專利名稱：使用cgrp拮抗劑對胃腸道病癥的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)臟包括腹腔的器官。與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛可分為消化性內(nèi)臟痛和非消 化性內(nèi)臟痛。通常遇到的胃腸道病癥包括功能性腸紊亂(flmctional bowel disorders)和炎性腸病。這些胃腸道病癥包括多種當(dāng)前僅適度控制的病狀， 包括胃食管反流(gastro-esophageal reflux)、消化不良、腸易激綜合征和功能 性腹痛綜合征(functional abdominal pain syndrome)、節(jié)段性回腸炎(Crohn，s disease)、回腸炎(ileitis)和潰瘍性結(jié)腸炎，以及所有規(guī)律性發(fā)生的內(nèi)臟痛。
腸易激綜合征(IBS)，也稱為"結(jié)腸過敏"、"痙攣性結(jié)腸"或"粘液性 結(jié)腸炎"的的特征在于與排便紊亂相關(guān)的下腹不適或疼痛。癥狀的性質(zhì)可 隨患者而變化，由顯著便秘或腹瀉變化至顯著疼痛。
最為常見的慢性胃腸道病癥侵襲著約20%的全世界人口。該生物心理 社會學(xué)病癥涉及神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)、腸能動性的改變及內(nèi)臟敏感性的增加。
所有的這些病癥均由受多種心理社會和環(huán)境因素調(diào)控的腸及其腸神經(jīng) 系統(tǒng)與腦(腦-腸軸)之間的雙向通信的失調(diào)所引起(例如，感染、發(fā)炎)。腦和 腸中可見大量調(diào)節(jié)GI活性的神經(jīng)遞質(zhì)，包括5-羥色胺(5-HT,血清緊張素) 及其5-HT3和5-HT4受體。當(dāng)前針對IBS患者的方法基于綜合癥狀的陽性診 斷、潛在器官疾病的排除以及治療試驗的設(shè)立。傳統(tǒng)癥狀療法包括止瀉藥、 輕瀉藥和濕脹劑(bulkingagents)/纖維、低劑量三環(huán)抗抑郁藥、用于疼痛的鎮(zhèn) 痙劑和'替代，療法(例如，精神療法、催眠療法)。
支持該療法的科學(xué)證據(jù)有限。新的方法包括內(nèi)臟止痛藥以及血清緊張 素激動劑和拮抗劑。在具有嚴(yán)重腹瀉的患者中，指示用5-HT3受體拮抗劑(例 如，阿洛司瓊)和選擇性M3型抗膽堿能藥；在便秘患者中，指示用5-HT4 激動劑(例如，替加色羅)；且在疼痛患者中，指示用(X2-腎上腺素能藥物(例如，可樂定)、膽嚢收縮素拮抗劑、K-阿片樣物質(zhì)激動劑(例如，非多托秦) 和神經(jīng)激肽拮抗劑；這些藥物中的一些仍在研究之中。應(yīng)當(dāng)理解，腦-腸軸
在開發(fā)用于IBS的有效療法中互關(guān)重要(Med. Science Monit. 2004, 10(6)， RA125-131)。
已提出內(nèi)臟高敏感性為IBS三個潛在機(jī)制中的一個，并且此由如下事 實所支持患IBS的患者對內(nèi)臟事件的感知力增強(qiáng)。該內(nèi)臟高敏感性似乎 為極有可能為肽能C-纖維的內(nèi)臟傳入機(jī)制敏化的結(jié)果。那些傳入的C-纖維 含有降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP),并且已顯 示該肽為促疼痛反映(pronocicepti ve)。
發(fā)明概述
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可通過具有拮抗CGRP效應(yīng)的物質(zhì)(CGRP拮抗劑)或抑制或
的癥狀且基本上減輕其痛苦作用。
因此，本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑(A)和/或釋放抑制劑用于對抗IBS(包 括預(yù)防與積極治療)的用途。本發(fā)明的用途優(yōu)選地包括使用單一物質(zhì)(single substance)的單一療法(monotherapy),但也包括用多種來自指定活性物質(zhì)的 物質(zhì)(B)的組合療法(combined therapy)。
本發(fā)明也涉及CGRP拮抗劑和/或釋放抑制劑在制備用于治療IBS的藥 物組合物以及含有作為活性物質(zhì)的一種或多種CGRP拮抗劑和/或釋放抑制 劑的相應(yīng)藥物組合物中的用途。
任何拮抗CGRP的已知效應(yīng)或抑制CGRP從感覺神經(jīng)末梢釋放的可藥 用活性物質(zhì)均可用于本發(fā)明的目的。
發(fā)明詳述
