用于制備氨基芳基硼酸和氨基雜芳基硼酸以及酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及從式（V)的二烷基縮酮衍生物開始
[0002]
[0003] 以高產(chǎn)率制備氨基芳基硼酸和氨基雜芳基硼酸及其式（I)的酯的方法
[0004]

【背景技術】
[0005] 硼酸衍生物廣泛使用于有機合成中用于碳-碳鍵的形成。在Suzuki偶聯(lián)中，芳 基鹵化物和硼酸芳基或乙烯基酯或硼酸使用Pd(PPh3)4進行偶聯(lián)（N.Miyaura,T.Yanagi 和A.SuzukiSynth.Commun. 1981,11,513)。三氟甲磺酸芳基酯也是有效的偶聯(lián)搭檔 (T.Ohe，N.Miyaura和A.SuzukiJ.Org.Chem. 1993, 58, 2201) 〇
[0006] 硼酸衍生物已經(jīng)在天然產(chǎn)物合成（P.Rocca等Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919)、材料合成（J.P.Sauvage等TetrahedronLett. 1993, 34, 5125)、多 (亞芳基）聚合（Τ·I.Wallow等·J.Am.Chem.Soc. 1991，113, 7411)以及低聚芳烴液晶制備 (J.W.Goodby等.J.Mater.Chem. 1993, 3, 821)的過程中使用。這種化學作用的一個重要特 征為硼酸一般而言是相對無毒的且是空氣和濕氣穩(wěn)定的化合物。
[0007] 有機芳基硼酸、雜芳基硼酸及其衍生物可以通過以下不同的合成路徑來獲得： 雙（頻哪醇合）二硼（B2pin2)與芳基鹵化物和乙烯基鹵化物的交叉偶聯(lián)（Miyaurap硼 化反應）或者通過使用硼酸三烷基酯的芳基鋰或芳基鎂化合物的轉化然后通過酸水解 (T.Leermann,F.R.Leroux,F.ColobertOrg.Lett. 2011, 13, 4479-4481) 〇
[0008] 然而，上述用于制備有機芳基硼酸和雜芳基硼酸的合成方法存在一些限制，主要 在于存在一些與所使用的反應條件不相容的官能團。例如，氨基基團的存在可干擾有機金 屬化合物的形成。因此應用多種合成方案、使用不同的氨基保護基團以制備氨基芳基硼酸 和氨基雜芳基硼酸以及酯。
[0009] 美國專利申請2008/269523A1描述了使用二苯甲酮將溴氨基芳基和溴氨基雜芳 基基質保護為亞氨基衍生物的可能性。
[0010] 可替代地，CN102367260A描述了使用溴氨基雜芳基化合物的叔-丁基氧基羰基衍 生物（t-B0C衍生物）的可能性。
[0011] 此外，氨基基團還可以被保護為N，N-二芐基衍生物或N，N-三甲基硅烷基衍生 物，所述N，N-二芐基衍生物為通過催化加氫可以去除的官能團（參見US7196219B2)，所述N，N-三甲基硅烷基衍生物在濕氣下不穩(wěn)定（TetrahedronLett. 2003, 44 (42)，7719-7722)。
[0012] 不幸的是，按比例放大的上述這些合成方法具有一些重大的缺點，因為以千克的 規(guī)模進行操作，從來不可能獲得US2008/269523A1所描述的總產(chǎn)率（即38-66 % )，而在 為了獲得高于90%的轉化率進行的非常長的反應時間（數(shù)天）下只有相當?shù)偷漠a(chǎn)率（約 2-10% ) 〇
[0013] 與在US2008/269523A1中描述的缺乏再現(xiàn)性相關聯(lián)的主要問題是由于亞氨基衍 生物的形成；事實上，在上述專利申請的實施例1-10中描述的二苯甲酮和氨基芳基或氨基 雜芳基衍生物之間的反應產(chǎn)生非常低的產(chǎn)率。
[0014] 已經(jīng)考慮其它參數(shù)用于解決該問題，如水的存在，所使用的催化劑和溶劑。特別 的，水的存在為已知的用于制備亞氨基衍生物的關鍵，因為水的存在可以對反應的平衡產(chǎn) 生負面影響。
[0015] 在較大規(guī)模下較長的反應時間也可以說明較低/變化的產(chǎn)率，因為苛刻反應條件 的長時間應用可以明顯地導致降解。
[0016] 雖然對于該意料不到的行為的原因并不是完全清楚，為了在較大規(guī)模下（kg或 mt)獲得合理的反應速率而不犧牲所描述的方法的益處，而需要改善在US2008/0269523A1 中所描述的方法。
[0017] 最后，在CN102367260A中描述的保護試劑碳酸二叔丁基酯已知為強毒性（如果吸 入致命）、易燃、在濕氣下不穩(wěn)定，這使得其特別不適合于工業(yè)使用。
[0018] 因此，需要提供在大規(guī)模下以高產(chǎn)率制備氨基芳基硼酸和氨基雜芳基硼酸的改進 方法，所述方法使用無毒性且易于處理的試劑。

