn)醚；和可用于保護(hù)其他羧基的節(jié)基酯?；蛘弋?dāng)選擇Fmoc進(jìn)行oc-氨基保護(hù)時(shí)，通?；谑宥』谋Ｗo(hù)基團(tuán)是可接受的。例如，可將Boc用于其他氨基；叔丁基醚用于羥基；和叔丁酯用于其他羧基。雖然可在合成操作的任何階段脫除任何保護(hù)基團(tuán)，但優(yōu)選在大環(huán)的建立完成之后脫除在反應(yīng)步驟中不涉及的任何官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)?？筛鶕?jù)選擇的保護(hù)基團(tuán)以任何方式脫除保護(hù)基團(tuán)，這些方式已為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。可按照以下反應(yīng)方案所示，在羰基引入劑的存在下，由中間體(5a)與烯胺(5b)反應(yīng)開(kāi)始，制備其中X是N的式(Ia)中間體，所述中間體由式(la-l)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>羰基(CO)引入劑包括光氣或光氣衍生物如羰二咪唑(CDI)等。在一個(gè)實(shí)施方案中，在合適的堿和溶劑(其可以是上述酰胺形成反應(yīng)中所用的堿和溶劑)的存在下，使(5a)與CO引入劑反應(yīng)。在特定實(shí)施方案中，堿是碳酸氫鹽(如NaHC03)或叔胺(如三乙胺等)，且溶劑是醚或卣代烴，例如THF、CH2C12、CHC13等)。然后，加入胺(5b),/人而得到以上方案的中(5b)反應(yīng)，然后讓由此形成的中間體與(5a)反應(yīng)。替代選擇地，中間體(la-l)可如下制備01是0-保護(hù)基團(tuán)，其可以是本文提及的任何基團(tuán)，且特別是苯曱?；蛉〈谋郊柞；?-硝基苯曱酰基。在后一種情況下，該基團(tuán)可通過(guò)與堿金屬氬氧化物(LiOH、NaOH、KOH)起反應(yīng)脫除，特別是當(dāng)PG14-硝基苯曱?；鶗r(shí)，與LiOH在水性介質(zhì)中起反應(yīng)脫除，所述水性介質(zhì)包括水和水溶性有機(jī)溶劑如烷醇(曱醇、乙醇)和THF。類(lèi)似于上文所述，讓中間體(6a)與(5b)在羰基引入劑的存在下反應(yīng)，該反應(yīng)得到中間體(6c)。將這些中間體(6c)脫保護(hù)，特別是用上述反應(yīng)條件脫保護(hù)。按照以上(4a)與(4b)的反應(yīng)所述，將所得醇(6d)與中間體(4b)反應(yīng)，該反應(yīng)得到中間體(la-l)。按照以下反應(yīng)方案所示，應(yīng)用如上文描述的制備酰胺的反應(yīng)條件，通過(guò)酰胺形成由中間體(7a)與胺(5b)反應(yīng)開(kāi)始，可制備其中X是C的式(la)中間體，所述中間體由式(la-2)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>替代選擇地，中間體(la-2)可如下制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PG是如上所述的0-保護(hù)基團(tuán)?？梢詰?yīng)用如上所述的相同反應(yīng)條件如上所述的酰胺形成，如保護(hù)基團(tuán)所述一樣脫除PG1,如(4a)與試劑(4b)的反應(yīng)一樣引入R，通過(guò)首先將開(kāi)放的酰胺(9a)環(huán)化為大環(huán)酯(9b)，然后轉(zhuǎn)化為(2a),可制備式(2a)中間體，如下所示(2a:PG2是羧基保護(hù)基團(tuán)，如上文敘述的一種羧基保護(hù)基團(tuán)，特別是Cm烷基酯或千酯，如曱酯、乙酯或叔丁酯。(9a)至(9b)的反應(yīng)是復(fù)分解反應(yīng)，且如上文所述進(jìn)行。也按照上文描述的操作方法脫除基團(tuán)PG2。當(dāng)PG2是d-4烷基酯時(shí)，其在水性溶劑(如Cw烷醇/水混合物)中通過(guò)堿水解(例如用NaOH或優(yōu)選LiOH)脫除?？赏ㄟ^(guò)催化氬化脫除千基。在備選合成中，中間體(2a)可如下制備(2a)(10c)35選擇PGi基團(tuán)以便其相對(duì)于PGS可被選擇性裂解。PGa可以是例如曱酯或乙酯，其可在水性介質(zhì)中通過(guò)用堿金屬氫氧化物處理脫除，在這種情況下PG^列如是叔丁基或千基。PG可以是在弱酸性條件下可脫除的叔丁酯或者PGi可以是用強(qiáng)酸或通過(guò)催化氪化可脫除的千基酯，在后兩種情況下PG^列如是苯甲酸酯如4-硝基苯曱酸酯。首先，將中間體(10a)環(huán)化為大環(huán)酯(10b),通過(guò)脫除？。1基團(tuán)使后者脫保護(hù)成為(10c》將X.與中間偉(仆)反應(yīng)，然后脫除羧基保護(hù)基團(tuán)PG2。環(huán)化、PG1和PG2的脫保護(hù)以及與(4b)的偶合都如上文描述。引入A基團(tuán)可在合成的任何階段，如上文所述作為最后一步，或者更早，在形成大環(huán)之前。以下方案中，引入基團(tuán)A,其為-CO-NH-S02R2或-CO-OR、其如上指定)在以上方案中，PG^口上文定義，且匸是P3基團(tuán)R5(b)，其中n和RS如上文定義，當(dāng)X是N時(shí)，L^也可以是氮保護(hù)基團(tuán)(PG,如上文定義)，當(dāng)X是C時(shí)，匸也可以是基團(tuán)-COOPG2、其中基團(tuán)PG^是類(lèi)似于PGZ的羧基保護(hù)基團(tuán)，但其中PG23相對(duì)于PG2可被選擇性裂解。在一36個(gè)實(shí)施方案中，PG^是叔丁基，和PGS是甲基或乙基。其中L1代表基團(tuán)(b)的中間體(llc)和(lld)對(duì)應(yīng)于中間體(la),且可如上文所述進(jìn)一步處理。P1和P2構(gòu)建單元的偶合按照上文描述的操作方法，用酰胺形成反應(yīng)連接P1和P2構(gòu)建單元。P1構(gòu)建,元可具有羧基保護(hù)基團(tuán)PG、如在(12b)中)或者可早已連技Pl'基團(tuán)(如在(12c)中)。L2是N-保護(hù)基團(tuán)(PG)或基團(tuán)(b),如同上文指定。L3是羥基、-001或基團(tuán)-0-111°，如同上文指定。當(dāng)在下列任何反應(yīng)方案中，1^是羥基時(shí)，可在每步反應(yīng)之前將其保護(hù)為基團(tuán)-OPG1,如果需要?jiǎng)t隨后脫保護(hù)為游離羥基官能團(tuán)。類(lèi)似于上文描述，可將鞋基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-O-R10。在以上方案過(guò)程中，按照上文描述的操作方法，將環(huán)丙基氨基酸(12b)或(12c)與P2構(gòu)建單元(12a)的酸官能團(tuán)偶合以形成酰胺鍵。得到中間體(12d)或(12e)。當(dāng)在后者中I^是基團(tuán)(b)時(shí)，所得產(chǎn)物是包括前面反應(yīng)方案的一些中間體(11c)或(11d)的P3-P2-P1序列。用適合所用保護(hù)基團(tuán)的條件，脫除(12d)中的酸保護(hù)基團(tuán)，然后如上文所述與胺H2N-S02R2(21))、與HOR乂2c)、或氨基磷酸酯(4d)偶合，再得到中間體(12e),其中-A是酰胺或酯基團(tuán)。當(dāng)I是N-保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可將其脫除得到中間體(5a)或(6a)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)的PG是BOC基團(tuán)，且PG"是曱基或乙基。另外當(dāng)I^是羥基時(shí)，原料(12a)是Boc-L-羥基脯氨酸。在特定實(shí)施方案中，PG是BOC,PG2是曱基或乙基，和L3是-0-R10。在一個(gè)實(shí)施方案中，l是基團(tuán)(b)，這些反應(yīng)涉及P1與P2-P3偶合，產(chǎn)生上文提及的中間體(la-l)或(la)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，！^是如上文指定的N-保護(hù)基團(tuán)PG，該偶合反應(yīng)得到中間體(12d-l)或(12e-l)，可應(yīng)用上文提及的反應(yīng)條件從中脫除基團(tuán)PG,分別得到中間偉(12-f)或(12g)」其包括如上文指定的中間體(5a)和(6a):在一個(gè)實(shí)施方案中，以上反應(yīng)方案的基團(tuán)l/代表基團(tuán)-0-PG1,可將其引至其中I^是鞋基的原料(12a)上。在這種情況下，選擇PG、乂便其可相對(duì)于作為PG的基團(tuán)L2被選擇性裂解。按照以下所示方案，通過(guò)類(lèi)似方法，可將其中X是C的P2構(gòu)建單元(其為環(huán)戊烷或環(huán)戊烯衍生物)與P1構(gòu)建單元連接，其中A、Rq、L^如上指定且PG^口PGh是羧基保護(hù)基團(tuán)。通常選擇PG23以便其相對(duì)于基團(tuán)PG"可被選擇性裂解。脫除(13c)中的PG23基團(tuán)得到中間體(7a)或(8a),如上所述可將其與(5b)反應(yīng)。38在一個(gè)特定實(shí)施方案中，當(dāng)x是c時(shí)，Rq是H,和當(dāng)x與攜帶Rq的碳通過(guò)單鍵連接時(shí)(P2是環(huán)戊烷部分)，PGh和l^結(jié)合一起形成鍵，且P2構(gòu)建單元由下式表示分別類(lèi)似于上文關(guān)于(14b)和(14c)的描述，將雙環(huán)酸(14a)與(12b)或(12c)反應(yīng)，其中內(nèi)酯被打開(kāi)，得到中間體(14c)和(14e)?？蓪?nèi)酯用酯水解操作方法打開(kāi)，例如用如上所述堿脫除(9b)中的？02基團(tuán)的反應(yīng)條件，特別是應(yīng)用石咸性條件例如石咸金屬氬氧化物，如NaOH、KOH、特別是LiOH。39中間體(14c)和(14e)可按照下文描述進(jìn)一步加工。P3與P2構(gòu)建單元的偶合對(duì)于具有吡咯烷部分的P2構(gòu)建單元，按照上文關(guān)于(5a)與(5b)偶合描述的操作方法，應(yīng)用氛基曱酸酯形成反應(yīng)連接P3和P2或者P3和P2-P1構(gòu)建單元。以下反應(yīng)方案表示使具有吡咯烷部分的P2單元偶合的通用方法，其中LS是如上文指定，且C是基團(tuán)-0-PG2、基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(15b)在一個(gè)實(shí)施方案中，(15a)中的l^是基團(tuán)-OPG2，可脫除PG"基團(tuán)，并將所得酸與環(huán)丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合，得到中間體(12d)或(12e),其中L2是基團(tuán)(d)或(e)。以下方案顯示將P3單元與P2單元或者與P2-P1單元偶合的通用方法，其中P2是環(huán)戊烷或環(huán)戊烯。！^和L"如上指定。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在特定實(shí)施方案中，1^和l/結(jié)合一起可形成如(14a)中的內(nèi)酯橋，且P3單元與P2單元的偶合如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>雙環(huán)內(nèi)S旨(14a)與(5b)進(jìn)行酰胺形成反應(yīng)得到酰胺(16c),將其中內(nèi)酯橋打開(kāi)得到(16d)。酰胺形成和內(nèi)酯打開(kāi)反應(yīng)的反應(yīng)條件如上文或下文所述。進(jìn)而如上所述可將中間體(16d)與Pl基團(tuán)偶合。以上方案中的反應(yīng)用上文(5a)、(7a)或(8a)與(5b)反應(yīng)所述的相同方法進(jìn)行，特別是其中L4是基團(tuán)(d)或(e)的以上反應(yīng)，對(duì)應(yīng)于上文描述的(5a)、(7a)或(8a)與(5b)的反應(yīng)。用于制備式(I)化合物的構(gòu)建單元P1、Pl'、P2和P3可由本領(lǐng)域已知的中間體開(kāi)始制備。下文更詳細(xì)地描述多種此類(lèi)合成?？梢允紫戎苽涓鳂?gòu)建單元，接著偶合一起，或者替代選擇地可將構(gòu)建單元的前體偶合一起，在稍后階段修飾為所需分子合成物?？杀Ｗo(hù)各構(gòu)建單元的官能團(tuán)以避免副反應(yīng)。P2構(gòu)建單元的合成P2構(gòu)建單元包含被基團(tuán)-0-R"取代的吡咯烷、環(huán)戊烷或環(huán)戊烯部分。含吡咯烷部分的P2構(gòu)建單元可由商購(gòu)的羥基脯氨酸衍生得到。可按照以下方案制備包含環(huán)戊烷環(huán)的P2構(gòu)建單元。例如，可用3,4-雙(甲氧基羰基)-環(huán)戊酮(17a)制備雙環(huán)酸(nb),如描述于Rosenquist等，ActaChem.Scand.46(1992)1127-1129。該操作方法的第一步涉及在溶劑(如曱醇)中用還原劑(如硼氬化鈉)還原酮基，接著水解酯，最后用內(nèi)酯形成方法(特別是在弱堿如吡啶的存在下用乙酸酐)閉環(huán)，得到雙環(huán)內(nèi)酯(17b)。然后通過(guò)引入適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基團(tuán)(如上文指定的基團(tuán)PG"可保護(hù)(17b)中的羧酸官能團(tuán)，由此得到雙環(huán)酯(17c)。基團(tuán)PG2特別是酸-不穩(wěn)定性基團(tuán)(如叔丁基)，其例如通過(guò)在溶劑如二氯曱烷中，在劉易斯酸存在下用異丁烯處理，或者在堿如叔胺(如二曱基氨基吡咬或三乙胺)存在下用二碳酸二4又丁酯處理引入。用上文描述的反應(yīng)條件、特別是用氫氧化鋰將(17c)的內(nèi)酯打開(kāi)，得到酸(17d),可將其進(jìn)一步用于與P1構(gòu)建單元的偶合反應(yīng)中。還可保護(hù)(17d)中的游離酸，優(yōu)選用酸保護(hù)基團(tuán)PG2、其相對(duì)于PG2可被選擇性裂解，且可將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為基團(tuán)-OPG1或基團(tuán)-0-R1G。脫除基團(tuán)PG"后得到的產(chǎn)物是中間體(17g)和(Hi),其對(duì)應(yīng)于上文指定的中間體(13a)或(16a)。42通過(guò)拆分以上反應(yīng)順序中的中間體可制備具有特定立體化學(xué)的中間體。例如，可按照本領(lǐng)域已知的操作方法拆分(17b)，例如通過(guò)與旋光性堿的成鹽作用或者通過(guò)手性色譜法，且可將所得立體異構(gòu)體按照上文描述進(jìn)一步加工。(17d)中的OH和COOH基團(tuán)處于順式位置。通過(guò)應(yīng)用特定試劑，在引入OPGi或0-R"的轉(zhuǎn)換立體化學(xué)的反應(yīng)中，例如通過(guò)應(yīng)用Mitsunobu反應(yīng)，可將攜帶OH官能團(tuán)的碳的立體化學(xué)轉(zhuǎn)換，制得反式類(lèi)似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，將中間體(17d)與Pl單元(12b)或(12c)偶合，該偶合反應(yīng)對(duì)應(yīng)于(13a)或(16a)與相同Pl單元的偶合，使用相同條件。接著如上所述引入-0-R^-取代基，然后脫除酸保護(hù)基團(tuán)PG2，得到中間體(8a-l)，其為中間體(7a)的亞類(lèi)或者中間體(16a)的部分。脫除PG匸的反應(yīng)產(chǎn)物可進(jìn)一步與P3構(gòu)建單元偶合。在一個(gè)實(shí)施方案中，(17d)中的PGZ是在酸性條件下(如用三氟乙酸)可脫除的叔丁基。可^I姿照以下方案所示制備不々包和P2構(gòu)建單元，即環(huán)戊烯環(huán)。00o00o(17a)(19a)(夠按照Dolby等在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中的描述進(jìn)行3,4-雙(曱氧基羰基)環(huán)戊酮(17a)的溴化-消除反應(yīng)，接著用還原劑(如硼氳化鈉)還原酮官能團(tuán)，得到環(huán)戊烯醇(19a)。在溶劑(如二^惡烷和水的混合物)中用例如氬氧化鋰進(jìn)行選擇性酯水解，得到羥基取代的單酯環(huán)戊烯醇(19b)。按照以下方案所示，可制備其中Rq也可不是氬的不飽和P2構(gòu)建單43元。(20g)(20h)(20i)將市售獲得的3-曱基-3-丁烯-l-醇(20a)氧化，特別是通過(guò)氧化劑如氯鉻酸吡啶鐵氧化，得到(20b),將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲酯，例如在曱醇中用乙酰氯處理，然后用溴進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到a-溴酯(20c)。然后可將后者與經(jīng)由酯形成反應(yīng)由(20d)獲得的鏈烯基酯(20e)縮合。(20e)中的酯優(yōu)選叔丁酯，所述叔丁酯可用相應(yīng)市售獲得的酸(20d)制備，例如在堿如二甲基氨基吡啶的存在下用二^J交二^k丁酯處理。在溶劑(如四氫呋喃)中，將中間體(20e)用堿(如二異丙基氨基鋰)處理，并與(20c)反應(yīng)得到烯二酯(20f)。如上所述通過(guò)烯烴復(fù)分解反應(yīng)進(jìn)行(20f)的環(huán)化，得到環(huán)戊烯衍生物(20g)。用Jacobsen不對(duì)稱環(huán)氧化法可使(20g)進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，得到環(huán)氧化物(20h)。最后，在堿性條件(例如加入堿特別是DBN(l,S-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯))下進(jìn)行環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到醇(201)。任選地，可還原中間體(20i)中的雙鍵，例如用催化劑(如鈀/碳)催化氫化，得到相應(yīng)的環(huán)戊烷化合物?？擅摮宥□サ玫较鄳?yīng)的酸，接著使其與P1構(gòu)建單元偶合。可在根據(jù)本發(fā)明化合物合成的任何逸宜階段將-0-R^基團(tuán)引至吡咯烷、環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)上。一種方法是首先將-0-R"基團(tuán)引至所述環(huán)，接著加入其它所需構(gòu)建單元，即Pl(任選包含Pl'尾)和P3,隨后形成大環(huán)。另一種方法是使不攜帶-0-R^取代基的構(gòu)建單元P2分別與Pl和P3偶合，在大環(huán)形成之后或之前加入-0-R"基團(tuán)。在后一種操作方法中，44P2部分具有羥基，其可用羥基保護(hù)基團(tuán)PGW呆護(hù)。類(lèi)似按照上文關(guān)于由(4a)開(kāi)始合成(I)的描述，通過(guò)羥基取代的中間體(21a)或(21b)與中間體(4b)反應(yīng)，可將R"基團(tuán)引入構(gòu)建單元P2上。這些反應(yīng)由以下方案表示，其中I^如上文指定，！^和LSa相互獨(dú)立地代表羥基、羧基保護(hù)基團(tuán)-OPGZ或-OPG2、或者L5也可代表P1基團(tuán)例如上文指定的基團(tuán)(d)或(e),或者L&也可代表P3基團(tuán)例如上文指定的基團(tuán)(b)。基團(tuán)PG2和PG^如上文指定。當(dāng)基團(tuán)LS和L"是PGZ或PGh時(shí)，選擇它們以便各基團(tuán)相對(duì)于彼此可選擇性地裂解。例如，LS和I^a其中之一可以是曱基或乙基，則另一個(gè)是節(jié)基或叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，在(21a)中，L^是PG和I^是-OPG2,或者在(21d)中，LSa是-OPG^口LS是-OPG2,且PG2基團(tuán)如上所述脫除。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)I^是BOC,!^是羥基，原料(21a)是市售可得的BOC-羥基脯氨酸或其任何其它立體異構(gòu)形式，如BOC-L-羥基脯氨酸，特別是后者的反式異構(gòu)體。