CGRP拮抗劑的實例包括國際專利申請PCT/EP97/04862中所述的氨基 酸'衍生物以及如下國際專利申請中所記載的非肽類活性物質(zhì) PCT/EP03/11762 、 PCT/EP03/11763 、 PCT/EP2004/000087 、 PCT/EP2005/003094 、 PCT/US03/16576 、 PCT/US2004/040721 、 PCT/US2003/038799 、 PCT/US2005/010330 、 PCT/GB99/03154 、 PCT/US2004/007226 、PCT/US2004/007289 、PCT/US2004/007686 、PCT/US2004/007678 、 PCT/US2004/007715 、 PCT/US2004/011254 、PCT/US2004/010851 、 PCT/US2004/011280 、 PCT/US2004/020206 、PCT/US2004/021888 、 PCT/US2004/020209 、 PCT/US2005/002199 、PCT/US2005/031713 、 PCT/US2005/031617 、 PCT/US2005/031712 、PCT/US2005/032036 、 PCT/US2005/032041 、 PCT/US2005/032288 、PCT/US2005/035654和US2006/0094707。
CGRP釋放抑制劑的實例包括血清緊張素5-HT,o-激動劑如阿維曲普坦、依來曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦或佐米曲坦，以及5-HT『激動劑或NPY-激動劑。
在上述CGRP拮抗劑中，下列化合物(A)(例如)可用于治療IBS，用于制備相應(yīng)藥物組合物且用作相應(yīng)藥物組合物的成分。
因此，本發(fā)明的第一目標(biāo)為選下列的CGRP拮抗劑(A)、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物及鹽，尤其為與有機(jī)或無機(jī)酸或堿形成的可藥用鹽，在制備用于治療IBS藥物中的用途
編號 結(jié)構(gòu)
(1)<formula>formula see original document page 15</formula>
(2)<formula>formula see original document page 15</formula>
(3)<formula>formula see original document page 15</formula>
(4)<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>編號 結(jié)構(gòu)
所述藥物為下列藥物制劑之一
含有l(wèi)mg活性物質(zhì)(A)的粉末吸入用膠嚢；
含有l(wèi)mg活性物質(zhì)(A)的噴霧器用的可吸入溶液；
含有l(wèi)mg活性物質(zhì)(A)的氣體推進(jìn)劑操作的計量氣霧齊'J;
含有l(wèi)mg活性物質(zhì)(A)的鼻噴劑；
含有20mg活性物質(zhì)(A)的片劑；
含有20mg活性物質(zhì)(A)的膠嚢；
含有10mg活性物質(zhì)(A)的鼻用水溶液；
含有5mg活性物質(zhì)(A)的鼻用水溶液；
含有20mg活性物質(zhì)(A)的鼻用懸浮液。本發(fā)明的具體提及的化合物(A)描述于國際專利申請PCT/EP97/04862 和PCT/EP2005/003094中，并且可根據(jù)所述申請中描述的方法制備。 所述化合物口服施用，以及有效劑量為0.01 mg/kg至100 mg/kg。
所使用的術(shù)語和定義
本發(fā)明的主題也包括一個或多個氫原子(例如1、 2、 3、 4或5個氫原子) 被氖置換的本發(fā)明的化合物(包括其鹽)。
本發(fā)明的化合物可具有酸性基團(tuán)(主要為羧基)和/或堿性基團(tuán)如氨基。 因此，本發(fā)明的化合物可以內(nèi)鹽形式存在、與藥學(xué)上可使用的無機(jī)酸或有 機(jī)酸形成的鹽形式存在，其中無機(jī)酸如氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、 曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸，有機(jī)酸如蘋果酸、琥珀酸、乙酸、 富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸；或以與藥學(xué)上可使用 的堿形成的鹽形式存在，其中堿如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物， 例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或碳酸鹽、氨、氫氧化鋅或氫氧化銨，或有 機(jī)胺，如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己基胺、二 環(huán)己基胺。
如上文所述，本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化為其鹽，尤其就醫(yī)藥用途而言可 轉(zhuǎn)化為其生理上和藥理學(xué)上可接受的鹽。 一方面，這些鹽可為式I化合物與 無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的生理學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。另一 方面，若其含有酚式OH基團(tuán)，則本發(fā)明的化合物也可通過與無積J成反應(yīng)而 轉(zhuǎn)化為與作為抗衡離子的堿金屬或堿土金屬陽離子形成的生理學(xué)上和藥理 學(xué)上可接受的鹽。這些酸加成鹽可(例如)使用以下各酸制備鹽酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或 馬來酸。也可使用上述酸的混合物。式I化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽優(yōu) 選為其堿金屬和堿土金屬的氫氧化物和氪化物，其中優(yōu)選為堿土金屬的氳 氧化物和氫化物，尤其為鈉和鉀的氫氧化物和氫化物，并且特別優(yōu)選為氫 氧化鈉和氫氧化鉀。
