新植物鞘氨醇-1-磷酸酯衍生物、其制造方法及包括其的脫毛預防治療或育毛用組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的植物鞘氨醇-1-磷酸酯（phytosphingosine-1-phosphate)衍生 物、其制造方法、及包括其的用于脫毛的預防、治療、或育毛的組合物，更詳細地涉及作為有 用于脫毛的預防、治療、或育毛的新物質的植物鞘氨醇-1-磷酸酯衍生物、其制造方法、及 包括其的用于脫毛的防止或育毛的化妝品組合物、以及用于脫毛的預防、治療或育毛的藥 學組合物。
【背景技術】
[0002] 鞘脂（sphingolipid)中的鞘氨醇-1-磷酸酯（sphingosine-1-phosphate)作為 生理活性自分泌（autocrine)分子，通過與G-蛋白質-結合內皮分化基因（endothelial differentiationgene,EDG)受體（receptor)結合，引起強活體反應（非專利文獻1)， 在活體內通過鞘氨醇激酶（kinase)產生，通過鞘氨醇裂解酶（lyase)或鞘氨醇磷酸酶 (phosphatase)分解（非專利文獻2)。
[0003] 鞘脂的代謝物質、神經酰胺（Ceramide)和鞘氨醇-1-磷酸酯含量間的動力學平衡 和逆信號過程的調節(jié)是決定細胞生與死的重要因素（非專利文獻3)。細胞內增加的神經酰 胺在癌細胞中抑制其繁殖，但在炎癥細胞中卻加劇炎癥反應使其惡化，具有兩面性。最近， 作為新的鞘脂的功能以下作用被公布：神經酰胺不僅關系到細胞凋亡、細胞增殖抑制，在神 經界還參與神經突起的形成，以及在細胞內的輸送中鞘磷脂（sphingomyelin)的結構非常 重要。換句話說，可以認為鞘脂在細胞內膜、外膜上的立體非對稱性及水平結構上的非均勻 性對分化、增殖及分泌等多種細胞功能具有影響力。此外，作為新的鞘脂的功能以下作用被 公布，在對抗癌劑具有耐藥性的細胞中葡糖神經酰胺（glucosylceramide)被積累，這種耐 藥性細胞將細胞凋亡誘導劑（Apoptosisinducer)神經酰胺（Ceramide)轉換成其他代謝 產物糖鞘脂（glycosphingolipid)后加以排除的功能（非專利文獻4)。因此，鞘脂的量的 變化影響血液腫瘤或神經類疾病等的病態(tài)的可能性較大（非專利文獻5)。
[0004] 如此，在鞘氨醇（spingosine)代謝中，作為重要中間體的鞘氨醇-1-磷酸酯表現(xiàn) 出多種生理活性，因此，對該物質的生成、代謝、作用、以及合成方法的研究一直比較集中 (非專利文獻6)。但是，對具有與鞘氨醇-1-磷酸酯對等的作用的植物鞘氨醇-1-磷酸酯的 研究量一直非常有限，而且所述研究也主要以其在活體內的作用為重點。兩個物質，即公開 的鞘氨醇-1-磷酸酯和植物鞘氨醇-1-磷酸酯的制造方法廣為人知的有利用激酶（kinase) 的酶（enzyme)合成法和化學合成法。酶合成法（非專利文獻7、8、9)均對最終物質的結構 鑒定不足。D-鞘氨醇-1-磷酸酯的化學合成法研究較多，但是，對D-植物鞘氨醇-1-磷酸 酯的化學合成法研究非常少，只有3篇論文（非專利文獻10、11、14)。在這兩種合成方法 中，依然采用了合成D-鞘氨醇-1-磷酸酯的合成法（非專利文獻12、13)中使用過的方法， 關于起始物質用植物鞘氨醇替代鞘氨醇。
[0005] 基于以下反應式1的的方法作為D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的最初化學合成法被 公布（非專利文獻10)。
[0006] 反應式1
[0007]
[0008] 公開了上述合成法全過程的最終產率為43%，以及提供了與最終物質D-植物鞘 氨醇-1-磷酸酯的高性能FAB-MS/H-NMR相關的數(shù)據(jù)。
[0009] 作為D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的另一個有效化學合成法，公開了基于下列反應式 2的方法（非專利文獻14)。
[0010] 反應式2
[0011]
[0012] 所述方法共分6個步驟，公開了全過程的產率為14. 2%，并公開了所有中間體的 光譜數(shù)據(jù)，但是沒公開最終目的物質D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的具體光譜數(shù)據(jù)。
[0013] 因此，按照上述合成法，D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的產率為43%以下，非常低，可 以認為是合成效率非常低的物質。