當(dāng)(21b)中的l^是羧基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可按照上文描述的操作脫除為(21c)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(21b-l)中的PG是Boc,且PG"是低級(jí)烷基酯，特別是甲酯或乙酯?？赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作將后面的酯水解為酸，例如在曱醇中用鹽酸進(jìn)行酸解或者用堿金屬氫氧化物(如NaOH,特別是LiOH)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將羥基取代的環(huán)戊烷或環(huán)戊烯類(lèi)似物(21d)轉(zhuǎn)化為(21e),(21e)中L5和L5a是-OPG2或-OPG2a,可通過(guò)脫除基團(tuán)PG2將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸(21f)。脫除(21e-l)中的PG^得到類(lèi)似中間體。Pl構(gòu)建單元的合成用于制備P1片段的環(huán)丙烷氨基酸可市售獲得或可用本領(lǐng)域已知的操作方法制備。具體來(lái)講，根據(jù)描述于WO00/09543的操作方法或按照以下方案所示可獲得氨基-乙烯基-環(huán)丙基乙酯(12b),其中PGZ是上文所述的羧基保護(hù)基團(tuán)(12b-1)02b)46在堿的存在下，用1,4-二卣代-丁烯處理商購(gòu)的或易于獲得的亞胺(31a),產(chǎn)生(31b),其水解后得到具有烯丙基取代基的環(huán)丙基氨基酸(12b),所述烯丙基與羧基成順式。拆分對(duì)映體混合物(12b)得到(12b-l)。用本領(lǐng)域已知的操作方法進(jìn)行該拆分，如酶分離；用手性酸結(jié)晶；或化學(xué)衍生；或通過(guò)手性柱色譜法?？蓪⒅虚g體(12b)或(12b-l)與上文描述的適當(dāng)?shù)母彼嵫苌锱己稀Ｔ邗セ蝓０沸纬傻臉?biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)使氨基酸(32a)分別與適當(dāng)?shù)拇蓟虬贩磻?yīng)，可制備P1構(gòu)建單元，所述構(gòu)建單元用于制備根據(jù)通式(I)的其中A為-COOR1、-0>:^11-802112或-(:0-:^11^0(011")(011415)的化合物。通過(guò)引入N-保護(hù)基團(tuán)PG和脫除PG卩制備環(huán)丙基氨基酸(32a),并按照以下反應(yīng)方案所示將形成PG保護(hù)的氨基酸(32a)轉(zhuǎn)化為酰胺(12c-l)或酯(12c-2),其為中間體(12c)的子群，其中PG如上文指定。(32a)H2N-PO(OR4a)(R4b:(2d)ONH-PO(OR4a)(R4b)(32b-1)H2N(12c-1a)NH-PO(OR4a)(R4b)(32a)(32a)與磺酰胺(2b)或與氨基磷酸酯(2d)的反應(yīng)是酰胺形成的過(guò)程。與(2c)的相似反應(yīng)是酯形成的過(guò)程?？砂凑丈衔拿枋龅牟僮鞣椒ㄟM(jìn)行這兩種類(lèi)型反應(yīng)。該反應(yīng)得到中間體(32b)、(32b-l)、或(32c),通過(guò)如上文47描述的標(biāo)準(zhǔn)方法從中脫除氨基保護(hù)基團(tuán)。依次得到所需中間體(12C-1)、(12c-la)、或(12c-2)。原料(32a)可用上文提及的中間體(12b)通過(guò)首先引入N-保護(hù)基團(tuán)PG然后脫除基團(tuán)PG2制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，在溶劑(如THF)中將氨基酸用偶合劑(如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)等)處理，然后在堿(如l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下與(2b)或與(2d)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)(32a)與(2b)或與(2d)反應(yīng)。替代選擇地，可在堿(如二異丙基乙胺)的存在下將氨基酸用(2b)或(2d)處理，然后用偶合劑(如苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基-銹六氟磷酸鹽(商購(gòu)名為PyBOP⑧)處理，以完成石黃酰胺基團(tuán)的引入。按照如下方案所示，方便地制備P1構(gòu)建單元，所述構(gòu)建單元用于制備根據(jù)通式(I)的其中A為-C(-0)C(二0)NRSaR化的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>原料(32d)中的PG^是烷基，特別是d-6烷基如甲基或乙基。如上所述通過(guò)(32a)與適當(dāng)?shù)耐榇嫉孽バ纬煞磻?yīng)、或通過(guò)在(12b)上引入氮-保護(hù)基團(tuán)PG,可獲得(32d)。例如通過(guò)用硼氫化鋰處理，將氨基酸衍生物(32d)中的酯基還原為相應(yīng)的羥基亞曱基中間體(32e),然后應(yīng)用溫和的氧化劑例如Dess-Martinperiodinane(戴斯-馬丁氧化劑)將形成的羥基亞曱基氧化，得到醛(32f)。后者醛(32f)的還原在羧酸如三氟乙酸(TFA)存在下在堿例如吡。定存在下，在帕瑟里尼(Passerini)反應(yīng)(例如描述于Org.Lett.，Vol.2，No18,2000)中應(yīng)用適當(dāng)?shù)漠愲嫜苌镞M(jìn)行，得到所形成的oc-羥基酰胺的羧酸酯，例如在TFA情形中為三氟乙酸酯。然后用標(biāo)準(zhǔn)操作方法例如應(yīng)用堿性條件如LiOH，可將因此獲得的oc-羥基酰胺的羧酸酯脫除，因而得到oc-羥基酰胺(32g)。脫除基團(tuán)PG得到中間體(32h),其可與P2基團(tuán)偶合。(32g)中的羥基官能團(tuán)可被氧化為相應(yīng)的oc-酮酰胺，但為了避免副反應(yīng)將a-羥基酰胺或其前體羧酸酯用于進(jìn)一步反應(yīng)(例如脫除N-保護(hù)基團(tuán)，與P2部分偶合等)。然后在合成的任何適宜階段例如在與P2部分偶合后或在合成的稍后階段例如最后步驟，應(yīng)用溫和的氧化劑例如Dess-Martinperiodinane將Pl部分a-羥基進(jìn)行氧化，因此得到其中A是-0;=0)0;=0^113311315的式1化合物或中間體。以上操作(即酯還原、氧化成醛、與異腈反應(yīng))也可在合成操作的稍后階段例如在構(gòu)建大環(huán)后進(jìn)行。按照WO2006/020276中所述的操作方法，也可制備P1構(gòu)建單元，所述構(gòu)建單元用于制備根據(jù)通式(I)的其中A為-C(=0)NH-P(=0)(OR4a)(R4b)、或-(=0)(0114￡1)(11415)膦酸酯的化合物。特別地，可制備其中A為-P(=0)(OR4a)(R4b)W式(I)化合物。將原料32i優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑如三乙基千基氯化銨存在下與堿、特別是與CsOH反應(yīng)，加入32j,形成具有乙烯基側(cè)鏈的環(huán)丙基環(huán)，即環(huán)丙基膦酸酯32k。在酸性條件(例如HC1二氯曱烷)下，除去苯基-CH—呆護(hù)基團(tuán)，得到321。后者可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法(例如用旋光性酸例如用二苯甲酰-L-酒石酸的成鹽作用)拆分成其立體異構(gòu)體，然后除去酒石酸衍生物，得到32m。膦酸乙酯的其它類(lèi)似物可由具有酯基團(tuán)而不是乙基的原料32i制備。原料32i是已知物質(zhì)或應(yīng)用本領(lǐng)域已知方法易于制得。然后可使中間體(12c-l)或(12c-2)與上文描述的適當(dāng)?shù)母彼帷h(huán)戊烷或環(huán)戊烯衍生物偶合?？扇缟纤霎?dāng)制備構(gòu)建單元P2時(shí)、或在合成的稍后階段、甚至在最后步驟，引入嘧啶基團(tuán)(即基團(tuán)R10)《1入R"基團(tuán)(例如R"-OH和類(lèi)似物)的原料可如以下反應(yīng)方案所示49制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將適當(dāng)取代的P-酮酸酯(33&)(在P-位攜帶基團(tuán)117)在堿如甲醇鈉存在下在溶劑如曱醇中與2-曱基異脲(33b)反應(yīng)，得到二取代的嘧啶醇(33c)。對(duì)于各種取代嘧啶的備選途徑是利用通常的中間體，隨后可將其轉(zhuǎn)化為具有不同取代型式的嘧啶衍生物。中間體(34d)的途徑如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在堿如氬氧化鈉等存在下，通過(guò)用碘代甲烷或任何其它相似烷化劑處理，將硫代巴比妥酸(34a)的硫原子選擇性烷化，得到硫醚衍生物(34b)。用卣化劑將羥基置換為氯，例如在堿如二曱氨基吡啶等存在下通過(guò)用三氯化磷處理，得到(34c);隨后與苯曱醇的適當(dāng)衍生物如對(duì)-甲氧基苯甲醇在堿如NaH存在下反應(yīng)，得到曱氧節(jié)基保護(hù)的嘧啶醇(34d)。在進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及中間體(34d)的新化合物，其充當(dāng)適宜的中間體以制備式(I)化合物。中間體(34d)提供大量的適應(yīng)性，用于進(jìn)一步合成，因?yàn)樗稍卩奏きh(huán)的不同位置以任何需要的次序在此階^a或在稍后階段例如在合成終端進(jìn)行選擇性反應(yīng)。例如，硫醚官能團(tuán)可^皮氧化為相應(yīng)的砜，隨后用不同親核物質(zhì)諸如^f各利雅試劑、醇化物或胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，分別得到在2-位攜帶C-、O-或N-連接的取代基的嘧啶。替代選擇地，氯取代基可被需要的醇化物如曱醇鹽等替換，或可應(yīng)用Stille或SuzukH禺合條件，以引入C-連接的取代基例如芳基或雜芳基。以下方案說(shuō)明分別在嘧啶醇(3d)的4和2位引入0-連接的和C-連接的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>r7'和r8'獨(dú)立是.CrCs烷基、碳環(huán)(carbocyclyl)或雜環(huán)基x是C1、Br或I通過(guò)烷氧基化試劑例如堿金屬醇鹽，將(34d)中的氯取代基替換，得到醚衍生物(34e)。應(yīng)用適當(dāng)?shù)难趸瘎├玳g氯苯基mCPBA將硫氧化成(34f),隨后通過(guò)應(yīng)用適當(dāng)?shù)母窭旁噭?34f)中的砜基團(tuán)取代，得到烷基化嘧啶醇(34g)。如以下方案所闡明，例如通過(guò)Suzuki或Stille偶合方法，可在中間體嘧咬醇衍生物3d的4位《I入C-連接的取代基。34k使氯代化合物(34d)受到Suzuki或Stille偶合條件，得到烷基化化合物(34h),接著將其氧化為砜，然后與預(yù)期的親核試劑例如格利雅試劑反應(yīng)，如上所述，得到二烷基化嘧啶醇(341)。替代選擇地，可首先進(jìn)行中間體(34d)的氧化-取代步驟，得到(34j),然后用適當(dāng)?shù)挠H核試劑直接或者在合成的稍后階段(例如最后步驟)中嘧啶衍生物與P2部分偶合時(shí)，將氯取代基取代，得到(34k)。51P3構(gòu)建單元的合成P3構(gòu)建單元可市售獲得或者可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。以下方案顯示這些方法其中一種，并用單酰化胺，如三氟乙酰胺或Boc-保護(hù)的胺。在以上方案中，R與CO基團(tuán)一起形成N-保護(hù)基團(tuán)，特別是R為叔丁氧基、三氟甲基；RS和n如上定義，且LG是離去基團(tuán)，特別是面素，如氯或溴。將單?；?33a)用強(qiáng)堿如氬化鈉處理，接著與試劑LG-C5-s鏈烯基化合物(33b)特別是卣代C5-s鏈烯基化合物反應(yīng)，形成相應(yīng)保護(hù)的胺(33c)。將(33c)脫保護(hù)得到(5b),其為構(gòu)建單元P3。脫保護(hù)將取決于官能團(tuán)R,因此如果R是叔丁氧基，則可用酸如三氟乙酸處理，使相應(yīng)的Boc-保護(hù)的胺脫保護(hù)。替代選擇地，當(dāng)R是例如三氟甲基時(shí)，則用堿如氳氧化鈉完成R基團(tuán)的脫除。以下方案說(shuō)明另一種制備P3構(gòu)建單元的方法，也就是伯Cs-s烯胺的Gabriel合成，可用石咸(如NaOH或KOH)和上文所述的(33b)處理鄰苯二甲酰亞胺(34a),接著水解中間體N-烯基亞胺，得到伯C5-8烯胺(5b-l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在以上方案中，n如上定義。按照本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化。例如，氨基可被N-烷基化，硝基可還原為氨基，閨原子可替換為另一種卣原子。制備式(I)化合物所用的許多中間體是已知的化合物或是已知化合物的類(lèi)似物，其可按照技術(shù)人員易得的本領(lǐng)域已知方法的修改制得。按照本領(lǐng)域已知將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其l氧化物形式的操作方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的,氧化物形式。所述7V-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^(guò)使式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氬、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物(如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸例如過(guò)氧苯甲酸或卣基取代的過(guò)氧苯曱酸如3-氯過(guò)氧苯曱酸、過(guò)氧鏈烷酸(如過(guò)氧乙酸)、烷基過(guò)氧化氫(如叔丁基過(guò)氧化氳)。合適的溶劑是例如水、低級(jí)醇(如乙醇等)、烴(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卣代烴(如二氯甲烷)和這些溶劑的混合物。通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的操作方法，可得到式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式。非對(duì)映體可通過(guò)物理方法分離，所述物理方法例如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分布法、液相色語(yǔ)法等。式(I)化合物可作為對(duì)映體外消旋混合物獲得，所述混合物可用本領(lǐng)域已知的拆分方法相互分離。通過(guò)分別與合適的手性酸或手性堿反應(yīng)，可將足夠堿性或酸性的外消旋式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。隨后將所述非對(duì)映體鹽形式分離，例如通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶，用堿或酸從中釋放出對(duì)映體。分離式(I)化合物對(duì)映體形式的備選方法包括液相色語(yǔ)法，特別是應(yīng)用手性固定相的液相色i普法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自適當(dāng)原料相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，前提是立體特異性地發(fā)生反應(yīng)。如果需要特異性立體異構(gòu)體，優(yōu)選所述化合物可通過(guò)立體特異性制備方法合成。這些方法可有益于應(yīng)用對(duì)映體純的原料。在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的如本文指定的式(I)化合物，或如本文指定的式(I)化合物的任何子群的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。在本文中治療有效量是指在受感染的患者或面臨感染危險(xiǎn)的患者中，足夠預(yù)防性對(duì)抗、穩(wěn)定或減少病毒感染且特別是HCV病毒感染的量。在再一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備如本文指定的藥物組合物的方法，所述方法包括使藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如本文指定的式(I)化合物或如本文指定的式(I)化合物的任何子群的化合物均勻地混合。53的各種藥物形式。適當(dāng)?shù)慕M合物是指通常用于全身給藥的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的任選加成鹽形式或金屬絡(luò)合物形式的特定化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體均勻混合，所述載體基于給藥所需的制劑形式可采用多種形式。這些藥物組合物優(yōu)選采用合適的單位劑型，特別是適合口服、直腸、經(jīng)皮或胃腸外注射給藥的單位劑型。例如，制備口服劑型的組合物時(shí)，可用任何常用的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液的情況下用例如水、二醇、油脂、醇等；或在粉劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情況下用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)橐子诮o藥，所以片劑和膠嚢劑代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然應(yīng)用固體藥用載體。對(duì)于胃腸外組合物，載體將通常包含無(wú)菌水(至少大部分)，但可包括其它例如為了幫助溶解的成分。例如可制備注射液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液混合物。也可制備注射混懸液，在這種情況下可用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括旨在使用前即時(shí)轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透促進(jìn)劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)合適的添加劑合用，所述添加劑對(duì)皮膚無(wú)顯著的有害效應(yīng)。方法和制劑經(jīng)口吸入或吹入給予。因此，通常可將本發(fā)明化合物以溶液、混懸液或干4分劑的形式施用至肺，優(yōu)選溶液。為了經(jīng)口吸入或吹入遞送溶液、混懸液或干粉劑而開(kāi)發(fā)的任何系統(tǒng)都適合本發(fā)明化合物的給藥。因此，本發(fā)明還提供適合通過(guò)經(jīng)口吸入或吹入給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，經(jīng)由噴霧或霧化劑量的吸入溶液給予本發(fā)明化合物。為了便于給藥和劑量的均勻性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。本文所用的單位劑型指適合作為單一劑量的物理離散單位，各單位包含與所需藥用載體結(jié)合的預(yù)計(jì)產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性成分。此類(lèi)單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠嚢劑、丸劑、栓劑、散劑包(powderpackets)、紙片(wafers)、注射溶液或混懸液等及其分離的多個(gè)體。54式(I)化合物顯示出抗病毒特性。