【發(fā)明內容】

[0019] 現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)用于制備溴氨基芳基化合物或溴氨基雜芳基化合物的亞氨 基衍生物的新合成方法，所述方法以高產(chǎn)率提供相應的硼酸和酯。
[0020] 本發(fā)明的方法公開于以下的示意圖中。
[0021]
[0022] 因此本發(fā)明的目標為用于制備氨基芳基硼酸和氨基雜芳基硼酸及其式（I)的酯 的方法，
[0023]
[0024] 其中
[0025]
I示芳基或雜芳基基團；
[0026] R2選自H、Cl、F、CfC3烷基和CfC3烷氧基：優(yōu)詵R。為H。
[0027]R選自H、C「C2烷基或與其它R-起形成式
的環(huán)；
[0028] 其中馬為Η或CfC3烷基。
[0029] 所述方法包括下式（V)的二烷基縮酮衍生物，
[0030]
[0031]其中RiSCfQ烷基；
[0032] R5和R6為芳基；
[0033] 與式（II)的溴氨基芳基化合物或溴氨基雜芳基化合物之間的縮合反應
[0034]
[0035] 其e
:2如上所定義，
[0036] 以提供相應的式（III)的溴亞氨基衍生物，
[0037]
[0038] 其c
和R2、馬和R6如上所定義。
[0039] 如本文所用的術語"Q-CJI基"是指具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基并包 括正丙基和異丙基、乙基和甲基。
[0040] 術語"C「CJ|基"是指具有1-2個碳原子的烷基并包括乙基和甲基。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的術語"芳基"是指芳香族單碳環(huán)和多碳環(huán)體系，其中在多環(huán)體系中的 各個碳環(huán)可以通過單鍵彼此稠合或連接。合適的芳基包括，但不限于，苯基、萘基和聯(lián)苯基。 [0042] 根據(jù)本發(fā)明的術語"雜芳基"是指4至8元單環(huán)，其包括碳原子和一個或多個雜原 子，所述雜原子選自N、0和S。合適的雜芳基基團包括，但不限于，P比啶、P比嗪、咪唑、P比挫、 吡喃、三唑。
[0043] 根據(jù)現(xiàn)有技術的公知方法可以獲得式（V)的二烷基縮酮衍生物，如例如在Greene Τ·W.等的ProtectinggroupsinOrganicsynthesis,Wiley,ThirdEdition.中描述的方 法。
[0044] 通常地，二烷基縮酮衍生物通過式R5R6C= 0的酮與式HC(0?) 3的原甲酸三烷基酯 (任選地在酸催化劑的存在下）的反應而獲得，其中&、馬和R6如上所定義。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的實施方案，濃度在1. 5mol/l和3. 5mol/l之間，優(yōu)選大約2. 5mol/l 的酮（優(yōu)選二苯甲酮）與相對于所述酮摩爾比在1.0和2.0之間，優(yōu)選摩爾比為1.5的原 甲酸三烷基酯（優(yōu)選原甲酸三甲基酯或原甲酸三乙基酯），任選地在酸催化劑的存在下反 應。
[0046] 本領域技術人員已知的任何酸化合物可以用作酸催化劑。酸催化劑的實施例為 硫酸、鹽酸、磺酸（如對甲苯磺酸一水合物、對甲苯磺酸鐵鹽）、或酸性離子交換樹脂（如 Serolit紅H+)。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的酸催化劑為對甲苯磺酸一水合物。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的方法，該反應可以在有機溶劑（優(yōu)選式RfOH的醇溶劑或溶劑的混 合物）中，在40°C至150°C之間的溫度下（優(yōu)選在回流溫度下）進行1至5小時之間的一 段時間。
[0049] 在上述反應中使用的溶劑的混合物優(yōu)選為醇溶劑和有機溶劑的混合物，所述醇溶 劑更優(yōu)選為式RfOH的醇，其中&如上所定義，所述有機溶劑如直鏈，環(huán)狀或支鏈烴，直鏈或 環(huán)狀（聚）醚或酯，優(yōu)選甲苯、1，4_二噁烷、二甘醇二甲基醚或二甲苯。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的還更優(yōu)選的實施方案，該保護反應在介于3和2之間的體積比的式 札-OH的醇溶劑和甲苯的混合物中進行。
[0051] 本發(fā)明的式（V)的二烷基縮酮衍生物可以被分離或者在下一步驟中可以直接使 用而無需進一步純化。優(yōu)選地，所述衍生物不被分離而之后通過蒸餾潛在的未反應的起始 材料和所述醇溶劑而去除，所述二烷基縮酮衍生物與式（II)的溴氨基芳基化合物或溴氨 基雜芳基化合物直接縮合。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明，所述酮和所述式（II)的溴氨基芳基化合物或溴氨基雜芳基化合物 之間的摩爾比在〇. 75和2之間，優(yōu)選在1和1. 25之間。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的實施方案，縮合反應在有機溶劑中（優(yōu)選選自四氫呋喃、甲基四氫 呋喃、甲苯、1，4-二噁烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷和/或它們的混合物的非質子溶劑），在溫度介 于70°C和140°C之間（優(yōu)選在100_120°C之間）進行。
[0054] 根據(jù)本發(fā)