新abexinostate鹽、相關(guān)的晶體形式、其制備方法以及含有其的藥物組合物的制作方法
【專利說明】新ABEXINOSTATE鹽、相關(guān)的晶體形式、其制備方法從及含 有其的藥物組合物 W01] 本發(fā)明設(shè)及N-徑基-4-{2-巧-(N，N-二甲基氨基甲基）苯并巧喃-2-基幾基氨 基]乙氧基}苯甲酯胺甲苯橫酸鹽或其溶劑化物。
[0002] 備選地，本發(fā)明的主題設(shè)及式（I)表示的油exinostate的甲苯橫酸鹽：
[0003]
[0004] 更具體而言，本發(fā)明設(shè)及式（II)表示的鹽： 陽0化]
[0006] 本發(fā)明還設(shè)及N-徑基-4-{2-巧-(N，N-二甲基氨基甲基）苯并巧喃-2-基幾基氨 基]乙氧基}苯甲酯胺甲苯橫酸鹽的晶體形式I、設(shè)及其制備方法W及還設(shè)及含有其的藥物 組合物。 W07] N-徑基-4-{2-巧-(N，N-二甲基氨基甲基）苯并巧喃-2-基幾基氨基]乙氧 基}-苯甲酯胺（也稱為油exinostate)為專利申請(qǐng)W02004/092115中描述的組蛋白脫乙 酷基酶（HDAC)抑制劑。其使得能抑制細(xì)胞生長W及在體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)調(diào)亡，并 且其在異種移植模型中抑制體內(nèi)腫瘤生長度uggy等人，Mol.Cancer化er(《分子癌癥治療 學(xué)》）2006 5巧）1309)。根據(jù)其藥理學(xué)特性，油exinostate旨在用于治療癌癥。
[0008] 從工業(yè)的角度來看，有必要能夠合成運(yùn)樣的化合物：具有極佳純度，尤其是W完全 可重復(fù)的形式，具有有價(jià)值的溶解、過濾、干燥、易于配制W及使得其能長期儲(chǔ)存而對(duì)溫度、 光、濕度或氧水平無特定要求的穩(wěn)定性的特性。
[0009] 專利申請(qǐng)W02004/092115描述了獲得油exinostate的兩條不同路線。在運(yùn)兩種 情形中，3-甲基-苯并巧喃-2-簇酸用作原料，但二甲基氨基甲基基團(tuán)在3-位置對(duì)該中屯、 核的官能化是在合成方法的不同階段進(jìn)行，即在苯并巧喃-2-簇酸衍生物與4-(2-氨基乙 氧基）苯甲酸甲醋的偶聯(lián)之前或之后進(jìn)行。獲得油exinostate鹽酸鹽在W02004/092115 申請(qǐng)案中進(jìn)行了具體地描述。然而，因?yàn)槠湮鼭裥再|(zhì)，W工業(yè)規(guī)模使用該鹽是棘手的。
[0010] 本發(fā)明描述了用于獲得W完好的、可完全重復(fù)的晶體形式的并且表現(xiàn)出十分良好 的與藥物組合物的制備（尤其是干燥）和存儲(chǔ)的工業(yè)約束相容的穩(wěn)定性的abexinostate甲苯橫酸鹽（油exinostate 4-甲基苯橫酸鹽）的方法。 W11]Abexinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I通過X粉末衍射圖表征為具有如下衍射 線（布拉格角 2Θ，W度數(shù) ±0. 2。表示）：6. 50 ;9. 94 ;11. 35 ;12. 33 ;14. 08 ;18. 95 ;21. 08 ; 27. 05。更具體地講，油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I表征為如下衍射線：6. 50 ; 9. 94 ;11. 35 ;12. 33 ;14. 08 ;18. 95 ;19. 61 ;19. 96 ;21. 08 ;22. 82 ;23. 61 ;27. 05。
[0012] 更具體地講，油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I通過下文的X粉末衍射圖表 征，該衍射圖使用配有X' Celerator檢測器的PANalytical X' Pert Pro MPD衍射儀測 量并且W衍射線位置（布拉格角2Θ，W度數(shù)±0.2°表示）和晶面間距d(WA表示）來 表不：
[0013]
[0014] 此外，已通過拉曼光譜表征了油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I。在如下位 置觀察到明顯的峰：940cm 1、1088cm 1、1132cm 1、1242cm 1、1360cm 1、1608cm 1。
[0015] 備選地，油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I可通過包括前面給出的12條明 顯的衍射線的X粉末衍射圖W及還可通過在位置1608cm1處具有明顯的峰的拉曼光譜來表 征。
[0016] 最后，還已經(jīng)通過固態(tài)NMR譜表征了油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I。 在 121.化pm、122. 1卵m、123. 5卵m、126.Oppm、126. 8卵m、128. 2卵m、128. 9卵m、143. 4ppm、 144. 6卵m、153. 8ppm、159ppm、161.化pm和162. 1卵m處觀察到明顯的峰。
[0017] 更具體而言，"C CP/MAS(交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)）譜具有如下峰（W ppm±0.化pm表 示）：
[0018]
[0019]本發(fā)明還設(shè)及油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I的制備方法，其特征在于在 對(duì)甲苯橫酸的存在下從極性介質(zhì)中結(jié)晶abexinostate。優(yōu)選地，極性介質(zhì)由選自水、醇、酬 和醋的一種或多種溶劑組成，應(yīng)該理解：
[0020] -"醇"意指Ci-Ce醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正下醇、異下醇、正戊醇、2-戊醇、 3-戊醇、異戊醇、己醇，