應(yīng)用本發(fā)明化合物和方法可治療的病毒感染及其相關(guān)疾病包括由HCV及其它致病黃病毒屬引起的感染，所述病毒如黃熱病病毒、登革熱(l-4型)病毒、圣路易士腦炎病毒、日本腦炎病毒、墨累谷腦炎病毒、西尼羅病毒和庫(kù)京(Kunjin)病毒。HCV相關(guān)性疾病包括進(jìn)行性肝纖維化、導(dǎo)致肝硬化的炎癥和壞死、末期肝病和HCC;與其它致病黃病毒有關(guān)的疾病包括黃熱病、登革熱、出血熱和腦炎。而且本發(fā)明大量化合物具有抗HCV突變抹的活性。此外，本發(fā)明許多化合物顯示良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，且在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲線下面積)和峰值，缺少不良現(xiàn)象(如起效不迅速和組織停留不充分)。根據(jù)Lohmann等(1999)Science285:110-113,并按Krieger等(2001)JournalofVirology75:4614-4624所述進(jìn)一步改進(jìn)(在此引入作為參考)，在細(xì)胞HCV復(fù)制子系統(tǒng)內(nèi)，測(cè)試式(I)化合物抗HCV的體外抗病毒活性，這在實(shí)施例部分進(jìn)一步舉例說(shuō)明。雖然該才莫型不是HCV的完全感染模型，但作為目前可用的HCVRNA自主復(fù)制最穩(wěn)健和有效的模型動(dòng)物HCV感染的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的候選物。應(yīng)理解，重要的是，區(qū)分特異性干擾HCV功能的化合物與在HCV復(fù)制子模型中表現(xiàn)細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制效應(yīng)、從而降低HCVRNA或連接報(bào)告酶濃度的化合物。用于評(píng)估細(xì)胞毒性的測(cè)定是本領(lǐng)域已知的，該測(cè)定以例如線粒體酶的活性為基礎(chǔ)，使用熒光生成(fluorogenic)氧化還原染料如刃天青。而且，用細(xì)胞計(jì)數(shù)器篩查評(píng)估非選擇性抑制連接報(bào)告基因的活性，如螢火蟲(chóng)熒光素酶。合適的細(xì)胞類(lèi)型可通過(guò)用焚光素酶報(bào)告基因的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染裝備，該基因的表達(dá)取決于組成性活性基因啟動(dòng)子，且這樣的細(xì)胞可作為計(jì)數(shù)器-篩查，用于排除非選擇性抑制劑。由于具有抗病毒特性、特別是抗HCV特性，式(I)化合物或其任何子群、,氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，有用于治療經(jīng)受病毒感染特別是HCV病毒感染的個(gè)體，以及預(yù)防病毒感染特別是HCV病毒感染。一4i而言，本發(fā)明化合物可用于治療感染病毒特別是黃病毒如HCV的溫血?jiǎng)游?。本發(fā)明化合物或其任何子群因此可作為藥物應(yīng)用。作為藥物或治療方法的所述應(yīng)用包括給病毒感染的患者或給易患病毒感染的患者全身55施用有效對(duì)抗與病毒感染特別是HCV感染相關(guān)性疾病的量。感染特別是HCV感染的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及治療病毒感染或面臨病毒特別是HCV感染危險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包括施用抗病毒有效量的如本文指定的?I)化合物，或者如本文指定的式(I)化合物的任何子群的化合物。通?？紤]的抗病毒有效日劑量為0.01mg/kg~500mg/kg體重、或0.1mg/kg~50mg/kg體重、或0.5mg/kg~5mg/kg體重。適當(dāng)?shù)?，在一天中以適當(dāng)間隔分為2、3、4或更多亞劑量給予所需劑量。所述亞劑量可配制為單位劑型，例如每單位劑型包含l~1000mg、且特別是5~200mg活性成分。施用的精確劑量和頻率取決于所用具體式(I)化合物、受治療的具體疾病、受治療疾病的嚴(yán)重度、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度和一般健康狀況以及個(gè)體可能服用的其它藥物，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。而且，顯然根據(jù)受治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開(kāi)本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評(píng)估，可降低或增加所述有效日劑量。因此上文敘述的有效日劑量范圍只具有指導(dǎo)性意義。本發(fā)明也涉及式(I)化合物包括其立體異構(gòu)體形式、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物與其它抗病毒化合物特別是其它抗HCV化合物的組合。術(shù)語(yǔ)"組合，，可涉及產(chǎn)品，其包含(a)如本文指定的式(I)化合物和(b)任選其它抗HCV化合物，作為組合制劑同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)地用于治療HCV感染。酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生命周期中另一靶位的抑制劑、和免疫調(diào)節(jié)劑、及它們的組合。HCV聚合酶抑制劑包括NM283(valopicitabme)、R803、JTK誦109、JTK-003、HCV-371、HCV畫(huà)086、HCV-796和R-1479。HCV蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)包括WO02/18369的化合物(如參閱273頁(yè)第9-22行和274頁(yè)第4行國(guó)276頁(yè)第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH畫(huà)806)、SCH-503034和SCH-6?？蓱?yīng)用的更多藥物^〉開(kāi)于WO98/17679、WO00/056331(Vertex);WO98/22496(Roche);WO99/07734(BoehringerIngelheim)、WO2005/073216、WO2005073195(Medivir)和結(jié)構(gòu)上相似的56藥物。HCV生命周期中其它靶位的抑制劑，包括NS3螺旋酶；金屬蛋白酶抑制劑；反義寡核苷酸抑制劑，如ISIS-14803、AVI-4065等；siRNA's如SIRPLEX-140-N等；載體編碼的短發(fā)夾RNA(shRNA);DNAzymes;HCV特異性核酶，如heptazyme、RPI.13919等；侵入抑制劑，如HepeX-C、HuMax-HepC等；a糖苷酶抑制劑，如西戈斯韋、UT-231B等；KPE-02003002;和BIVN401。免疫調(diào)節(jié)劑包括天然和重組干擾素異型體化合物，包括a-干擾素、P-干擾素、y-干擾素、co-干擾素等，如IntronA、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-P、Feron等；聚乙二醇書(shū)t生的(聚乙二醇化)干擾素化合物，如PEG干擾素-ot-2a(Pegasys⑧)、PEG干擾素-cc-2b(PEG隱Intron⑧)、聚乙二醇化IFN國(guó)a-conl等；干擾素化合物的長(zhǎng)效制劑和衍生物，如白蛋白融合的干擾素albuferonoc等；刺激細(xì)胞內(nèi)合成干擾素的化合物，如瑞喹莫德等；白介素；增強(qiáng)l型輔助T細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生的化合物，如SCV-07等；TOLL樣受體激動(dòng)劑如CpG-10101(actilon)、艾沙托立賓等；胸腺素oc-l;ANA-245;ANA-246;二鹽酸組胺；丙帕鍺；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide);聚肌胞；IMP-321;KRN-7000;抗體，如civacir、XTL-6865等；以及預(yù)防和治療疫苗，如InnoVacC、HCVE1E2/MF59等。其它抗病毒劑包括利巴韋林、金剛烷胺、l-P-D-呋喃核糖基-l,2,4-三唑-3-曱脒鹽酸鹽(viramidine)、硝唑尼特；替比夫定；NOV-205;taribavirin;內(nèi)核糖體4曼入抑制劑；廣^普病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑和麥考酚酸及其衍生物(包括但不限于VX-950、美泊地布(VX-49"、VX-148和/或VX-944);或者上述任何藥物的組合。可用于所述組合的特定藥物包括干擾素-oc(IFN-oc)、聚乙二醇化干擾素-oc或利巴韋林，以及基于以下的治療藥物靶向HCV表位的抗體、小干4尤RNA(SiRNA)、核酶、DNAzymes、反義RNA,如NS3蛋白酶、NS3螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗劑。在另一方面，提供如本文指定的式(I)化合物與抗HIV化合物的組合。后者優(yōu)選為那些HIV抑制劑，其對(duì)改善生物利用度的藥物代謝和/或藥動(dòng)學(xué)具有積極作用。此類(lèi)HIV抑制劑的實(shí)例是利托那韋。這樣，本發(fā)明還57提供一種組合，所述組合包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔锢心琼f及其藥學(xué)上可接受的鹽以及其制備方法描述于W094/14436中。US6,037,157和其中引用的文件:US5,484,801、US08/402,6卯和WO95/07696和WO95/09614中公開(kāi)了利托那韋的優(yōu)選劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中涉及組合，其包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽；任選包含選自上述化合物的另外的抗HCV化合物。本發(fā)明也涉及制備本文描述的組合的方法，包括如上指定的式(I)化合物和其它藥物組合的步驟，所述其它藥物諸如抗病毒劑，包括抗HCV或抗HIV劑，特別是上述提及的那些。它致病黃病毒和痘疫病毒的藥物中的用途，所述組合特別包括如上指定的式(I)化合物和干擾素-oc(IFN-oc)、聚乙二醇化干擾素-a、或利巴韋林?；蛘弑景l(fā)明提供治療感染HCV或其它致病黃病毒和瘟疫病毒的哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的方法，其包含給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的如本文指定的組合。特別地，所述治療包括全身施用所述組合，且有效量是指有效治療與HCV感染有關(guān)的臨床疾病的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，將上述組合制成藥物組合物的形式，所述藥物組合物包括上述活性成分和上述載體。各種活性成分可單獨(dú)配制，且制劑可以共同給予，或者一種制劑包含兩種成分，如果需要可提供其他所需活性成分。在一個(gè)成型實(shí)例中，也可將組合配制為同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)用于HIV療法的組合制劑。所述組合物可采用上述的任何形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，將兩種成分配制為一個(gè)諸如固定劑量組合的劑型。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含(a)治療有效量的式(I)化合物，包括其立體異構(gòu)體形式、或藥學(xué)上可接受的鹽、或藥學(xué)上可接受的溶劑合物，和(b)治療有效量的利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(c)載體。本發(fā)明組合的各組分可在治療過(guò)程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥或者以分開(kāi)或單一組合形式同時(shí)給藥。本發(fā)明意在包括所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案，且由此解釋術(shù)語(yǔ)"給藥，，。在優(yōu)選實(shí)施方案中，分開(kāi)的劑型同時(shí)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含一定量的利托那韋或其藥學(xué)58上可接受的鹽，其足以在臨床上使式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑的生物利用度相對(duì)于所述式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑單獨(dú)給藥時(shí)的生物利用度得到改善。或者，本發(fā)明的組合包含一定量的利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，其相對(duì)于單獨(dú)給予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑時(shí)的所述至少一種藥動(dòng)學(xué)變量，足以增加式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑的至少一種藥動(dòng)學(xué)變量，所述變量選自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小時(shí)的AUC或者24小時(shí)的AUC)。可將本發(fā)明組合以包含在所述組合內(nèi)各組分的特定劑量范圍給人施用，例如如上指定的式(I)化合物和利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有0.02~5.0克/天的劑量水平。式(I)化合物與利托那韋的重量比可以為約30:1~約1:15、或約15:1~約I:IO、或約15:1約1:1、或約10:1約1:1、或約8:1-約1:1、或約1:5-1:1至約5:1、或約3:1-約1:1、或約2:1約1:1。式(I)化合物和利托那韋可以一天一次或二次共同給藥，優(yōu)選口服，其中每劑量式(I)化合物的量為約l約2500mg、或約50~約1500mg、或約100~約1000mg、或約200約600mg、或約100約400mg;且每劑量利托那韋的量為1~約2500mg、或約50~約1500mg、或約100~約800mg、或約100約400mg、或約40~約100mg的利托那韋。實(shí)施例下列實(shí)施例旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。一些實(shí)施例表示構(gòu)建單元的制備，所述構(gòu)建單元可以與本文所述的任何其它適當(dāng)?shù)臉?gòu)建單元偶合，而不僅僅是與示例性的式I終產(chǎn)物的構(gòu)建單元偶合。實(shí)施例159步驟a:2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-4-羥基-他咯烷-l-羧酸j又丁酯(la)將Boc-保護(hù)的4-羥基脯氨酸(4g,17.3mmol)、HATU(6.9g,18.2mmol)和按照WO03/099274所述制備的l-氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(3.5g,18.3mmol)溶于二甲基曱酰胺(DMF)(60ml),水浴冷卻至(TC。加入二異丙基乙胺(DIPEA)(6ml)。除去水浴，讓混合物在環(huán)境溫度下過(guò)夜。然后加入二氯曱烷(DCM)(-80ml),將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液、檸檬酸、水、鹽水洗滌，經(jīng)^L酸鈉干燥。通過(guò)快速色譜法(乙醚—7%曱醇/乙醚)純化，得到純的標(biāo)題化合物(6.13g,96%)。步驟仕2-門(mén)-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱?；?-4-(4-硝基-苯曱酰氧基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(lb)60將步驟a的化合物(6.13g,16.6mmol)、4-硝基苯甲酸(4.17g,25mmol)和PPhg(6.55g,25mmol)溶于四氫呋喃(THF)(130ml)中。將溶液冷卻至0。C,慢慢加入偶氮二羧酸(azidocarboxylate)二異丙酯(5.1g,25mmol)。然后去除冷卻，讓混合物在環(huán)境溫度下過(guò)夜。加入石友酸氫鈉水溶液(60ml),將混合物用二氯甲烷萃取。通過(guò)快速色譜法(戊烷-乙醚，2:1—戊烷-乙醚，1:2—2%曱醇/乙醚)純化，得到純的標(biāo)題化合物(6.2g,72%)。步驟c:4-硝基-苯甲酸5-(l-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱?；鵙吡咯烷-3-基酯(lc)將步驟b的化合物(6.2g,12mmol)溶于水冷的33y。三氟甲磺酸于二氯甲烷中的混合物中。然后除去冰浴，讓混合物在室溫保持1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入0.25M碳酸鈉，并將混合物用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)得到微黃色粉末的標(biāo)題化合物(4.8g,95%)。步驟d:4-硝基-苯甲酸5-a-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱酰基)-l-(己-5-烯基-甲基-氨基曱?；?-吡咯烷-3-基酯(ld)將胺lc(4.5g,10.8mmol)溶于THF(160ml)。加入一湯匙碳酸氳鈉，隨后加入光氣(11.3ml,20%,于曱苯中)。將混合物劇烈攪拌l小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并重溶于二氯甲烷(160ml)。加入碳酸氬鈉(-一湯匙)，隨后加入鹽酸胺(2.9g,21.6mmol)。讓反應(yīng)在室溫中過(guò)4復(fù)。通過(guò)快速色i普法(乙醚—3%曱醇/乙醚)純化，得到純的標(biāo)題化合物步驟e:13-曱基-17-(4-硝基-苯曱酰氧基V2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環(huán)-n3.3.0.0、6"十八-7-烯-4-羧酸乙酯(le)將二烯ld(850mg,1.53mmol)溶于1.5l脫氣且無(wú)水的1,2-二氯乙烷，在氬氣氣氛下回流過(guò)夜。加入凈化劑(Scavenger)(MP-TMT,P/N800470,Argonauttechnologies,~V2茶匙量)，并將混合物攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮。將粗制產(chǎn)品用二氯曱烷/正己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(600mg,74%)。步驟f:17-羥基-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜-三環(huán)『13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸乙酯(1061將化合物le(200mg,0.38mmol)溶于甲醇/THF/水(l:2:l)的混合物(20ml)中，水浴冷卻。慢慢加入氫氧化鋰(1.9ml,1M)?；旌衔镌?。C攪拌4小時(shí)，然后用乙酸水溶液(20ml)中和，用二氯甲烷萃取。有才幾相用碳酸氫鹽、水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。通過(guò)色譜法(2%甲醇/二氯甲烷—4%)純化，得到灰白色粉末的標(biāo)題化合物(80%)。步驟g:2-曱氧基-6-苯基嘧啶-4-醇Og)OH(ig)將鈉(4.14g,180mmol)溶于無(wú)水甲醇(120ml),并將溶液冷卻至O~5。C。