阿德福韋酯水楊酸共晶及其制備方法和組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體一種阿德福韋醋新晶型及其制備方法和組合物， 特別設(shè)及阿德福韋醋與水楊酸按摩爾比1:1結(jié)合形成的阿德福韋醋水楊酸鹽及其制備方 法和組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿德福韋醋（Ade化virDipivoxil)，是阿德福韋的雙新戊酷氧基甲醋，其化學(xué)名 為即9-巧-[雙（新戊酷氧基）甲氧基]憐酷甲氧基]乙基腺嚷嶺，分子式為C2化zNsOsP， 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
阿德福韋醋是一種新型口服廣譜抗病毒藥，在人體通過抑制病毒DNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄酶 來抑制病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，對(duì)HIV和乙肝病毒均有抑制作用，同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)作用。阿 德福韋醋對(duì)濕熱不穩(wěn)定，易于降解。將阿德福韋醋制成共晶或鹽型后，穩(wěn)定性得到顯著提 高。專利W09904774公開了富馬酸鹽、半硫酸鹽、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲橫酸鹽、乙橫 酸鹽、α-糞橫酸鹽、β-糞橫酸鹽、S-精腦橫酸鹽、班巧酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、鹽酸 鹽。CN1528766A公開了草酸鹽。CN1569861A公開了口冬氨酸鹽、牛橫酸鹽、葡萄糖酸鹽、果 糖酸鹽。CN101544670A公開了糖精阿德福韋醋共晶。CN102276652A公開了糖精阿德福韋 醋共晶的另一種晶型。CN102964384A公開了沒食子酸阿德福韋醋共晶。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供阿德福韋醋水楊酸鹽及其制備方法和組合物。
[0004] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 阿德福韋醋水楊酸鹽，由阿德福韋醋與水楊酸按1:1的摩爾比結(jié)合而成， 其X射線粉末衍射在衍射角度2Θ為：4. 9 + 0. 2、6. 9 + 0. 2、9. 9 + 0. 2、11. 5 + 0. 2、 12. 6 + 0. 2、13. 8 + 0. 2、15. 2 + 0. 2、15. 8 + 0. 2、17. 8 + 0. 2、20. 5 + 0. 2、20. 9 + 0. 2、 23. 2 + 0. 2、24. 8 + 0. 2、26. 0 + 0. 2、26. 6 + 0. 2 時(shí)具有特征峰，其晶胞參數(shù)為： "=!2.7〇57(3)Α，/) = 6.8697口）Α，。= 35'巧巧(。）Α,曰=90。，β= 95. 414 (3)。，丫 = 90。，['=3075.49(16)Α';，空間群為P2i/c。 陽0化]一種藥用組合物，其活性成份為上述的阿德福韋醋水楊酸鹽。
[0006] 上述阿德福韋醋水楊酸鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
[0007] 阿德福韋醋水楊酸鹽的制備方法，包括如下步驟： 1) 0~50°C下，將水楊酸與阿德福韋醋加入有機(jī)溶劑中；或先將水楊酸溶于有機(jī)溶劑 中，之后加入阿德福韋醋； 2) 充分?jǐn)埌?，結(jié)晶，收集所得結(jié)晶性粉末，減壓干燥即得到阿德福韋醋水楊酸鹽。
[000引作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，水楊酸與阿德福韋醋的摩爾比為（0. 5~3) :1。
[0009] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙醋、丙 酬、乙臘。
[0010] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，攬拌的時(shí)間不少于lOmin，優(yōu)選的，攬拌的時(shí)間 為30min~地。
[0011] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，有機(jī)溶劑的使用量為水楊酸與阿德福韋醋總質(zhì) 量的2~10倍。