[OOW 酬"意指C3-CJ同如丙酬、甲基乙基酬、2-戊酬、3-戊酬、3-甲基-2-下酬、2-己 酬、3-己酬、乙基異丙基酬、甲基異丙基酬、2, 2-二甲基-3-下酬， 陽02引醋"意指Cs-Cs醋如甲酸乙醋、甲酸異丙醋、乙酸乙醋、乙酸丙醋、乙酸異丙醋、乙 酸下醋、乙酸異下醋、乙酸叔下醋、乙酸戊醋、乙酸異戊醋、乙酸己醋。
[0023]優(yōu)選的醇為乙醇和異丙醇。在優(yōu)選的溶劑中，在酬中還優(yōu)選丙酬和甲基乙基酬，并 且在醋中還優(yōu)選乙酸乙醋。
[0024]備選地，極性介質(zhì)為二元混合物，該二元混合物的一種組分為水。甚至更優(yōu)選地， 極性介質(zhì)為選自W下的二元混合物：丙酬/水、乙醇/水、異丙醇/水W及甲基乙基酬/水。 [00巧]在根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法中，可使用通過任何方法獲得的油exinostate(游離 堿）。
[00%] 本發(fā)明還設(shè)及油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I的另一種制備方法，在該方 法中，使用十分小量的油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I做晶種。 W27] 在根據(jù)本發(fā)明的該第二種結(jié)晶方法中，也可使用通過任何方法獲得的 油exinostate(游離堿）。 陽028] 獲得油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I具有運(yùn)樣的優(yōu)點(diǎn)：使得有可能制備具 有一致且可重復(fù)的組成、表現(xiàn)出良好的溶解和穩(wěn)定性特性的藥物制劑，良好的溶解和穩(wěn)定 性特性在制劑旨在用于口服時(shí)是尤其有利的。更具體而言，鑒于油exinostate甲苯橫酸鹽 的晶體形式I的低吸濕性，油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I的使用在工業(yè)背景中是 尤其有價(jià)值的。
[0029]abexinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I旨在用于治療癌癥，更具體而言用于治療 癌、腫瘤、寶生物、淋己瘤、黑素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤或胚細(xì)胞瘤。
[0030]本發(fā)明還設(shè)及藥物組合物，其包含作為活性成分的油exinostate甲苯橫酸鹽，更 具體而言油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I，W及一種或多種合適的非毒性惰性賦形 劑。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可尤其提及適于口服、腸胃外施用（靜脈內(nèi)或皮下施 用）或經(jīng)鼻施用的那些、片劑或糖錠劑、顆粒劑、舌下片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟?劑、皮膚凝膠劑、注射劑、可飲用混懸劑和口香糖。
[0031] 優(yōu)選經(jīng)口施用的藥物組合物。
[0032] 可用的劑型根據(jù)患者的性別、年齡和體重、施用途徑、癌癥的性質(zhì)及任何相關(guān)的治 療而變化；并且W游離堿表示，可用的劑量在每天20mg至480mg的N-徑基-4-{2-巧-(N， N-二甲基氨基甲基）苯并巧喃-2-基幾基氨基]乙氧基}苯甲酯胺的范圍內(nèi)。
[0033] 下面的實(shí)例例示了本發(fā)明但不W任何方式限制本發(fā)明。
[0034]連例1;巧得油exinostate甲苯碼酉參瑞的晶體形式I的方法
[0035] 在環(huán)境溫度下將1.66kg油exinostate(游離堿）置于9. 48kg的異丙醇/水的混 合物巧0/50重量/重量）中。在環(huán)境溫度下將對(duì)甲苯橫酸一水合物（0. 83kg)添加進(jìn)2. 36kg 水中。然后將混合物在75°C下加熱30分鐘，之后冷卻至0°C。當(dāng)結(jié)晶完成時(shí)，在20°C下過 濾該混懸液。干燥后，獲得油exinostate甲苯橫酸鹽的晶體形式I，收率為約85%，純度大 于99%。如下面實(shí)例3-6所示，通過X粉末衍射圖、拉曼光譜和NMR譜表征該固體。
[0036]連例2;巧得油exinostate甲苯碼酉參瑞的晶體形式I的方法（加晶種）
[0037] 在環(huán)境溫度下將33. 9kg油exinostate(游離堿）置于170kg的異丙醇/水的混 合物（45. 6/54. 4重量/重量）中。添加水（24.化g)中由對(duì)甲苯橫酸一水合物（17. 06kg) 組成的溶液。然后將該介質(zhì)在70-75°C下加熱、冷卻并用1.93化g油exinostate甲苯橫酸 鹽的晶體形式I加晶種。然后在20°C下過濾該混懸液。干燥后，獲得油exinostate甲苯橫 酸鹽的晶體形式I，收率為約86%，純度大于99%。如下面實(shí)例3-6所示，通過X粉末衍射 圖、拉曼光譜和NMR譜表征該固體。
[0038]連例3;油exinostate甲苯碼酉參瑞的晶體形式I任粉末衍省汁圖）
[0039] 在如下條件下使用配有X'Celerator檢測器的PANalyticalX'化；rtProMPD 衍射儀進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄：
[0040]-電壓 45kV，電流 40mA， W41]-安放：Θ/Θ， 陽042]-陽極：銅， 陽〇創(chuàng) -K曰-1波長：！J406OA， W44]-Kα-2 波長：L54443A，
[0045]-Κ曰-2/Κ曰-1 比率：0.5，
[0046]-測量模式：從