加入O-甲基異脲硫酸鹽(10.3g,60mmol)和苯曱酰乙酸乙酯(l1.5g,60mmol),將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流12小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，用2MHC1酸化，用乙酸乙酯萃取三次，DCM萃取三次。將有^L相干燥，蒸發(fā)，將剩余物混懸于二乙醚，將固體濾出，洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物,(l.Og)MS+1=203。62步驟h:17-〖2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基V13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜畫(huà)三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4陽(yáng)羧酸乙酯(111)在(TC將化合物lf(250mg，0.659mmol)、和化合物lg(160mg,0.791mmol)和PPh3(432mg,1.648mmol)混懸于THF(30ml)和DMF(2ml)中。加入DIAD(0.32ml,1.648mmol),并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入乙醚，將一些PPh30濾出。濃縮反應(yīng)混合物，剩余物通過(guò)快速柱色鐠法(DCM/MeOH95/5)純化，得到標(biāo)題化合物(193mg,52%),MS(M+H)+564。步驟i:17-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基V13-曱基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜-三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸(10將化合物lh(95mg,0.169mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(24ml)中。加入LiOH(lM,1.7ml),讓混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入5%梓檬酸，隨后加入DCM,萃取，然后將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾，和蒸發(fā)。剩余物通過(guò)柱色譜法(DCM/MeOH98/2—4/6)純化，得到標(biāo)題化合物(78mg,86%),MS(M+H)+536。歩驟i:環(huán)丙烷磺酸「17-(2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜-三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺將化合物li(78mg,0.146mmol)和EDAC(34mg,0.175mmol)溶于DCM(3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)(LC-MS指示中間體的存在)。加入環(huán)丙烷磺酰胺(20mg,0.161mmol)和DBU(46|u1,0.307mmol),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入檸檬酸(5%)，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾，和蒸發(fā)。剩余物通過(guò)制備的HPLC純化,得到純的標(biāo)題化合物(50mg,54%),(M+H)+639)。實(shí)施例2(2c)(2d)步_i164歩驟a:4-硝基-苯曱酸5-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲?；鵙l-『庚-6-烯基-(4-甲氧基-卡基)-氨基甲?；鵯-吡咯烷-3-基酯(2a)向化合物lc(4.5g,10.8mmol)的THF(160mL)溶液中，加入NaHC03(—湯匙)和于甲苯中的光氣(1.93M,11.5mL,22mmol)。將混合物在室溫劇烈攪拌l小時(shí)，然后過(guò)濾，蒸發(fā)。剩余物溶于CH2Cl2(160mL),加入NaHC03(—湯匙)和庚-5-烯基-(對(duì)-甲氧基千基)-胺(4.3g,18.5mmol)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾和蒸發(fā)至干?？焖俟枘z柱色譜法(EtOAc:甲苯25:75—40:60),得到淺棕色漿的標(biāo)題化合物(6.59g，90%)。歩驟b:18-羥基-14-(4-曱氧基-節(jié)基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜-三環(huán)-ri4.3.0.0、,6"l十九-7-烯-4-羧酸乙酯(2b)將化合物2a(lg,1.48mmol)溶于l,2-二氯乙烷(21)。將混合物應(yīng)用氬氣流脫氣15分鐘。加入Hoveyda-Grubbs催化劑(II)(50mg,5mol%)，將混合物回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將粗酯溶于THF(100ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)中。將混合物水浴冷卻至0。C。加入氫氧化鋰水溶液(20ml，1M)，并將混合物在0。C攪拌4小時(shí)。然后加入水使體積翻倍，將混合物用乙酸酸化。隨后將提取物(二氯甲烷)經(jīng)快速柱色語(yǔ)法(甲醇1—5%于乙醚中)純化，得到純的標(biāo)題化合物(450mg,61%)。MS(M+H)+500。步驟c:14_(4_甲氧基-芐基)_18_(2_曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜-三環(huán)「14.3.0.0*4,6"|十九-7-烯-4-羧酸乙酯65兇將醇2b(500mg,1mmol)、嘧啶醇(lg)(243mg,1.2mmol)、PPh3(656mg,2.5mmol)和DIAD(0.49ml,2.5mmol)溶于THF(40ml)和DMF(3ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，加入乙醚，并將PPh30濾出。通過(guò)柱色譜法(甲苯/EtOAc9:1)純化，得到標(biāo)題化合物(680,99%)MS(M+H)+684。步驟d:14-(4-曱氧基芐基V18-(2-曱氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氧代-3J4,16-三氮雜-三環(huán)ri4.3.0.0、,6"l十九-7-烯-4-羧酸(2d)將化合物2c(0.680mg,0.996mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(144ml)。加入LiOH(lM,10ml)，讓混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入5%檸檬酸，隨后加入DCM。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過(guò)濾，和蒸發(fā)。剩余物通過(guò)柱色i普法(DCM:MeOH9:1)純化，得到標(biāo)題化合物(380mg,58%),MS(M+H)+656。步驟e:環(huán)丙烷磺酸「l"4-曱氣基芐基)-18-(2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氣代-3,14,16-三氮雜-三環(huán)「14.3.0.0、6"|十九-7-烯-4-羰基l酰胺(2e)將化合物2d(200mg,0.305mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(70mg,0.366mmol),并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入環(huán)丙烷石黃酰胺(41mg,0.336mmol)和DBU(96ju1,0.641mmol),將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入檸檬酸(5%)，分離有機(jī)層，并用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，和蒸發(fā)。該物質(zhì)直接用于以下步驟，沒(méi)有進(jìn)一步純化。步驟f:環(huán)丙烷磺酸『18-(2-曱氣基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-2，15-二氧代-3,14,16-三氮雜-三環(huán)「14.3.0.0、6"十九-7-烯-4-羰基l酰胺(7f)將化合物2e溶于l:2的TFA:DCM的混合物(12ml)中，并在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。加入NaHC03,分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，和蒸發(fā)。剩余物通過(guò)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(32mg,16%,兩步驟)。MS(M+H)+639。66實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步驟a:4-羥基-環(huán)戊烷-l,2-二羧酸二甲酯(3a)在0。C向攪拌的于甲醇(300mL)中的(lR，2S)-4-氧代-環(huán)戊烷l,2-二羧酸二甲酯(4.88g,0.0244mol)溶液中，加入硼氬化鈉(l.llg,0.029mol)。l小時(shí)后，將反應(yīng)用90ml鹽水淬火，濃縮，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，干燥，過(guò)濾，和濃縮。粗制產(chǎn)品經(jīng)快速柱色譜法(曱苯/乙酸乙酯1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.73g,76%)，為黃色油。步驟b:3-氧代-2-氧雜-二環(huán)「2.2.11庚烷-5-羧酸(3b)在室溫向攪拌的于甲醇(105mL)中的化合物3a(3.73g,0.018mol)溶液中，加入氬氧化鈉(1M,74mL,0.074mol)。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用3MHC1中和，蒸發(fā)并用甲苯共-蒸發(fā)幾次。加入吡咬(75mL)和Ac20(53mL)，讓反應(yīng)混合物在室溫振動(dòng)過(guò)夜。然后將混合物用曱苯共-蒸發(fā)，經(jīng)快速柱色譜法(乙酸乙酯+1%乙酸)純化，得到標(biāo)題化合物(2.51g,88%),為黃色油。步驟c:3-氧代-2-氧雜-二環(huán)「2.2.11庚烷-5-羧酸叔丁酯(3c)將化合物3b(13.9g,89mmol)溶于二氯曱烷(200ml),然后氮下冷卻至約-10。C。通入異丁烯至溶液中起泡，直至總體積增加至約250ml，得到"混濁的溶液，，。加入BF3xEt2〇(5.6ml,44.5mmol,0.5當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在氮下維持約-l(TC。IO分鐘后，獲得澄清溶液。反應(yīng)通過(guò)TLC(EtOAc-曱苯3:2,用幾滴乙酸酸化和己烷-EtOAc4:1,用堿性高錳酸鹽溶液染色)監(jiān)測(cè)。在70分鐘，只剩下微量的化合物13,向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3水溶液(200ml),然后將其劇烈地?cái)嚢?0分鐘。有機(jī)層用飽和NaHC03(3x200ml)和鹽水(lx150ml)洗滌，然后經(jīng)亞碌u酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮為包含小飛沫的油。向剩余物中加入己烷，產(chǎn)品發(fā)出轟隆聲。加入更多的己烷，并回流加熱，得到澄清溶液，產(chǎn)品從中結(jié)晶，晶體經(jīng)過(guò)濾收集，用己烷洗滌(室溫)，然后72小時(shí)風(fēng)干，得到無(wú)色針狀標(biāo)題化合物(12.45g,58.7mmol,66%，根據(jù)最初收集物)?；疦證(300MHz,CD3OD)51.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s，1H);13C-NMR(75.5MHz,CD3OD)527.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。歩驟d:n尺2凡4S)-2-(TliUA-l-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲?；鵙4-羥基-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(3d)將化合物3c(56mg,0.264mmol)溶于二嗜烷/水l:1(5mL),并將混合物冷卻至0。C。加入lM氳氧化鋰(0.52mL,0.520mmol),在0。C將混合物攪拌45分鐘，此后將混合物用1M鹽酸中和，蒸發(fā)，用曱苯共-蒸發(fā)。將晶狀的剩余物溶于DMF(5mL),加入(1凡25>1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽(60mg,0.313mmol)和二異丙基乙胺(DIEA)(138|u1,0.792mmol),將溶液冷卻至0。C。加入HATU(120mg,0.316mmo1),將混合物在0。C攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫再攪拌2小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)和用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，和濃縮。經(jīng)快速柱色譜法(甲苯/EtOAcl:l)純化，得到無(wú)色油的標(biāo)題化合物(86mg,89%)。將得到的油用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>步驟e:6-叔丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-醇(3e)向于MeOH(60ml)中的曱醇鈉(5.67g,0.105mol)(0。C)中，力口入O-曱基異脲曱基異脲鹽酸鹽(6.1g,0.055mol)和特戊酰乙酸乙酯(8.6g,0.05mol)。將混合物在60。C加熱20分鐘，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶于25mlH20。加入HCl到達(dá)pH6。將產(chǎn)物濾出，得到白色固體標(biāo)題化合物(4.4g,88%),MS(M+H)+183。步驟f:4-(6-叔丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基V2-(l-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱?；?-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(3f)在0。C,將化合物3d(0.55g,1.5mmol)、6-叔丁基-2-曱氧基-嘧啶-4-醇(0.33g,1.8mmol)和PPh3(0.99g,3.75mmol)混懸于THF(40ml)。加入DIAD(0.74ml，3.75mmo1),讓反應(yīng)混合物在室溫?fù)璋柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜法(DCM/MeOH95/5)純化，得到標(biāo)題化合物(677mg，85%),MS(M+H)+532。步驟g:4-(6-叔丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基)-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱?；?-環(huán)戊烷羧酸(3g)將化合物3f溶于DCM(20ml)。加入三乙基硅烷(0.6ml,3.75mmol)和TFA(20ml)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將溶劑與曱苯共蒸發(fā)，粗制剩余物經(jīng)柱色譜法(DCM—DCM/MeOH(90/10))純化，得到標(biāo)題化合物,(583mg,96%),MS(M+H)+476。步驟h:1-{「4-(6-叔丁基-2-甲氧基嗜咬-4-基氧基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱?；?-環(huán)戊烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(3h)將化合物3g(583mg,1.227mmol)溶于15ml無(wú)水DMF。在0。C加入DIEA(0.96ml,5.522mmol),7V-曱基己烯胺xHC1(270mg,1.779mmol)和HATU(676mg,1.779mmol),并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)DMF,將剩余物溶于EtOAc,用飽和NaHCOg(水溶液)、1120和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)柱色譜法(庚烷/EtOAc)純化，得到純的標(biāo)題化合物(550mg,78%)，MS(M+H)+573。步驟i:17-(6-叔丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代陽(yáng)3,13-二氮雜漏三環(huán)『13.3.0.0*4，6*1十八-7-烯-4-羧酸乙酯(30將化合物3h(500mg,0.87mmol)和第二代Hoveyda-Grubbs催化劑(50mg)溶于脫氣且無(wú)水的DCE(500ml)中。在N2氣氛下將混合物回流加熱過(guò)夜。將物質(zhì)與二氧化硅混合，蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜法(EtOAc/庚烷30:70—50:50)純化，得到標(biāo)題化合物(350mg,74%),MS(M+H)+543。步驟i:17-(6-叔丁基-2-曱氧基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2J4-二氧代-3,13-二氮-雜三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸(3))將化合物3i(350mg,0.645mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(100ml)。加入LiOH(lM,6.5ml),將反應(yīng)混合物在6CTC攪拌過(guò)夜。將70混合物通過(guò)加入檸檬酸酸化，然后用EtOAc萃取三次。經(jīng)合并后的有片幾層干燥(MgS04),過(guò)濾和蒸發(fā)。所得剩余物經(jīng)柱色譜法(DCM/MeOH98/2—94/6)純化，得到標(biāo)題化合物(320mg,97%),MS(M+H)+515。步驟k:環(huán)丙烷磺酸「17-(6-叔丁基-2-曱氧基嘧啶-4-基氧基V13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮-雜三環(huán)「13.3.0.0、,6"|十八-7-烯-4-羰基1酰胺(31^將化合物3j(120mg,0.233mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(54mg,0.28mmo1),將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入環(huán)丙烷磺酰胺(31mg,0.256mmol)和DBU(73ju1,0.489mmol)，將反應(yīng)混合物室溫4覺(jué)4半過(guò)夜。加入5%種檬酸，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。