若本發(fā)明的化合物僅具有一個手性元素，則其可以外消旋體的形式存 在，但其也可以純的對映異構(gòu)體的形式獲得，亦即，以(R)型或(S)型的形式。 優(yōu)選的化合物為那些以外消旋體或(R)型的形式存在的化合物。
然而，當(dāng)本發(fā)明的化合物中存在一個以上的手性元素時，本申請也包括其中所存在的對映體的單個非對映異構(gòu)體對或其混合物，以及構(gòu)成上述 外消旋體的單個光學(xué)活性對映異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及的所討論的化合物，任選以其單個光學(xué)異構(gòu)體、單個對映 異構(gòu)體的混合物或外消旋體的形式，以其互變異構(gòu)體的形式以及游離堿或 與藥理學(xué)上可接受的酸形成的相應(yīng)酸加成鹽的形式，其中酸加成鹽如與氫 卣酸(例如，鹽酸或氬溴酸)或有機(jī)酸(如，草酸、富馬酸、二甘醇酸或曱磺 酸)形成的酸加成 鹽。
組合
如上文所述，本發(fā)明的CGRP拮抗劑(A)可以作為單一療法使用，但也 可與其他活性化合物(B)組合使用以治療IBS。
為此，化合物(B)可選自5-HT,激動劑、5-H丁3拮抗劑、5-HT4激動劑、 混合5-HT3拮抗劑/5-H丁4激動劑、血清緊張素去曱腎上腺素再攝取抑制劑、 鎮(zhèn)痙劑、抗膽^5咸能藥、輕瀉藥、鎮(zhèn)定劑(ballast)、止瀉藥、三環(huán)抗抑郁藥和 SSRIs、阿片樣物質(zhì)、局部麻醉劑、a2激動劑、大麻素(cannabiniods)、 P2X3/P2X2/3拮抗劑、CCK-拮抗劑、VR-1/TRPV1拮抗劑、神經(jīng)激肽拮抗 劑、(33-腎上腺素受體激動劑、NSA1D、 COX2抑制劑和益生菌(probiotics)， 其可與一種或多種惰性常規(guī)載體和/或稀釋劑，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄 糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/ 乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇、羧 曱基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂，或其合適的混合物， 一起配制為常規(guī)的蓋 倫制劑(galenic preparation),如普通片劑或包衣片劑、膠嚢、粉劑、懸浮液、 溶液、計量劑量氣霧劑或栓劑。
5-HT!激動劑可選自阿韋曲坦、依來曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、 舒馬普坦或佐米曲普坦，或其可藥用鹽。
5-HT3拮抗劑可選自阿洛司瓊、西蘭司瓊、格拉司瓊，或其可藥用鹽。 5-HT4激動劑可選自替加色羅、普盧卡必利，或其可藥用鹽。 混合5-HT3拮抗劑/5-HT4激動劑可選自倫扎必利、西沙必利，或其可藥 用鹽。
血清緊張素去曱腎上腺素再攝取抑制劑可選自文拉法辛、度洛西汀和 米那普侖，或其可藥用鹽。鎮(zhèn)痙劑可選自匹維溴銨、美貝維林、阿爾維林，或其可藥用鹽。 抗膽堿能藥可選自扎非那新、達(dá)非那新，或其可藥用鹽。 輕瀉藥可選自乳果糖和聚乙二醇。
鎮(zhèn)定劑可選自曱基纖維素和車前籽(payllium)。 止瀉藥可選自咯哌丁胺、考來烯胺，或其可藥用鹽。 三環(huán)抗抑郁藥和SSRI可選自阿米替林、丙咪。秦，或其可藥用鹽。 阿片樣物質(zhì)可選自非多托秦、曲美布汀，或其可藥用鹽。 局部麻醉劑可選自曲美布汀或其可藥用鹽。
oc2激動劑可選自可樂定或其可藥用鹽。 大麻素可選自瑞莫那班(remonabant)或其可藥用鹽。 神經(jīng)激肽拮抗劑可選自依洛匹坦、那帕都蘭(n印adulant)，或其可藥用
鹽
JUL 。
(33-腎上腺素受體激動劑可選自索拉比格隆(solabegron)或YM178,或其 可藥用鹽。
NSAID可選自以下各物質(zhì)阿羅芬那(acclofenac)、阿西美辛、阿司匹 林、硫唑。票呤、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、芬布芬、非諾洛芬、氟 比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、來氟米特、氯諾昔康、曱芬那酸、 美洛昔康、萘普生、保泰松、吡羅昔康、柳氮磺胺吡啶、佐美酸，或其可 藥用鹽。
COX 2抑制劑可選自美洛昔康、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾 托考昔、塞來考昔，或其可藥用鹽。
益生菌可為雙岐桿菌屬(bifidobacterium)。