[0014] 植物鞘氨醇-1-磷酸酯因被證明具有與米諾地爾（minoxidil)同等或以上的育 毛、生發(fā)功效，植物鞘氨醇-1-磷酸酯衍生物的預防/治療脫毛、育毛用途登記了專利（專 利文獻1)。毛發(fā)脫離頭皮的脫毛癥的起因有多種，大致可分為男性荷爾蒙作用、精神壓力、 頭皮堆積脂質過氧化物（lipoperoxide)、藥物副作用、白血病、結核等慢性疾病、放射線治 療的副作用、營養(yǎng)不足等。另外，一直被認為是男性問題的脫毛問題，最近女性群體和年輕 群體的脫毛問題越來越突出，防治需求也越來越大。
[0015]目前作為毛發(fā)生長和育毛的藥物主要有：血管擴張劑，其用于向頭皮供給足夠 的血液；女性荷爾蒙，用于抑制男性荷爾蒙的作用；男性荷爾蒙活性抑制劑，其抑制將睪 酬（testosterone)轉換成 5-DHT(5_ 雙氛睪酬，5-dihydrotesteone)的 5α-還原酶 (5-a-reductase)。作為所述血管擴張劑有氯化卡普若尼（caproniumchloride)、米諾地 爾、及各種植物提取物等，作為女性荷爾蒙有雌激素（estrogen)、雌二醇（estradiol)、孕 酮（progesterone)等，作為男性荷爾蒙活性抑制劑有非那雄胺（finasteride)、十五燒酸 (pentadecanoicAcid)等。
[0016] 但是因所述脫毛治療藥物的效果不足或副作用等問題，需要開發(fā)更加有效安全的 治療脫毛或用于育毛的藥物。局部用或口服用米諾地爾會引起頭皮紅斑、炎癥、感染、刺激、 或疼痛等皮膚刺激，而且因具有降血壓效果，所以問題在于，對正在使用降血壓劑的患者在 內的高血壓患者要謹慎用藥等。此外，非那雄胺因具有男性荷爾蒙活性抑制效果，因此缺點 在于，導致勃起功能障礙、性欲下降等。
[0017] 所述植物鞘氨醇-1-磷酸酯衍生物因具有促進新的血管生成的效果，被確認為具 有脫毛防治或育毛作用的物質。此外，沒有所述現(xiàn)有治療脫毛藥物具有的降壓、或性功能減 弱等副作用。
[0018] 但是，如前述，植物鞘氨醇-1-磷酸酯在合成方面是產率低的物質。因此，需要開 發(fā)產率高、又沒有所述現(xiàn)有脫毛治療藥物具有的副作用的有效脫毛治療物質。
[0019]【現(xiàn)有技術文獻】
[0020]【專利文獻】
[0021] 1.韓國登記專利1003532
[0022] 【非專利文獻】
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[0036] 14.Bull.KoreanChem.Soc. , 2003, 24, 267-268

【發(fā)明內容】

[0037] 本發(fā)明人為了解決所述現(xiàn)有脫毛治療藥物具有的問題，研究新的治療脫毛的活性 物質，結果開發(fā)出既對脫毛治療、育毛有效，而且可以以高產率合成的新的植物鞘氨醇衍生 物，從而完成了本發(fā)明。此外，確認到所述開發(fā)出的物質除了對脫毛及育毛有效，還對皺紋 改善有效。
[0038] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新物質，其對脫毛的預防、治療及育毛有效。
[0039] 本發(fā)明的另一個目的在于提供根據(jù)本發(fā)明所述的物質的制造方法。
[0040] 本發(fā)明的又另一個目的在于提供一種用于脫毛防止或育毛的化妝品組合物，其包 含所述根據(jù)本發(fā)明的物質。
[0041] 本發(fā)明的又另一個目的在于提供一種用于脫毛預防、治療、或育毛的藥學組合物， 其包含所述根據(jù)本發(fā)明的物質。
[0042] 本發(fā)明的又另一個目的在于提供一種用于皺紋的預防、改善或治療的化妝品組合 物，其包含所述根據(jù)本發(fā)明的物質。
[0043] 為了達到所述目的本發(fā)明的一側面提供，下列化學式la的0-環(huán)植物鞘氨 醇-1-磷酸酯（0-C-P1P:〇-Cyclicphytosphingosine_l-phosphate)或化學式lb的N-環(huán) 植物鞘氨醇 _1_ 磷酸酯（N-C-P1P:N-Cyclicphytosphingosine_l-phosphate)、藥劑學 (pharmaceutics)可允許的其鹽、或其溶劑化物。
[0044] 【化學式la】
[0045]
[0046] 【化學式lb】
[0047]
[0048] 本發(fā)明的另一側面提供下列化學式la的化合物的制造方法，所述方法包括將下 列化學式4的化合物和三氟乙酸（trifluoroaceticacid)或濃鹽酸反應從而解除保護的 步驟。
[0049] 【化學式la】
[0050]
[0051] 【化學式4】
[0052]
[0053] 所述化學式4中，R1為保護基。
[0054] 本發(fā)明的另一側面提供下列化學式lb的化合物的制造方法，所述方法包括將下 列化學式5的化合物與三甲基溴硅烷（bromotrimethylsilane)反應后加水而進行反應的 步驟。
[0055] 【化學式lb】
[0056]