通過(guò)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(65mg,45%)，MS(M+H)+618。實(shí)施例4_嘧啶_4-基氧基)-2,15-二氧代-3，14，16-三氮雜-三環(huán)「14.3.0.0*4,6*1十九-7隱烯-4-羰基l酰胺(4a)將化合物2d(130mg,0.198mmol)溶于DCM(lOml)。加入EDAC(46mg,0.238mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，加入曱基環(huán)丙烷石黃酰胺(30mg,0.3218mmol)和DBU(63ju1,0.416mmol),將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入5%檸檬酸，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。該物質(zhì)直接用于以下步驟，沒(méi)有進(jìn)一步純化。歩驟b:1-曱基-環(huán)丙烷磧酸「18-〖2-甲氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜陽(yáng)三環(huán)「14.3.0.0*4,6*1十九畫(huà)7-烯-4-羰基1酰胺(4b)將化合物4a溶于l:2的TFA:DCM的混合物(12ml),室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。力口入NaHC03,將有機(jī)層干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得剩余物經(jīng)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(36mg,16%,兩步驟)，MS(M+H)+639。實(shí)施例51_曱基_環(huán)丙烷磺酸[17-(6-叔丁基-2-曱氧基-嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)[13.3.0.0*4,6*]十八-7-烯-4-羰基]-酰胺(5)將化合物3j(120mg,0.233mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(54mg,0.28mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入曱基環(huán)丙烷磺^酰胺(35mg,0.256mmol)和DBU(73ju1,0.489mmol),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入5%檸檬酸，將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(10.2mg,7221%),MS(M+H)十632。實(shí)施例6HO(6d)步驟a:4力-二氯-2-苯基-嘧啶(6a)向于POCl3(26m1,0.279mol)中的2-苯基嘧啶-4,6-二醇(7g,0.037mol)混合物中，慢慢加入N,N-二乙胺(l1.8ml,0.074mol)。將反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)。蒸發(fā)部分POCl3,將剩余物傾至冰上，隨后用EtOAc提取。有機(jī)層經(jīng)用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.16g,62%),MS(M+H)+226步驟b:4-氯-6-(4-甲氧基芐氧基)-2-苯基嘧啶(6b)在(TC,向攪拌的4,6-二氯-2-苯基-嘧啶(2.2g,9.78mmol)和4-曱氧基苯甲醇(1.62mg,11.73mmol)于無(wú)水THF(55ml)中的溶液中，分份加入NaH(60%)(469mg,11.73mmol)。1.5小時(shí)后，加入NaHC03(水溶液)。蒸發(fā)部分溶劑，剩余物用DCM萃取，干燥(MgS04),過(guò)濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物,(3.19g,100%),MS(M+H)+327。步驟c:4_曱氧基-6-(4-甲氧基-芐氧基)-2-苯基-嘧啶(6c)將NaOCH3(2.64g,0.049mol)溶于MeOH(180ml)。加入4國(guó)氯陽(yáng)6隱(4-曱氧基千氧基)-2-苯基嘧啶(3.19g,9.78mmol),將反應(yīng)混合物在(TC攪拌1小時(shí)。然后將混合物回流溫度加熱7小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，化合物經(jīng)柱色譜73法(庚烷—庚烷/EtOAc9/1)純化，得到標(biāo)題化合物(2g,64%),MS(M+H)+323。歩驟d:6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-醇(6d)將4-甲氧基-6-(4-甲氧基節(jié)氧基)-2-苯基嘧啶溶于TFA:DCM(1:2,30ml)的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NaHC03和DCM,將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.04g,83%),MS(M+H)+203。(6f)步驟h步驟e:14<4_曱氣基-芐基)-l8-(6-甲氣基-2-苯基-嘧啶-4-基氣基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜-三環(huán)-「14.3.0.0*4,6*1十九-7-烯-4-羧酸乙酯(6e)將化合物lf(500mg,1mmol)、6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-醇(243mg,1.2mmol)、PPh3(656mg,2.5mmol)和DIAD(0.49ml,2.5mmol)溶于THF(40ml)和DMF(3ml)中。讓反應(yīng)混合物在室溫?cái)?半過(guò)4支。蒸發(fā)溶劑，加入乙醚，濾出PPh30。經(jīng)柱色譜法(曱苯/EtOAc9:l)純化，得到標(biāo)題化合物(410mg,60%),MS(M+H)+684。步驟f:14-(4-曱氣基芐基)-l8-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基V2、15-二氧代-3J4,16-三氮雜-三環(huán)-「14.3.0.0、,l十九-7-烯-4-羧酸(6f)將4乜合物6e(410mg,0.60mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(144ml)。力口入LiOH(lM,6ml),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入5%檸檬酸，隨后加入DCM。有機(jī)層經(jīng)干燥(MgS04),過(guò)濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(305mg,78%),MS(M+H)+656。步驟g:環(huán)丙烷磺酸「14-(4-甲氧基-爺基)-18-(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶畫(huà)4陽(yáng)基氧基)-2,15-二氣代曙3,14,16畫(huà)三氮雜-三環(huán)-「14.3.0.0*4,6*1十九-7-烯-4-羰基l酰胺(6g)將化合物6f(250mg,0.38mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(88mg，0.46mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入環(huán)丙烷磺酰胺(51mg,0.42mmol)和dbu(120m1,0.80mmol),并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入檸檬酸，隨后分離有機(jī)層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。該物質(zhì)直接用于以下步驟，沒(méi)有進(jìn)一步純化。步驟h:環(huán)丙烷磺酸「18-(6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氣代-3,14,16-三氮雜-三環(huán)-「14.3.0.0、6"l十九-7-烯-4-羰基l-酰胺(6h)將化合物6g溶于l:2的TFA:DCM的混合物(24ml)中，并在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。加入NaHC03，將有才幾層分離，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(19mg,8%,兩個(gè)步驟)，MS(M+H)+639。75苯基-嘧啶-4-基氧基V環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(7a)將化合物6d(730mg,3.5mmol)、化合物3d(1.1g,3mmol)和PPh3(1.97g,7.5mmol)混懸于THF(80ml),將燒瓶置于水浴器上。加入DIAD(1.5ml，7.5mmol),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于乙醚。濾出PPhsO,經(jīng)柱色譜法(庚烷/EtOAc,4/1)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(1.47g,89%),MS(M+H)+552。步驟1:2-(1-乙氣羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱?；?gt;4-(6-曱氧基-2-苯基-嘧啶-4-基氧基V環(huán)戊烷羧酸(7b)將化合物7a(1.48g,2.68mmol)溶于35mlDCM。加入三乙基硅烷(1.07ml,6.7mmol)和35mlTFA，將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.32g,99%),MS(M+H)+496。步驟c:l-U2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-4-(6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)環(huán)戊烷羰基l-氨基卜2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(7c)將化合物7b(1.32g,2.67mmol)溶于30ml無(wú)水DMF。在0。C加入DIEA(2.1ml,12.0mmol)、7V扁甲基己烯胺xHC1(440mg,3.9mmol)和HATU(1.48g,3.9mmo1),并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)DMF,將剩余物溶于EtOAc，用飽和NaHC03(水溶液)、仏0和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾和蒸發(fā)。經(jīng)柱色譜法(庚烷/EtOAc)純化，得到(l.lg,70%),MS(M+H)+591。步驟d:17-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氣代-3，13-二氮雜三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸乙酯(7(1)將化合物7c(1g,1.69mmol)和第二代Hoveyda-Gmbbs催化劑(100mg)溶于脫氣且無(wú)水的DCE(1000ml)中。在N2氣氛下將混合物回流溫度加熱過(guò)夜。將物質(zhì)與二氧化硅混合，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱色語(yǔ)法(EtOAc/庚烷30:70—50:50)純化，得到標(biāo)題化合物(362mg,38%),MS(M+H)+563。步驟e:17-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氣代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸(76)將化合物7d(362mg，0.644mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(IOOml)中。力口入LiOH(lM,6.5ml),將反應(yīng)混合物在60。C攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)加入5%檸檬酸酸化，然后加入DCM。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04),過(guò)濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(344mg,100%),MS(M+H)+535。步驟f:1-曱基-環(huán)丙烷磺酸「17-(6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、,6"|十八-7-烯-4-羰基1-苯磺酰胺(8)將化合物7e(60mg,0.112mmol)溶于DCM(5ml)。加入EDAC(26mg,0.135mmol),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入苯磺酰胺(19mg，0.123mmol)和DBU(35ju1,0.235mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入檸檬酸(5%),將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(36mg,48%),MS(M+H)+674。胺(7f)將化合物7e(100mg,0.187mmol)溶于DCM(5ml),加入EDAC(43mg:0.224mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。加入曱基環(huán)丙烷磺酰胺(28mg,0.206mmol)和DBU(59ju1,0.393mmol),將混合物在室溫4覺(jué)拌過(guò)夜。加入檸檬酸，將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(110mg,90%),MS(M+H)+652。實(shí)施例878噻吩-2-磺酸「17-(6-曱氧基-2-笨基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)ri3.3.0.0、,6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(9)將化合物7e(27mg,0.05mmol)溶于DCM(3ml)。加入EDAC(12mg,0.06mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。加入噻吩-2-磺酰胺(9mg,0.055mmol)和DBU(16p1,0.105mmol),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入檸檬酸(5%),將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)制備的HPLC純化，得到純的標(biāo)題化合物(30mg,88%),MS(M+H)+680。79步驟a:l-「(3-氧代-2-氧雜-二環(huán)「2.2.11庚烷-5-羰基)-氨基l-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(10a)在室溫向化合物3b(857mg,5.5mmol)于DMF(14mL)和DCM(25mL)的溶液中，加入按照WO03/099274所述制備的鹽酸l-氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(1.15g,6.0mmol)、HATU(2.29g，6.0mmol)和DIPEA(3.82mL,22mmo1)。在N2氣氛下將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。LC/MS分析顯買(mǎi)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>示轉(zhuǎn)化完全，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物重溶于DCM(IOOml)和O.lMHC1(水溶液)，分離液相。有機(jī)相用NaHC03(水溶液)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)和過(guò)濾。真空除去溶劑，得到目標(biāo)化合物(1.6g,99%)。LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=294(MH+)步驟1):2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱酰基V4-羥基-環(huán)戊烷羧酸二異丙基乙胺鹽(10b)在20ml微波反應(yīng)器中，向化合物10a(800mg,2.73mmol)的水(15ml)溶液中，加入DIPEA(1.2ml,6.8mmol)和磁攪拌棒。密封反應(yīng)器，在插入微波腔內(nèi)前，劇烈地?fù)u動(dòng)不能混合的漿體。l分鐘預(yù)攪拌后，將反應(yīng)至設(shè)定10(TC的溫度照射40分鐘。冷卻至40。C后，真空濃縮透明溶液，剩余的棕色油用MeCN共-蒸發(fā)3次，以除去任何殘留的水。立即將DIPEA鹽形式的粗制標(biāo)題化合物用于下一步驟。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=312(MH+)。步驟c:l-U2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱?；?-4-羥基-環(huán)戊烷羰基l-氨基u-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯noc)室溫將粗制的化合物10b(5.5mol)溶于DCM(50mL)和DMF(14mL)中，隨后加入HATU(2.09g,5.5mmol)、N-甲基-N-己-5-烯基胺(678mg,6.0mmol)和DIPEA(3.08mL,17.5mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌l小時(shí)。LC/MS分析顯示原料轉(zhuǎn)化完全，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物重溶于EtOAc(lOOmL),有機(jī)相用0.1MHC1(水溶液)、&。03(水溶液)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)和過(guò)濾。真空除去溶劑，得到油，將其通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，EtOAc:MeOH)純化，得到標(biāo)題化合物(1.65g,74%)。TLC(二氧化硅)MeOH:EtOAc5:95,R產(chǎn)0.5;LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=407(MH+)。步驟d:1-{「2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-4-羥基-環(huán)戊烷羰基1-氨基}-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸(10d)將化合物10c(493mg,1.21mmol)溶于DMF(lmL),轉(zhuǎn)移至備有石茲攪拌棒的20mL微波反應(yīng)器，加入LiOH水溶液(2M,10.5mL)。密封反應(yīng)器，在插入微波腔內(nèi)前，劇烈地?fù)u動(dòng)不能混合的漿體。將反應(yīng)至13(TC照射IO分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至40。C,透明溶液用HCl水溶液(lM,24ml)酸化至pH2，用EtOAc(3x20ml)萃取。將集合的有機(jī)相鹽水洗滌，干燥(MgS04)和過(guò)濾。