制劑
根據(jù)本發(fā)明所制備的化合物可經(jīng)靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、直腸 內(nèi)或鼻內(nèi)途徑，通過吸入、局部、透皮或口服單獨(dú)給藥或任選與其他活性 物質(zhì)組合給藥以用于治療偏頭痛，而氣霧劑制劑尤其適于吸入。這些組合 可同時或依次給藥。
用于給藥的合適的形式包括(例如)片劑、膠嚢、溶液、糖漿、乳液或可 吸入粉劑或氣霧劑。 一種或多種藥學(xué)活性化合物的比例應(yīng)為總組合物重量 的0.1重量％至90重量％,優(yōu)選0.5重量％至50重量％,亦即，為足以達(dá)到下文提及的劑量范圍的量。
這些制劑可以片劑、粉劑、于膠嚢中的粉劑(例如，硬明膠膠嚢)的形式 或以溶液或懸浮液的形式口服給藥。當(dāng)通過吸入服用時，活性物質(zhì)組合可 以以粉劑、水溶液或含水醇性溶液的形式或借助于氣體推進(jìn)劑制劑給藥。
優(yōu)選地，因此，藥物制劑的特征在于其含有一種或多種根據(jù)上述優(yōu)選 實施方案的式I化合物。
特別優(yōu)選口服給藥式I的化合物，并且最優(yōu)選一天給藥一次或兩次。 合適的片劑可(例如)通過將活性物質(zhì)與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳
酸釣、磷酸4丐或乳糖；崩解劑如玉米淀粉或藻酸;粘合劑如淀粉或明膠； 潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石；和/或用于延遲釋放的試劑如羧曱基纖維素、鄰 苯二曱酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯混合來獲得。片劑也可包含多層。
相應(yīng)地，包衣片劑可通過使用常用于片劑包衣的物質(zhì)(例如可力酮或蟲 膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)包衣以類似于片劑所產(chǎn)生的芯核來制 備。為達(dá)到延遲釋放或防止不相容性，該芯核也可由多層組成。類似地， 片劑包衣可由多層組成，以便可能使用以上提及用于片劑的賦形劑來達(dá)到 延遲釋放。
含有本發(fā)明的活性物質(zhì)或其組合的糖漿還可含有甜味劑如糖精、環(huán)己 基磺酸鹽、甘油或糖和香味增強(qiáng)劑如芳香劑(如香蘭素或香橘提取物)。其也 可含有懸浮助劑或增稠劑如羧曱基纖維素鈉、潤濕劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷 的縮合產(chǎn)物，或防腐劑如對羥基苯曱酸鹽。
含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合的膠嚢可(例如)通過將這 些活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合，并將其填充至明膠膠嚢中 來制備。
合適的栓劑可(例如)通過與為此目的提供的載體如中性脂肪或聚乙二 醇或其衍生物混合來制備。
可使用的賦形劑包括(例如)水；可藥用有機(jī)溶劑，如石蠟(石油餾分)、 植物油(例如花生油或芝麻油)、 一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)；載體， 如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高 度分散的硅酸和硅酸鹽)；糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)；乳化劑(例如木質(zhì) 素、亞硫酸廢液、曱基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)；和潤滑劑(例如硬 脂酸鎂、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。就口服使用而言，除所說明的載體外，片劑明顯地可含有添加劑如檸 檬酸鈉、碳酸鉤和磷酸二鉤，以及各種其他物質(zhì)如淀粉(優(yōu)選馬鈴薯淀粉)、 明膠等。潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石也可用于制造片劑。在 水性懸浮液的情況下，除上述賦形劑以外，活性物質(zhì)可與各種香味增強(qiáng)劑 或著色劑組合。
治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的CGRP拮抗劑(A)在嚙齒動物的內(nèi)臟痛模型中具有活性。在該 模型中，由結(jié)腸剌激(例如，通過丁酸鹽、三硝基苯磺酸或乙酸滴注)誘導(dǎo)高
敏感性(hypersensitivity)。使用結(jié)腸直腸氣嚢擴(kuò)張以誘導(dǎo)疼痛行為如腹部收 縮(參見Bourdu等人，Gastroenterology 2005, 128， 1996-2008; Diop等人，J. Phamacol. Exp. Ther. 2002， 302, 1013-1022; Plourde等人，Am. J. Physiol. 1997, 273,G191-G196)。