[0012] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明的阿德福韋醋水楊酸鹽的晶型穩(wěn)定，常規(guī)條件膽存不易降解，易于制備。
[0013] 本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，易于控制，DSC和粉末X射線衍射分析結(jié)果表明制備的 阿德福韋醋水楊酸鹽的純度高，雜質(zhì)含量低。
【附圖說明】
[0014] 圖1是阿德福韋醋水楊酸鹽的實(shí)測粉末X射線衍射圖； 圖2是阿德福韋醋水楊酸鹽從單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)模擬的粉末X射線衍射圖； 圖3是阿德福韋醋水楊酸鹽的單晶結(jié)構(gòu)圖； 圖4是阿德福韋醋水楊酸鹽的Ξ維晶胞堆積圖； 圖5是阿德福韋醋水楊酸鹽的熱重分析（TG)圖； 圖6是阿德福韋醋水楊酸鹽的差示掃描熱分析值SC)圖； 圖7是阿德福韋醋水楊酸鹽的紅外光譜圖（IR)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 阿德福韋醋水楊酸鹽，由阿德福韋醋與水楊酸按1:1的摩爾比結(jié)合而成， 其X射線粉末衍射在衍射角度2Θ為：4. 9 + 0. 2、6. 9 + 0. 2、9. 9 + 0. 2、11. 5 + 0. 2、 12. 6 + 0. 2、13. 8 + 0. 2、15. 2 + 0. 2、15. 8 + 0. 2、17. 8 + 0. 2、20. 5 + 0. 2、20. 9 + 0. 2、 23. 2 + 0. 2、24. 8 + 0. 2、26. 0 + 0. 2、26. 6 + 0. 2 時(shí)具有特征峰，其晶胞參數(shù)為： "=12'7057(3) ,4,A= 6.8的7口）A，（' = 35.3932(12)A，口 = 90。，β= 95. 414 (3)。，丫 = 90。，^:=:3075.49(16)Α，'，:刊司群為P2i/c。
[0016] 一種藥用組合物，其活性成份為上述的阿德福韋醋水楊酸鹽。
[0017] 上述阿德福韋醋水楊酸鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
[001引阿德福韋醋水楊酸鹽的制備方法，包括如下步驟： 1) 0~50°C下，將水楊酸與阿德福韋醋加入有機(jī)溶劑中；或先將水楊酸溶于有機(jī)溶劑 中，之后加入阿德福韋醋； 2) 充分?jǐn)埌瑁Y(jié)晶，收集所得結(jié)晶性粉末，減壓干燥即得到阿德福韋醋水楊酸鹽。
[0019] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，水楊酸與阿德福韋醋的摩爾比為（0. 5~3) :1。
[0020] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙醋、丙 酬、乙臘。
[0021] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，攬拌的時(shí)間不少于lOmin，優(yōu)選的，攬拌的時(shí)間 為30min~地。
[0022] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，有機(jī)溶劑的使用量為水楊酸與阿德福韋醋總質(zhì) 量的2~10倍。
[0023] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。 陽〇24] 實(shí)施例1 在25°C下，稱取501mg阿德福韋醋與138mg水楊酸，加入2mL無水乙醇，攬拌反應(yīng)2小 時(shí)，有白色沉淀產(chǎn)生，抽濾，室溫?fù)]發(fā)干燥后，得481mg白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率75%。 陽〇2引 實(shí)施例2 在30°C下，稱取276mg水楊酸，加入4血乙醇攬拌后再加入1002mg阿德福韋醋攬拌反 應(yīng)2小時(shí)，有白色沉淀產(chǎn)生，抽濾，固體減壓干燥24小時(shí)后，得932mg白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率 73%。 陽0%] 實(shí)施例3 在40°C下，稱取501mg阿德福韋醋與138mg水楊酸，加入2血乙酸乙醋，攬拌反應(yīng)2小 時(shí)，有白色沉淀產(chǎn)生，抽濾，室溫?fù)]發(fā)干燥后，得603mg白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率94%。
[0027]實(shí)施例4 在50°C下，稱取251mg阿德福韋醋與69mg水楊