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(410mg,90%)。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=379(MH+)。步驟e:N-(l-環(huán)丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基-羰基V4-羥基-環(huán)戊烷-曱酰胺n0e)室溫將斗且制的酸10d(410mg,1.09mmol)溶于DMF(1.5ml)和DCM(4.5ml)中，隨后加入EDAC(417mg,2.18mmol)。讓混合物在室溫?cái)嚢璺趸?0分鐘后，加入DMAP(133mg,1.09mmol),隨后在室溫再孵化20分鐘。接著，加入環(huán)丙烷石黃酰胺(527mg,4.36mmol)和DBU(663mg,4.36mmol)于DMF(2ml)和DCM(2ml)中預(yù)混合的溶液，隨后在樣i波加熱至100。C30分鐘。將形成的紅溶液真空濃縮，并重溶于EtOAc(20ml)。有機(jī)相用lMHCl(水溶液)(3x10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgS04)和過(guò)濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制的磺酰氨，將其通過(guò)色譜法(二氧化硅，EtOAc:MeOH,97.5:2.5)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(403mg,77%);LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=482(MH+)。步驟f:N-(l-環(huán)丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基-羰基V4-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-環(huán)戊烷-曱酰胺n0f)將化合物10e(43mg,89.3mmol)溶于DMF(2ml),將溶液冷卻至0。C,加入NaH(llmg,0.27mmo1)。0.5小時(shí)后，加入2,4-二氯-嘧啶。將反應(yīng)在(TC攪拌2小時(shí)，然后通過(guò)加入4寧檬酸淬火。反應(yīng)混合物用DCM(3x10ml)萃取，將合并后的有機(jī)相用檸檬酸、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥和過(guò)濾。真空除去溶劑，得到粗制的目標(biāo)化合物(43mg,81%);LC/MSm/z(ESI+)=595(MH+)。步驟g:N-n-環(huán)丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-2-(己-5-烯基-曱基-氨基-羰基V4-(2-苯基嘧啶-4-基氧基V環(huán)戊烷-甲酰胺(10g)將化合物10f(43mg,72.4mmol)、苯基硼酸(13mg,109nmol)和(PPh3)2PdCl2(5mg,7.2umol)在微波反應(yīng)瓶中混合，并在120。C微波加熱20分鐘。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)加入檸檬酸(20ml)淬火，用DCM(10ml)萃取2次。將合并后的有一幾相用水(2x10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥和過(guò)濾。真空除去溶劑，粗制產(chǎn)品經(jīng)制備的LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物(5.9mg,13%),(ESI+)=636(MH+)。步驟h:環(huán)丙烷磺酸「13-甲基-2,14-二氧代-17-(2-苯基嘧啶-4-基氧基)-3,13-二氮雜-三環(huán)n3.3.0.0、6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(10h)在無(wú)水微波反應(yīng)瓶中稱入HoveydaGmbbs催化劑(第二代)(1.5mg,2.3iumol),隨后蓋瓶。通過(guò)注射器向瓶中加入化合物10g的脫氣溶液，反應(yīng)混合物再用N2脫氣。反應(yīng)在15(TC微波加熱10分鐘。真空除去溶劑，粗制產(chǎn)品經(jīng)制備的LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物(0.9mg,16%),(ESI+)=608(固+)。實(shí)施例11-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(11)環(huán)境溫度讓化合物10f(31mg,0.052mmol)和嗎啉(O.lml)于THF中保持20小時(shí)，脫去揮發(fā)物，將剩余物溶于DCE(15ml),向其中加入Hoyeda-Grubbs1I催化劑(7mg)。氮?dú)鈿夥障?，將混合物在微波爐150°C加熱10分鐘，然后濃縮至干，先經(jīng)硅膠柱色譜法(用DCM-MeOH2%洗脫)，隨后經(jīng)制備的HPLC-MS-UV純化，得到純的標(biāo)題化合物(4.7mg),(M+H)+616.2。83環(huán)丙烷磺酸『17-(2-異丙基氨基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)『13.3.0.0Xl十八-7-烯-4-羰基l-酰胺n2)在微波爐ll(TC,將于THF(IOml)中的化合物10f(30mg,0.05mmol)和異丙胺(過(guò)量)加熱30分鐘，然后在環(huán)境溫度保持16小時(shí)。脫去揮發(fā)物，將剩余物重溶于DCE(15ml),用氮?dú)饷摎?。加入Hoyeda-GrubbsII催化劑(7mg),將混合物在微波爐15(TC加熱10分鐘。混合物濃縮至干，經(jīng)制備的HPLC-MS-UV純化，得到純的標(biāo)題化合物(3.1mg),(M+H)+=589.2。步驟a:2-n-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-4-(2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯n3a)向醇3d(0.74g,2mmol)、2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-醇—(0.49g,2.4mmol)和三苯基膦(1.31g,5mmol)于無(wú)水THF(50ml)中的冷卻混懸液中，力口入DIAD(l.Og,5mmol),將混合物室溫4覺(jué)拌過(guò)^復(fù)。蒸發(fā)混合物，通過(guò)硅膠色譜法用己烷-乙酸乙酯洗脫，分離出標(biāo)題化合物(l.Og,90%),(M+H)+552。買(mǎi)施例13步驟b(13d)步驟c步驟doo丫o85步驟b:2-n-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱酰基)-4-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-環(huán)戊烷羧酸(13b)向化合物13a(1.0g,1.81mmol)的DCM(30ml)溶液中，加入三乙基-硅烷(0.53g,4.53mmol)和TFA(20ml)，將混合物室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶液，并與曱苯共-蒸發(fā)2次，得到標(biāo)題化合物(1.2g),(M+H)+496。步驟c:l-f『2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱?；?-4-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-環(huán)戊烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯03c)向粗制酸13b(1.2g,1.81mmol)、N-曱基己烯胺鹽酸鹽(0.404g,2.7mmol)和DIEA(1.2g,9.1mmol)的水冷溶液中，加入HATU(1.02g,2.7mmol),將混合物水浴攪拌20分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機(jī)相用飽和的碳酸氬鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜法用己烷-乙酸乙酯分離出產(chǎn)物(0,8g,74%),(M+H)+591。步驟d:17-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氣基V13-甲基-2J4-二氣代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0*4,6"|十八-7-烯-4-羧酸乙酯〖13(1)氬氣下(3次蒸發(fā)，3次充滿氬氣)向二烯屬13c(760mg,1.28mmol)的DCE(700ml)溶液中，加入第二代HoveydaGmbbs催化劑(80mg),將混合物回流過(guò)夜。減壓下蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)硅膠色鐠法用己烷-乙酸乙酯純化，得到標(biāo)題化合物(0.52g,70%),(M+H)+563。步驟e:17乂2-甲氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2J4-二氣代隱3,13-二氮雜-三環(huán)n3.3.0.0、,6^1十八-7-烯-4-羧酸n3e)向于THF曱醇1:1的混合物(30ml)中的化合物13d(470mg,0.83mmol)的溶液中，加入lMLiOH溶液(lOml),將混合物在室溫?cái)嚢?天。加入5%檸檬酸溶液，混合物用乙酸乙酯萃取3次。將有才幾相經(jīng)石克酸鈉干燥，硅膠上蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜法用DCM-曱醇洗脫，分離出產(chǎn)物(400mg,88%),(M+H)+535。步驟f:環(huán)丙烷磺酸『17-(2-曱氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺861-曱基-環(huán)丙烷磺酸「17-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基V13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(14)在室溫，將于無(wú)水DCM(4ml)中的酸13e(250mg,0.46mmol)和EDAC(150mg,0.6mmol)的溶液攪拌過(guò)夜。加入甲基環(huán)丙烷磺酰胺(78mg,0.58mmol)和DBU(182mg,1.2mmol),將混合物室溫再攪拌6小時(shí)。力口入5%檸檬酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用5%檸檬酸和水洗滌2次，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用二乙醚-乙酸乙酯洗脫，得到純的標(biāo)題化合物(130mg,44%),(M+H)+652。實(shí)施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將于無(wú)水DCM(3ml)中的酸13e(150mg,0.28mmol)和EDAC(65mg，0.34mmol)的溶液攪拌過(guò)夜。加入環(huán)丙烷石黃酰胺(72.7mg,0.6mmol)和DBU(120mg,0.8mmol),將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入5%檸檬酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用5%檸檬酸和水洗滌2次，經(jīng)石克酸鈉干燥,減壓蒸發(fā)。通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物,(100mg,56%),(M+H)+6384OHS=o環(huán)丙烷磺酸H7-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基V13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)『13.3.0.0*4,1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(15)按照實(shí)施例7步驟f中所述的操作，但用環(huán)丙烷磺酰胺代替曱基環(huán)丙烷磺酰胺(sulfoneamide),得到標(biāo)題化合物,(200mg,60%),(M+H)+638。實(shí)施例16(16c)Yo=s=o88歩驟a:2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基V^啶-4-醇n6a)向于曱醇(60ml)中的曱醇鈉(5.8g,105mmol)的冰冷溶液中，加入0-甲基異脲鹽酸鹽(6.1g,55mmol)和4-曱氧基-苯曱酰乙酸乙酯(11.11g,50mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在60。C攪拌4小時(shí)。除去甲醇，混合物用5%檸檬酸酸化，讓其靜置過(guò)夜。將固體濾出，用水洗滌，并混懸于溫?zé)嵋掖贾?。冷卻混合物，過(guò)濾并收集固體標(biāo)題化合物(2.0g,7%),(M+H)+233。步驟b:2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱?；?-4-「2-甲氧基_6-(4-曱氧基苯基)-嘧啶-4-基氧基1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(161)按照實(shí)施例13步驟a中所述的操作，在三苯基膦(1.31g,5mmol)和DIAD(l.Og,5mmol)存在下，在無(wú)水THF(50ml)中將醇3d(0.74g,2mmol)與2-曱氧基-6-(4-曱氧基苯基)-嘧啶-4-醇(0.58g,2.5mmol)反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.12g,95%),(M+H)+582。步驟c:2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲酰基)-4-「2-曱氧基一6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基l-環(huán)戊烷羧酸n6c)按照實(shí)施例13步驟b中所述的操作，將化合物16b(1.11g,1.9mmol)用三乙基硅烷(0.55g,4.75mmol)和TFA(30ml)處理，得到粗制的標(biāo)題化合物,(1.3g),(M+H)+526。步驟d:K。-(己-5-烯基-曱基-氨基曱酖基)-4-「2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基l-環(huán)戊烷羰基卜氨基)-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯"6d)按照實(shí)施例13步驟c中所述的操作，將酸16c(1.2g,2mmol)與N-曱基己烯胺(340mg,3.0mmol)和D正A(1.29g，10.0mmol)在無(wú)水DMF(30ml)反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.02g,82%),(M+H)+621。歩驟e:17-「2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)ri3.3.0.(f4,6"l十八-7-烯-4-羧酸乙酯n6e)按照實(shí)施例13步驟d中所述的操作，將二烯屬16d(0.95g,1.53mmol)與第二代HoveydaGrubbs催化劑(140mg)在DCE(900ml)中反應(yīng)，得到粗制的標(biāo)題化合物,(560mg,62%),(M+H)+565。步驟f:17-「2-曱氧基-6-(4-曱氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、,1十八-7-烯-4-羧酸(161~)如同實(shí)施例13步驟d中所述，將于THF/MeOH1:1(30ml)中的乙酯16e(1.2g,2mmol)溶液用1MLiOH溶液處理。通過(guò)石圭月交柱色i普法純化，得到粗制的標(biāo)題化合物,(400mg,77%),(M+H)+565。步驟g:環(huán)丙烷磺酸n7-f2-曱氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-甲基隱2,14畫(huà)二氧代-3,13-二氮雜隱三環(huán)「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(16g)按照實(shí)施例13步驟f中所述的操作，在無(wú)水DCM(3ml)中，將酸16f(195mg,0.34mmol)與環(huán)丙烷》黃酰胺(53mg,0.44mmol)、EDAC(85mg,0.44mmol)和DBU(137mg,0.9mmol)—起反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法純化，用二乙醚-乙酸乙酯己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物,(IOOmg,45%),(M+H)+668。90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>步驟a:2,6-二苯基-嘧啶-4-醇07a)向于水(30ml)中的氫氧化鈉(2.4g,60mmol)的水冷溶液中，加入鹽酸千脒水合物(9.4g,60mmol)和苯曱酰乙酸乙酯(12.1g,63mmol)。加入乙醇(約30ml),將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將固體濾出，用水和二乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(9.0g,60%),(M+H)+1249。步驟1):4-(2,6-二苯基-嘧啶-4-基氧基)-2-0-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基-氨基甲?；鵙環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(17b)按照實(shí)施例13步驟a中所述的操作，在三苯基膦(1.31g,5mmol)和DIAD(l.Og,5mmol)存在下，在無(wú)水THF(50ml)中將醇3d(0.74g,2mmol)與2,6-二苯基嘧咬-4-醇(0.62g,2.5mmol)反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.2g,100%),(M+H)+598。步驟c:4-a6-二苯基-嘧啶-4-基氧基)-2-a-乙氧羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)戊烷羧酸07c)按照實(shí)施例13步驟b中所述的操作，將化合物17b(1.2g,2mmol)用三乙基硅烷(0.58g,5.0mmol)和TFA(25ml)處理，得到粗制的標(biāo)題化合物(1.2g),(M+H)+542。步驟d:H『4-(2，6-二苯基-嘧啶-4-基氧基〗-2-(己-5-烯基-曱基-氨基甲酰基〗-環(huán)戊烷羰基l-氨基V2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯n7d)按照實(shí)施例13步驟c中所述的操作，將酸17c(1.2g,2mmol)與N-曱基己烯胺(340mg,3.0mmol)、DIEA(1.29g,10.0mmol)和HATU(l.1g,3mmol)在無(wú)水DMF(30ml)反應(yīng)。通過(guò)珪膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.2g,93%),(M+H)+637。步驟e:17-(2,6-二苯基-嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)ri3.3.0.