因為這些化合物在以上所提及的模型中逆轉(zhuǎn)結(jié)腸高敏感性，所以要求 保護(hù)本發(fā)明的CGRP拮抗劑(A)可特別用于治療具有IBS的患者中的內(nèi)臟痛 /高敏感性，但也用于絞痛(colic pain)和痛經(jīng)。
權(quán)利要求
1. 選自下列的CGRP拮抗劑(A)，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物及其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療內(nèi)臟痛的藥物中的用途編號結(jié)構(gòu)編號 結(jié)構(gòu)編號 結(jié)構(gòu)編號結(jié)構(gòu)
2.選自下列的CGRP拮抗劑(A)，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混 合物及其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療胃腸道病癥的藥物中 的用途<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>編號 結(jié)構(gòu)
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所述內(nèi)臟痛選自功能性腸 紊亂和炎性腸病。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述功能性腸紊亂選自胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征和功能性腹痛綜合征。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述炎性腸病選自節(jié)段性回腸 炎、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述功能性腸紊亂為腸易激綜 合征。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于其是以使用單一活性物質(zhì) 的單一療法形式實現(xiàn)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征在于所述藥物僅含有一種活性物質(zhì)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征在于所述藥物為用于口服給藥的制劑。
10. 藥物組合物，其用于治療或預(yù)防內(nèi)臟痛和胃腸道病癥，其含有作為 活性物質(zhì)的一種或多種選自根據(jù)權(quán)利要求1的CGRP拮抗劑(A)，任選混合 有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的疾 病功能性腸紊亂，如胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征和功能性腹 痛綜合征；或炎性腸病，如節(jié)段性回腸炎、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防腸易激綜合征。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項的藥物組合物，其為適于口服給藥 的形式。
14. 一種預(yù)防或治療內(nèi)臟痛的方法，所述方法包括向有治療需要的患者 給藥有效量的選自下列的CGRP拮抗劑(A),其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、 其混合物及其生理學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>編號 結(jié)構(gòu)
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述病癥為功能性腸紊亂或炎性腸病。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述功能性腸病為胃食管反流、消 化不良、腸易激綜合征或功能性腹痛綜合征。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中所述病癥為腸易激綜合征。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述炎性腸病為節(jié)段性回腸炎、回 腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過使用有效量的作為CGRP拮抗劑的化合物來預(yù)防和治療內(nèi)臟痛和胃腸道病癥如功能性腸紊亂和炎性腸病的方法。
文檔編號A61P1/00GK101500653SQ200780028954
公開日2009年8月5日 申請日期2007年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者亨利·杜茲, 克勞斯·魯?shù)婪? 斯蒂芬·G·米勒, 柯爾斯滕·阿恩特, 格哈德·謝恩澤爾, 蒂里·布伊索 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司