一種改性β-環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于聚合物改性及復(fù)合物領(lǐng)域，具體涉及一種改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]移植排斥反應(yīng)是指受者進(jìn)行同種異體組織或器官移植后，外來(lái)的組織或器官等移植物作為一種“異己成分”被受者免疫系統(tǒng)識(shí)別，后者發(fā)起針對(duì)移植物的攻擊、破壞和清除。由于人群中很難找到人類白細(xì)胞抗原(HLA)完全一致的供受者，因此，除同卵雙生的器官移植外，其他同種異體組織或器官移植都會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)。而器官移植術(shù)的成敗在很大程度上取決于移植排斥反應(yīng)的防治，目前臨床上主要從嚴(yán)格選擇供者、抑制受者免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)移植耐受以及加強(qiáng)移植后的免疫監(jiān)測(cè)等來(lái)防治移植排斥反應(yīng)發(fā)生。
[0003]他克莫司又名FK506，為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物。它主要通過(guò)抑制白介素_2的釋放，從而全面抑制Τ淋巴細(xì)胞的作用，主要用于預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。他克莫司的水溶性差，目前主要的應(yīng)用手段是口服和靜脈注射，長(zhǎng)效緩釋效果不明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物的制備方法。
[0005]本發(fā)明的另一目的在于提供通過(guò)上述制備方法制備得到的改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物。該復(fù)合物是用合適的交聯(lián)劑將殼聚糖和環(huán)糊精交聯(lián)，再組成一個(gè)能夠負(fù)載他克莫司且具有緩釋作用的復(fù)合膜。此復(fù)合膜可以預(yù)防免疫排斥反應(yīng)，具有良好的生物相容性，對(duì)人體無(wú)毒害作用。
[0006]本發(fā)明的再一目的在于提供上述改性環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0008]—種改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物的制備方法，包含如下步驟:
[0009](1)制備中間產(chǎn)物環(huán)糊精與交聯(lián)劑的反應(yīng)。在水中加熱溶解β-環(huán)糊精，加入改性劑和催化劑，然后加入交聯(lián)劑，回流反應(yīng)，經(jīng)沉淀和洗滌得到中間產(chǎn)物；
[0010](2)復(fù)合物的制備:將殼聚糖溶解，再加入步驟⑴得到的中間產(chǎn)物，加入催化劑，回流反應(yīng)，收集產(chǎn)物，得到改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物。
[0011]步驟(1)中所述的水優(yōu)選為蒸餾水；
[0012]步驟(1)中所述的改性劑是聚乙二醇(PEG)中的一種或者至少兩種的混合物，其優(yōu)選為PEG-400、PEG-1000和PEG-5000中的至少一種；
[0013]步驟(1)中所述的交聯(lián)劑為丙烯酸和環(huán)氧氯丙烷中的一種或者兩種的混合物；
[0014]步驟⑴和⑵中所述的催化劑優(yōu)選為NaH2P04;
[0015]步驟⑴中所述的β -環(huán)糊精與交聯(lián)劑的摩爾比優(yōu)選為(2?4):1 ;
[0016]步驟(1)中所述的回流反應(yīng)的條件優(yōu)選為50?90°C回流反應(yīng)1?5h ;
[0017]步驟(1)中所述的經(jīng)沉淀和洗滌是經(jīng)丙酮沉淀和洗滌；
[0018]步驟(2)中所述的將殼聚糖溶解是將殼聚糖溶解于2%的乙酸溶液中；
[0019]步驟(2)中所述的殼聚糖中的殼聚糖單體與中間產(chǎn)物的摩爾比優(yōu)選為(2?4):1 ;
[0020]步驟(2)中所述的回流反應(yīng)的條件優(yōu)選為50?90°C回流反應(yīng)3?6h ;
[0021]—種改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物，通過(guò)上述制備方法制備得到。
[0022]—種改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物在載藥復(fù)合膜領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0023]—種改性β -環(huán)糊精/殼聚糖載藥復(fù)合膜，通過(guò)如下步驟制備得到:
[0024]將藥物溶解于溶劑，加入所述的改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物中攪拌，然后透析除去未包合藥物，流延得到改性β -環(huán)糊精/殼聚糖載藥復(fù)合膜。
[0025]所述的藥物優(yōu)選為他克莫司；
[0026]所述的他克莫司的最終濃度為5?10mg/mL。
[0027]所述的溶劑優(yōu)選為乙醇；
[0028]所述的改性β -環(huán)糊精/殼聚糖載藥復(fù)合膜在器官免疫抑制領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0029]所述的改性β -環(huán)糊精/殼聚糖載藥復(fù)合膜在預(yù)防移植排斥反應(yīng)領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0030]本發(fā)明的原理:
[0031]殼聚糖(CS)是甲殼素脫Ν-乙?；漠a(chǎn)物，它無(wú)毒無(wú)味，具有優(yōu)良的生物相容性、吸附性、抗菌性和成膜性等特點(diǎn)，制成的膜材料在生物醫(yī)學(xué)、工業(yè)廢水處理等眾多領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。環(huán)糊精(β-CD)是由7個(gè)葡萄糖分子連接成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物，具有圓筒型的立體結(jié)構(gòu)。筒內(nèi)腔由于受到C-Η鍵的屏蔽作用形成了疏水區(qū)，可以利用其疏水空腔包合藥物，形成包合物，具有一定的緩釋性能。利用殼聚糖的成模性和環(huán)糊精可包含藥物的性質(zhì)，制備包合他克莫司的復(fù)合膜，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩釋給藥。
[0032]β -環(huán)糊精(β -CD)分子外側(cè)布滿了羥基而呈親水性，其錐形圓筒內(nèi)側(cè)有醚環(huán)結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的疏水性，能包合多種客體分子。但其成膜性不好，易水解。而殼聚糖除了有很好的吸附性外，還具有成膜性，通透性及生物相容性好的特點(diǎn)。β -⑶與殼聚糖的優(yōu)點(diǎn)通過(guò)交聯(lián)劑很好的融合在一起，且消除了彼此的缺點(diǎn)。從實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看，所得的膜透明，有韌性，具有很好的緩釋效果。
[0033]本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果:
[0034](1)本發(fā)明采用β_⑶負(fù)載藥物，⑶具有外腔親水內(nèi)腔疏水的特性，因此可以負(fù)載多種疏水藥物，此復(fù)合物在藥物負(fù)載緩釋領(lǐng)域有較大的空間；
[0035](2)本發(fā)明的復(fù)合物可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼聚糖(單體)與β -⑶的摩爾比制備不同程度透明度的膜，以滿足不同藥用部位的要求；
[0036](3)通過(guò)本發(fā)明的改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物制備得到的復(fù)合膜透明，柔韌，有良好的生物相容性及緩釋效果，制備方法較為簡(jiǎn)單，原料易獲得，合成成本低廉。
【附圖說(shuō)明】
[0037]圖1是實(shí)施例1所得的改性β-環(huán)糊精與丙烯酸交聯(lián)產(chǎn)物的圖譜。
[0038]圖2是實(shí)施例1所得的改性β-環(huán)糊精/殼聚糖載藥復(fù)合膜的紅外圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0039]下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0040]實(shí)施例1
[0041](1)制備中間產(chǎn)物環(huán)糊精與丙烯酸的反應(yīng)。在蒸餾水中加熱溶解環(huán)糊精，加入少量聚乙二醇(PEG-400)改性和少量催化劑NaH2P04，然后加入交聯(lián)劑(丙烯酸)，50°C回流反應(yīng)lh，經(jīng)丙酮沉淀和洗滌得到中間產(chǎn)物；所述的β-環(huán)糊精與交聯(lián)劑的摩爾比為 2:1。
[0042](2)復(fù)合物的制備:將殼聚糖溶解于2%的乙酸溶液中，加入步驟⑴得到的中間產(chǎn)物，加入少量催化劑，50°C回流反應(yīng)3h，收集產(chǎn)物，得到改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物；所述的殼聚糖中的殼聚糖單體與中間產(chǎn)物的摩爾比為2:1。
[0043](3)將他克莫司溶解于乙醇，加入步驟(2)得到的改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物中攪拌過(guò)夜，他克莫司最終濃度為5mg/mL，然后透析除去未包合藥物，流延得到改性β -環(huán)糊精/殼聚糖載藥復(fù)合膜。
[0044]根據(jù)圖1和圖2可以看出，β -環(huán)糊精、丙烯酸和殼聚糖已經(jīng)交聯(lián)在一起，是一種交聯(lián)的復(fù)合膜。
[0045]實(shí)施例2
[0046](1)制備中間產(chǎn)物環(huán)糊精與丙烯酸的反應(yīng)。在蒸餾水中加熱溶解環(huán)糊精，加入少量聚乙二醇(PEG-400)改性和少量催化劑NaH2P04，然后加入交聯(lián)劑(丙烯酸)，90°C回流反應(yīng)5h，經(jīng)丙酮沉淀和洗滌得到中間產(chǎn)物；所述的環(huán)糊精與交聯(lián)劑的摩爾比為 4:1。
[0047](2)復(fù)合物的制備:將殼聚糖溶解于2%的乙酸溶液中，加入步驟⑴得到的中間產(chǎn)物，加入少量催化劑，90°C回流反應(yīng)6h，收集產(chǎn)物，得到改性β -環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物；所述的殼聚糖中的殼聚糖單體與中間產(chǎn)物的摩爾比為4:1。
[0048](3)將他克莫司溶解于乙醇，加入步驟(2)得到的改性環(huán)糊精/殼聚糖復(fù)合物