(f4,6"l十八-7-烯-4-羧酸乙酯(17e)按照實(shí)施例13步驟d中所述的操作，將二烯屬17d(0.95g,1.49mmo1)與第二代HoveydaGrubbs催化劑(135mg)在DCE(900ml)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.69g,76%),(M+H)+609。92V13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜三環(huán)『13.3.0.0、,6"十八-7-烯-4-羧酸(17f)如同實(shí)施例13步驟d中所述，將于THF/MeOH1:1(30ml)中的乙酯17e(0.67g,1.1mmol)溶液用1MLiOH溶液(15ml)處理，得到標(biāo)題^1合物(0.49g,76%),(M+H)+581。步驟g:環(huán)丙烷磺酸「17-(2,6-二苯基-嘧啶-4-基氧基>13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)『13.3.0.0、,6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(17g)按照實(shí)施例13步驟f中所述的操作，在無(wú)水DCM中，將酸17f(240mg,0.41mmol)與環(huán)丙烷磺酰胺(63mg,0.52mmol)、EDAC(105mg,0.55mmol)和DBU(182mg,1.2mmol)—起反應(yīng)。通過(guò)珪月交柱色譜法純化，用二乙醚-乙酸乙酯己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(175mg,62%),(M+H)+684。實(shí)施例18步驟a:4-氯-2,6-二曱氧基嘧啶H8a)的合成向于甲醇(120ml)中的曱醇鈉(3.3g,60mmol)的水冷溶液中，立刻加入2.4.6-三氯嘧咬(5.5g,30mmo1)。將混合物在約5。C攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物3次。將合并后的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.0g,95%),純度約85%步驟b:2.6-二甲氧基嘧啶-4-醇(18b)將于水(150ml)中的4-氯-2,6-二甲氧基-嘧啶(4.9g,28mmol)、DABCO(6.4g,57mmol)和碳酸鉀(13.8g,100mmol)的混懸液回流l小時(shí)。混合物用5%檸檬酸酸化冷卻，用乙酸乙酯萃取3次，用DCM與約105(18a)(18b)93基氨基甲酰基)-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯n8C)按照實(shí)施例13步驟a中所述的操作，在三苯基膦(1.31g,5mmol)和DIAD(l.Og,5mmol)存在下，在無(wú)水THF(50ml)中將醇3d(0.74g,2mmol)與2,6-二曱氧基嘧啶-4-醇(0.47g,3.0mmol)反應(yīng)。通過(guò)娃膠柱色i普法純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.93g,93%),(M+H)+506。THF和10。/。MeOH萃取3次。將合并后的有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.5g,34%),(M+H)+1157。oh1oS"、(3d)II,o、z、o、6h(夠n步驟co,0、..,,0j丫o、步驟d&步驟ehoho丫'yV、oSA.(18d),o、，non(18e)步驟foo步驟g,0j丫o、o、，HIf_V、o、-No"ho—步驟h—n01'，o(18f)(18g)(18h)步驟c:4-(2,6-二甲氣基-嘧啶-4-基氧基)-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基環(huán)丙o_uoY-9一o足，o94步驟d:4-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4-基氧基)-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基環(huán)丙基氨基曱?；鵙環(huán)戊烷羧酸n8d)按照實(shí)施例13步驟b中所述的操作，在DCM(25ml)中將化合物18c(0.92g,1.83mmol)用三乙基硅烷(0.58g,5.0mmol)和TFA(25ml)處理，得到標(biāo)題化合物,(0,83g),(M+H)+450。歩驟e:14「4-(2,6-二曱氣基-嘧啶-4-基氧基V2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲?；?-環(huán)戊烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(18e)按照實(shí)施例13步驟c中所述的操作，將酸18d(1.2g,2mmol)與N-曱基己烯胺(0.34g,3.0mmol)、DIEA(1.29g,10.0mmol)和HATU(l.1g,3mmol)在無(wú)水DMF(30ml)反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.74g,74%),(M+H)+545。歩驟f:17-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基氧基M3-甲基-2J4-二氧代-3J3-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、，6"l十八-7-烯-4-羧酸乙酯(18f)按照實(shí)施例13步驟d中所述的操作，將二烯屬18e(0.73g，1.34mmo1)與第二代HoveydaGmbbs催化劑(lOOmg)在DCE(700ml)中反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.34g,49%),(M+H)+517。歩驟g:17-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3J3-二氮雜隱三環(huán)ri3.3.0.0承4,6"十八畫(huà)7畫(huà)烯畫(huà)4隱羧酸O8g)如同實(shí)施例13步驟d中所述，將于THF/MeOH1:1(20ml)中的乙酯18f(0.33g,0.64mmol)溶液用1MLiOH溶液(lOml)處理。通過(guò)珪月交柱色譜法純化，用DCM-MeOH洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.31g,99%),(M+H)+489。歩驟h:環(huán)丙烷磺酸n7-Q二甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)『13.3.0.0、，6"十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(圓按照實(shí)施例13步驟f中所述的操作，在無(wú)水DCM(3ml)中，將酸18g(1.2g,2mmol)與環(huán)丙烷磺酰胺(73mg,0.6mmol)、EDAC(115mg,0.6mmol)和DBU(215mg,1.4mmol)—起反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用二乙醚-乙酸乙酯己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(185mg,70%),(M+H)+592。實(shí)施例19步驟a:2-甲基硫烷基-嘧啶-4,6-二醇09a)在室溫向于EtOH(300ml)和2MNaOH水溶液(l10ml)中的硫代巴比妥酸(29g,200mmol)的混懸液中，滴加碘甲烷(32,64g,220mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在60。C攪拌2小時(shí)。除去乙醇，加入水，讓混合物水浴上靜置2小時(shí)。將固體標(biāo)題化合物濾出，用水冷水洗滌，干燥(30g,95%)。步驟b:4，6-二氯-2-曱基硫烷基-嘧啶(19b)向三氯氧化磷(350ml)中，在水浴同時(shí)慢慢加入2-曱基硫烷基-嘧啶-4,6-二醇(30.0g,189mmol)，然后在冷卻同時(shí)慢慢加入N,N-二乙苯胺(52.5ml)。將混合物慢慢加熱至回流，然后回流2.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物，加至碎水中。混合物用乙酸乙酯萃取3次，將合并后的有機(jī)層用水洗滌3次，鹽水洗滌l次，濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(36g,97%)。步驟c:4-氯-6-(4-曱氧基-千氧基〗-2-甲基硫烷基-嘧啶n9c)向于無(wú)水DMF(100ml)中的4-曱氧基苯曱醇(8,9g,65mmol)溶液中，分份加入60。/。氪化鈉混懸液(2.2g,55mmol),并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰浴冷卻混合物，加入于無(wú)水THF(20ml)中的4,6-二氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(9.8g,50mmo1)。然后將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相用水洗滌，石危酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(9.1g,61%),(M+H)+296H-NMRCDC1352.59(s,3H),3,80(s,3H),5,38(s,2H),6,40(s,1H)96<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>歩驟a:(l-羥基甲基-2-乙烯基環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁酯(20a)在0。C,向1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(0.51g,2.0mmol)的THF(lOml)溶液中，加入2M硼氬化鋰溶液(4ml,8mmol)。反應(yīng)混合物通過(guò)TLC(7:3己烷-乙酸乙酯，應(yīng)用于10%硫酸水溶液中的鉬酸銨-硫酸鈰染色)監(jiān)測(cè)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜過(guò)夜后，反應(yīng)用10%檸檬酸水溶液(25ml，在0。C滴加)小心淬火。將形成的混合物用二氯曱烷(3xl0ml)洗滌，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2S04),過(guò)濾和濃縮。應(yīng)用l:l的己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑對(duì)剩余物進(jìn)行快速色譜，隨后收集適當(dāng)部分濃縮，真空干燥剩余物過(guò)夜，得到無(wú)色漿狀的產(chǎn)物(0.407g,1.91mmol,96%)。麗R數(shù)據(jù)(400MHz,CDC13):50.98(m,1H),1.15(m,1H),1.44(s,9H),1.84(m,1H),3.20(brs,1H),3.60(dd,1H),3.78(brm,1H),5.10-5.26(m,3H),5.70(m,IH)。步驟b:a-甲酰基-2-乙烯基-環(huán)丙基)-氨基曱酸叔丁酯(20b)在室溫向醇20a(0.152g，0.71mmol)的二氯曱烷(5ml)的攪拌溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(0.33g,0.78mmol)。反應(yīng)通過(guò)TLC(3:2己烷-乙酸乙S旨，UV-監(jiān)測(cè)，應(yīng)用于10%硫酸水溶液中的鉬酸銨-硫酸鈰染色)監(jiān)測(cè)。染色表明為相當(dāng)凈化的反應(yīng)，但uv監(jiān)測(cè)表明有幾種副產(chǎn)品)。97l小時(shí)后，將得到的橙色(yellow-red)溶液用二氯曱烷(20ml)稀釋?zhuān)胠:l10%硫代硫酸鈉水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(3x20ml)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過(guò)濾和濃縮。應(yīng)用分級(jí)梯度洗脫(20-30%的乙酸乙酉旨/己烷)對(duì)剩余物進(jìn)行快速色譜，隨后收集適當(dāng)部分濃縮，真空干燥剩余物過(guò)夜，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.054g,0.255mmol,36%)。步驟c:「l-(叔丁基氨基甲?；?羥基-曱基)-2-乙烯基-環(huán)丙基l-氨基曱酸叔丁酯(20c)氮?dú)庀拢蛉?0b(0.054g,0.255mmol)和叔丁基異腈(0.043ml,0.38mmol)于二氯甲烷(lml)和吡啶(0.083ml,1.02mmol)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.039ml，0.51mmol)。室溫30分鐘后，讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，再攪拌2天。然后，TLC(7:3己烷-乙酸乙酯)和LC-MS監(jiān)測(cè)表明轉(zhuǎn)換約60%,反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(IOml)稀釋。溶液連續(xù)用10%擰檬酸水溶液(3x5ml)和飽和^友酸氬鈉水溶液(3x5ml))洗滌，然后干燥(Na2S04),過(guò)濾和濃縮。然后在室溫將剩余物用1:1:1含水的1MLiOH/THF/MeOH(1.5ml)處理10分鐘，然后用10%檸檬酸水溶液稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ノ眨缓蟾稍?Na2S04),過(guò)濾和濃縮。應(yīng)用7:3己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑對(duì)剩余物進(jìn)行柱色譜法，隨后收集適當(dāng)部分濃縮，真空干燥剩余物過(guò)夜，得到無(wú)色固體產(chǎn)物(0.027g,0.086mmol,34%)。麗R(400MHz,CDC13):!H,51.24(m,1H),1.33-1.40(m,10H),l,44(s,9H),1.87(m,1H),3.65(d,1H),5.21(m,3H),5.50(d,1H),5.89(m,1H),7.03(brs,IH)。然后，通過(guò)除去標(biāo)題化合物的N-boc基團(tuán)，隨后通過(guò)將提供的胺與酸例如酸li偶合，按照實(shí)施例l步驟j中所述的操作方法，得到本發(fā)明抑制劑ot-羥基酰胺衍生物。將oc-羥基酰胺氧化成a-酮酰胺的一般方法通常，在室溫將oc-羥基酰胺溶于二氯甲烷(20-30ml/g)，然后加入Dess-MartinPenodinane(l.l當(dāng)量)，反應(yīng)混合物經(jīng)TLC和LC-MS監(jiān)測(cè)。在反應(yīng)完成或近完成后，反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋?zhuān)缓笥?:110%硫代石克酸鈉水溶液/飽和碳酸氪鈉水溶液(3次)洗滌，然后干燥(Na2SOz0,過(guò)濾和濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜法或制備的LC純化。實(shí)施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>(23d)/7步驟a:4-氧代環(huán)戊-2-烯-U-二羧酸二甲酯(23a)將(1凡2。-4-氧代-環(huán)戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(4.8g,23.8mmol)和CuBr2(11.9g,53.2mmol)溶于無(wú)水THF(70ml),在90。C將混合物回流2小時(shí)。將形成的CuBr濾出，濃縮有才幾相。加入CaC03(2.7g,27.2mmol)和DMF(70mL),混合物在100。C保持1小時(shí)。將褐色混合物傾至水(35g)上，并將形成的沉淀濾出。水層用乙酸乙酯(lx300ml+3xl50ml)萃取。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾和濃縮。通過(guò)快速色譜法(曱苯/EtOAc9:l)純化，得到黃色晶體的標(biāo)題化合物(2.1g,45%)。步驟b:4-羥基-環(huán)戊-2-烯-l,2-二羧酸二曱酯(23b)向酮23a(3.18g,16.1mmol)的冷溶液(-30。C)中，加入溶于MeOH(23mL)中的NaBH4(0.66g,17.5mmol)。9分鐘后，通過(guò)加入鹽水(80mL)破壞過(guò)量的NaBH4。濃縮混合物，用乙酸乙酯(4x80ml)萃取。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾和濃縮，得到黃色油的標(biāo)題化合物(3.0g,92%)。歩驟c:4-羥基-環(huán)戊-2-烯-l,2-二羧酸2-曱酯(23c)向溶于二喁烷和水(l:l,110mL)的醇23b(3.4g,22mmol)的水冷溶液中，加入LiOH(0.52g，22mmol)。2.5小時(shí)后，將混合物用曱苯和甲醇共-蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(曱苯/乙酸乙酯3:1+1%HOAc)純化，得到黃-白色晶體的標(biāo)題化合物(l.Og,27%)。iH-NMR(300MHz,CD3OD):51.78-1.89(m,1H),2.70國(guó)2.84(m,1H),3.56-3.71(m,IH),3.76(s,3H),4.81-4.卯(m,IH),6.76畫(huà)6.81(m,IH);13C-NMR(75.5MHz,CDC13):538.0,48.0,52.4,75.7，137.0,146.2,165.0178.4。步驟d:5-(l-叔丁氧基羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基氨基曱酰基〗-3-羥基-環(huán)戊-l-烯—羧酸曱酯(23d)按照實(shí)施例l步驟j中所述的方法，將酸23c化合物(50mg,37mmol)與(1R,2S)-l-氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(50mg,38%)。iH-畫(huà)R(300MHz,CDC13):5[(1.38&1.42)s，9H],1.75-1.83(m,1H),2.00-2.21(m,3H),3.55-3.63(m,1H),[(3.77&3.82)s,3H],4.20-4.38(m,IH),4.65畫(huà)4.80(m,IH),5.13-5.20(m,IH),5.22隱5.38(m,IH),5.60-5.82(m,IH),6.95-6.96(m,2H)。由標(biāo)題化合物制備本發(fā)明抑制劑的方法，包括將提供的環(huán)戊烯醇衍生物與需要的嘧。定醇例如實(shí)施例3步驟f中所述的嘧啶醇偶合，隨后應(yīng)用試劑如LiOH水解曱酯；與需要的鏈烯基胺偶合和大環(huán)化，如實(shí)施例3步驟h和i中所述；通過(guò)用例如TFA處理水解叔丁酯和最后與需要的磺酰胺(sulphoneamide)衍生物偶合，例如實(shí)施例3步驟k中所述。實(shí)施例22廣INy、Z(24a)步驟c(24c)Yo=s=oNHo幾b42Yo=c5100步驟a:3-氣代-2-氧雜-二環(huán)「2.2.11庚烷-5-羧酸己-5-烯基-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>(24a)在氬氣下水浴中，向HATU(2.17g,5.7mmol)和N-曱基己-5-烯基胺鹽酸鹽(6.47mmol)的5mLDMF中，加入于llmlDMF中的/尺4尺5A-3-氧代-2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸(835.6mg,5.35mmol),隨后加入DIEA(2.80ml，16mmo1)。在攪拌40分鐘后，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于EtOAc(70mL)，用飽和NaHC03(10ml)洗滌。水相用EtOAc(2x25ml)萃取。將有機(jī)相合并，用飽和的NaC1(20mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，蒸發(fā)。快速柱色譜法(150g硅膠，2/1EtOAc-石油醚(PE),TLC通過(guò)KMnO4水溶液監(jiān)測(cè)，Rf0.55于4/1EtOAc-PE中)，得到黃色油的標(biāo)題化合物(1.01g,75%)。步驟b:N-(l-環(huán)丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-環(huán)丙基V2-(己-5-烯基-甲基-氨基-羰基)-4-羥基-環(huán)戊烷-曱酰胺(24b)在水浴中，向內(nèi)酯酰胺24a(996mg,3.96mmol)中，加入LiOH溶液(0.15M,53mL,8mmol),攪拌1小時(shí)。混合物用1NHCl酸化至pH2-3,蒸發(fā)并與甲苯共-蒸發(fā)數(shù)次，真空干燥過(guò)夜。加入(1凡25>環(huán)丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-環(huán)丙烷-羰基)酰胺鹽酸鹽(4.21mmol)和HATU(1.78g,4.68mmo1)。在水浴中氬氣下冷卻混合物，加入DMF(25mL),然后加入D正A(2.0mL,11.5mmo1)。攪拌30分鐘后，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶于EtOAc(120mL),連續(xù)用0.5NHC1(20mL)和飽和的NaC1(2x20mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥?？焖僦V法(20OgYMC硅膠，2-4%MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體(1.25g,66%)。步驟c:環(huán)丙烷磺酸(17-羥基-13-曱基-2、14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)ri3.3.0.0、6l十八-7-烯-4-羰基)-酰胺(24c)將環(huán)戊醇24b(52.0mg,0.108mmol)溶于19ml1,2-二氯乙烷(使用前用氬氣起泡)。將Hoveyda-Grubbs第二代催化劑(6.62mg,10mol%)溶于DCE(2x0.5ml),并加入。將綠色溶液用氬氣起泡l分鐘。將等分部分(各4ml)轉(zhuǎn)移至5個(gè)25-ml微波管。向最后管中，加入0.8mL溶劑清洗液。各個(gè)管通過(guò)微波(5分鐘內(nèi)室溫至16(TC)加熱。合并所有等分部分，蒸發(fā)溶劑?？焖僦V法(硅膠，3—7%MeOH/CH2Cl2),得到24.39mg固體(Rf0.28,于10。/oMeOH-CH2Cl2中，有兩個(gè)斑點(diǎn))。合并固體，9.66-mg樣品受到第二次色譜法(2—8%MeOH/EtOAc),得到奶油色固體(23mg),含80%的預(yù)期化合物(26%產(chǎn)率)。通過(guò)將提供的環(huán)戊烯醇衍生物與需要的嘧啶醇例如實(shí)施例l步驟h中所述的嘧咬醇偶合，由標(biāo)題化合物得到本發(fā)明抑制劑。實(shí)施例2317-『2-曱氧基-6-(3-曱氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-甲基-2，14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0乂6*1十八-7-烯-4-羧酸(25)按照實(shí)施例16步驟a-f中所述的操作，但用3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(9g,40mmol)代替步驟a中的4-甲氧基苯曱酰乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(305mg),MSY環(huán)丙烷磺酸H7-「2-曱氧基-6-(3-曱氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-102曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)H3.3.0.04,6l十八-7-烯-4-羰基卜酰胺(26)按照實(shí)施例16步驟g中所述搡作，將酸25(150mg,0.26mmol)與環(huán)丙烷磺酰胺(64mg,0.53mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(IIOmg,62°/。)，MS[M+1]668。1-曱基-環(huán)丙烷磺酸H7-「2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基V嘧啶-4-基氣基1-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜-三環(huán)「13.3.0.0、,6*1十八-7-烯-4-羰基卜酰胺(27):按照實(shí)施例16步驟g中所述操作，將酸25(150mg，0.26mmol)與曱基環(huán)丙烷石黃酰胺(72mg,0.53mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題^:合物(90mg,50%),MS[M+l]682。式m化合物的活性復(fù)制子測(cè)定在細(xì)胞測(cè)定中檢測(cè)式(I)化合物抑制HCVRNA復(fù)制的活性。該測(cè)定證實(shí)式(I)化合物在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出抗HCV復(fù)制子功能的活性。細(xì)胞測(cè)定基于多靶篩選策略如Lohmann等(1999)Science第285巻，第110-113頁(yè)所述并按Krieger等(2001)JournalofVirology75:4614-4624所述改進(jìn)的，又》頃反子表達(dá)結(jié)才勾(bicistronicexpressionconstruct)?；旧希琲亥方';去^口下所示。該測(cè)定利用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系Huh-7luc/neo(下文稱為Huh-Luc)。該〗o=s=o103細(xì)胞系攜帶編碼雙順?lè)醋颖磉_(dá)結(jié)構(gòu)的RNA,所述結(jié)構(gòu)包含在前報(bào)道部分(FfL-熒光素酶)的由腦心肌炎病毒(EMCV)的內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)翻譯的lb型HCV的野生型NS3-NS5B區(qū)，和可選擇的標(biāo)記部分(neo11,新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶)。該結(jié)構(gòu)以lb型HCV的5'和3'NTR(非翻譯區(qū))為邊界。在G418(neo"存在下復(fù)制子細(xì)胞的繼續(xù)培養(yǎng)取決于HCVRNA的復(fù)制。將表達(dá)HCVRNA(其自主復(fù)制達(dá)高水平，特別是編碼焚光素酶)的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的復(fù)制子細(xì)胞用于篩選抗病毒化合物。在以多種濃度加入的測(cè)試和對(duì)照化合物的存在下，將復(fù)制子細(xì)胞置于384孔板內(nèi)。培育3天后，通過(guò)測(cè)定焚光素酶活性(應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)熒光素酶測(cè)定的底物和試劑以及PerkinElmerViewLuxTmultraHTS微量板成像儀)測(cè)量HCV復(fù)制。在缺少任何抑制劑的情況下，對(duì)照培養(yǎng)物內(nèi)的復(fù)制子細(xì)胞具有高熒光素酶表達(dá)。用Huh-Luc細(xì)胞監(jiān)測(cè)化合物對(duì)熒光素酶活性的抑制活性，得到各種測(cè)試化合物的劑量-效應(yīng)曲線。然后計(jì)算EC50值，該值代表使檢測(cè)的熒光素酶活性水平，或者更具體而言是遺傳相關(guān)的HCV復(fù)制子RNA復(fù)制的能力降低50%所需要的化合物的量。抑制測(cè)定這種體外測(cè)定的目的是測(cè)量本發(fā)明化合物對(duì)HCVNS3/4A蛋白酶復(fù)合物的抑制作用。該測(cè)定指示本發(fā)明化合物將如何有效抑制HCVNS3/4A蛋白水解活性。基本上按照Poliakov,2002ProtExpression&Purification25363371中所述，測(cè)量全長(zhǎng)丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。簡(jiǎn)言之，在肽輔因子KKGSVVIVGRIVLSGK(AkeEngstrC)m,DepartmentofMedicalBiochemistryandMicrobiology,UppsalaUniversity,Sweden)的存在下,用熒光光譜法測(cè)定縮酚酸肽底物Ac-DED(Edans)EEAbu*[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec,SanJos6,USA)的水解。[Landro,1997弁Biochem369340-9348]。在30。C將酶(1nM)與25juMNS4A輔因子和抑制劑在50mMHEPES,pH7.5,10mMDTT,40%甘油，0.1。/。正辛基誦D-葡萄糖苷中培養(yǎng)10分鐘，加入0.5juM底物啟動(dòng)反應(yīng)。將抑制劑溶于DMSO中，聲處理30秒，渦旋。測(cè)定期間將溶液貯存于-20。C。將DMSO在測(cè)定樣品中的終濃度調(diào)節(jié)至33y。。按照公開(kāi)的方法，根據(jù)內(nèi)濾效應(yīng)(mnerfiltereffect)校正水解速率。[Liu,1999AnalyticalBiochemistry267331-335]。應(yīng)用竟?fàn)幮砸种颇Ｐ秃凸潭ǖ腒m值(0.15juM),通過(guò)非線性回歸分析評(píng)估Ki值(GraFit,ErithacusSoftware,StainesMX,UK)。所有測(cè)量最少重復(fù)進(jìn)4亍2次。優(yōu)選本發(fā)明化合物有效對(duì)抗野生型病毒和突變體HCV病毒，特別是包括藥物逃逸突變體的病毒。藥物逃逸突變體是患者內(nèi)由于現(xiàn)有技術(shù)抗病毒的選擇性壓力及其對(duì)此抗病毒賦予增強(qiáng)耐性而引起的那些突變體。由本發(fā)明化合物所顯示的一些突變體HCV抑制劑可如同WO2004/039970所述確定。A156T和D168V是在應(yīng)用NS3蛋白酶抑制劑治療HCV中特別相關(guān)的藥物逃逸突變體，本發(fā)明化合物對(duì)抗這些突變體優(yōu)選具有低的Ki值。合物的活性也在表l中描述。A、B、C、D、E、和F值的說(shuō)明如下:-值A(chǔ)相應(yīng)于EC50>IOjuM;國(guó)值B相應(yīng)于EC5。為10jLiM-liuM;-值(:相應(yīng)于￡(:50為0.99MM-20OnM;—直D相應(yīng)于EC50為199nM0.5nM;隱值E相應(yīng)于Ki〉1juM;-值F相應(yīng)于Ki為ljLiM-lOOnM;國(guó)1直G相應(yīng)于Ki為99.9nM~5nM;國(guó)值H相應(yīng)于Ki為4.9nM-0.1nM。這些測(cè)試化105<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的化合物包括其立體異構(gòu)體，其中A是-C(＝O)OR1、-C(＝O)-NH-SO2-R2、-C(＝O)C(＝O)NR3aR3b、-C(＝O)-NH-SO2-NR3aR3b、-C(＝O)NH-P(＝O)(OR4a)(R4b)、或-P(＝O)(OR4a)(R4b)其中；R1是氫；芳基；Het；任選被C1-6烷基取代的C3_7環(huán)烷基；或任選被C3_7環(huán)烷基、芳基或被Het取代的C1-6烷基；R2是芳基；Het；任選被C1-6烷基取代的C3_7環(huán)烷基；或任選被C3_7環(huán)烷基、芳基、或被Het取代的C1-6烷基；各個(gè)R3a和R3b獨(dú)立是氫；任選被C1-6烷氧基、羥基、鹵素、C3_7環(huán)烷基、芳基、或被Het取代的C1-6烷基；芳基；C2-6鏈烯基；Het；任選被C1-6烷基取代的C3_7環(huán)烷基；或R3a和R3b與它們連接的氮原子一起形成基團(tuán)Het1；和R3a也可為C1-6烷氧基；R4a是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3_7環(huán)烷基、芳基、或任選被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-6烷基；R4b是R4b′、OR4b′或NHR4b′；R4b′是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3_7環(huán)烷基、芳基、或任選被C3-7環(huán)烷基或被芳基取代的C1-6烷基；X是N、CH，當(dāng)X攜帶雙鍵時(shí)它是C；Rq是氫，或當(dāng)X是C或CH時(shí)，Rq也可為C1-6烷基；E是NR5或當(dāng)X是N時(shí)，則E是NR5或CR6aR6b；R5是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C3_7環(huán)烷基；R6a和R6b獨(dú)立是氫或C1-6烷基，或R6a和R6b與它們連接的碳原子一起形成C3_7環(huán)烷基；n是3、4、5或6；每條虛線-----獨(dú)立地代表任選的雙鍵；R7和R8獨(dú)立為任選被C1-6烷氧基、-NRaRb、羥基、鹵素、C3_7環(huán)烷基、或被芳基取代的C1-6烷基；C3_7環(huán)烷基；芳基；Het；C2-6鏈烯基；C1-6烷氧基；C3_7環(huán)烷基氧基；芳氧基；Het-O-；羥基；氰基；鹵素；多鹵代-C1-6烷基-NRaRb；和R7也可為氫；R9是氫或C1-6烷基；Ra是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rb是H；C3_7環(huán)烷基；任選被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-6烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成基團(tuán)Het1；各個(gè)芳基獨(dú)立是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、單-或二C1-6烷基-氨基、疊氮基、巰基、C1-6烷基硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、C3_7環(huán)烷基、和Het1；各個(gè)Het獨(dú)立是包含1、2、3或4個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、單-或二C1-6烷基-氨基、疊氮基、巰基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、C3_7環(huán)烷基、和Het1；各個(gè)Het1獨(dú)立是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、和嗎啉基，且其中嗎啉基和哌嗪基可任選被一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基取代；或其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、或藥學(xué)上可接受的加成溶劑合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中n是4或5。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中鄰近-(CH2)n-部分的…-是雙鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中在含有X的5元環(huán)中的-…是單鍵且Rq是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4的化合物，其中E是NR5。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5的化合物，其中X是N。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6的化合物，其中嘧啶部分具有如下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RS是氫或d-6烷基，特別是氫或甲基；或W是氫；R7和R8獨(dú)立為d-6烷基、鹵素、d-6烷氧基、氨基、單-或二d-6烷基-氨基、芳基、Het、或Het、特別地其中芳基、Het、或He—是吡啶基、噻唑基、喁唑基、吡唑基、苯基、哌啶基、或嗎啉基；其中所述吡啶基、噻唑基、喁唑基、吡唑基、苯基可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自d—6烷基、d-6烷氧基、卣素、氨基、和d—6烷氧基d—6烷基的取代基取代；或被一個(gè)或兩個(gè)或被一個(gè)選自d-6烷基、卣素和d—6烷氧基或選自曱氧基、氯、或氟的取代基取代；和其中所述哌啶基、或嗎啉基可任選被一個(gè)或兩個(gè)Cw烷基取代；和其中W也可為氫。8.根據(jù)權(quán)利要求l-6的化合物，其中嘧啶基(a)或(b)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中117和118獨(dú)立為苯基或d-6烷氧基如曱氧基；W是氫或CL6烷基，特別地W是氫或甲基；或W是氫；各個(gè)RSa或RSb如上指定獨(dú)立為任選取代基的芳基，特別地RSa或R"是氫、d—6烷氧基如曱氧基、或鹵素如氟或氯。9.根據(jù)權(quán)利要求l~8的化合物，其中A是-Q^O)-NH-S02R2,特別地其中112是(:3-7環(huán)烷基、苯基或基團(tuán)Het例如噻唑基或吡啶基，其任何一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)例如一個(gè)或兩個(gè)選自d-6烷基、Cw烷氧基、三氟甲基、和卣素的取代基取代，或特別是被一個(gè)或兩個(gè)選自曱基、氟和氯的取代基取代。10.根據(jù)權(quán)利要求l6的化合物，其中A是C(-O)OR1，其中W是氫或Cw烷基如甲基。11.藥物組合物，其包括如權(quán)利要求l~IO中任意一項(xiàng)所述的化合物和載體。12.如權(quán)利要求l~IO中任意一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。13.如權(quán)利要求l~IO中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于抑制HCV復(fù)制的藥物中的用途。14.如權(quán)利要求l~IO中任意一項(xiàng)所述的化合物和其它抗病毒化合物的纟且合。15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合，其中其它抗病毒化合物是抗HCV的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其包括其立體異構(gòu)體、或其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、或藥學(xué)上可接受的加成溶劑合物；用作HCV抑制劑；制備這些化合物和包含這些化合物作為活性成分的藥物組合物的方法。文檔編號(hào)C07D403/12GK101641349SQ200880003722公開(kāi)日2010年2月3日申請(qǐng)日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月8日發(fā)明者A·A·K·羅森奎斯特,A·K·G·L·貝爾弗拉奇,B·B·薩穆?tīng)柹?B·O·克拉森,H·J·瓦林,K·C·林德奎斯特,K·M·尼爾森,P·J-M·B·拉博伊森申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司;美迪維爾公司