一種咪達(dá)那新制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥藥物咪達(dá)那新制備工藝，屬于藥物化學(xué)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 膀胱過(guò)度活動(dòng)癥是一種常見(jiàn)的慢性尿路功能障礙（0ΑΒ)，臨床表現(xiàn)為尿急、尿頻和 急迫性尿失禁，發(fā)病率很高，歐美國(guó)家超過(guò)75歲的男性發(fā)病率達(dá)42%，女性為31 %。國(guó)內(nèi) 北京地區(qū)50歲以上男性發(fā)病率為16. 4%，女性18歲以上尿失禁和尿急迫癥總發(fā)病率為 40. 4%。咪達(dá)那新（依咪達(dá)非新）是由日本杏林公司開(kāi)發(fā)的治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥藥物，2007 年6月在日本上市，該產(chǎn)品的合成一般采用如下合成路線：
[0004] 1999年，美國(guó)專(zhuān)利（HS5932607)報(bào)導(dǎo)的該化合物的合成是以（1)為起始原料， 以DMF為溶劑，與2-甲咪唑150°C反應(yīng)30小時(shí)，得到中間體（2)，收率為77%，然后（2) 與70%硫酸混合140-150°(：反應(yīng)40分鐘，經(jīng)處理得咪達(dá)那新（3)，收率為32%;2009年美 國(guó)專(zhuān)利（0299075A1)，同樣是以⑴為起始原料，與2-甲咪唑在DMF為溶劑及氏?04存在 下，95-105°C反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)得到中間體（2)，中間體（2)經(jīng)堿性（Κ0Η)水解，鹽酸中和 一系列處理得到咪達(dá)那新（3) ;2006年國(guó)際專(zhuān)利（WO 2006/064945A1)以美國(guó)專(zhuān)利基本類(lèi) 似的方法制得咪達(dá)那新；2006年中國(guó)專(zhuān)利（CN 101362721A)公開(kāi)了以-(2-甲基-1-咪唑 基）_2_2_二苯基丁臆為起始原料，米用H2S(VfP有機(jī)酸混合體系水解得到咪達(dá)那新（3)。 上述制備方法均采用取代反應(yīng)、水解反應(yīng)分步進(jìn)行，存在制備步驟多、反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)、 原料消耗好高等缺點(diǎn)，特別是在第一步反應(yīng)中，均采用在酸性條件下反應(yīng)，而此反應(yīng)屬親核 取代反應(yīng)，由2-甲咪唑的氦原子對(duì)2-鹵代乙基二苯基乙腈鹵原子所連碳原子的親核進(jìn)攻 而發(fā)生，2-甲咪唑?yàn)閴A性，在酸性條件下成鹽而使其親核活性大大降低，反應(yīng)中生成的強(qiáng)酸 (HBr)更易與2-甲咪唑成鹽，使其失去反應(yīng)活性。所以在此條件下為使主要原料（1)反應(yīng) 完全，必須加大2-甲咪唑的用量，同時(shí)提高反應(yīng)溫度，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，增加了原料消耗和副 反應(yīng)發(fā)生的幾率，不但降低了收率，而且產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，殘留較多原料2-甲咪唑，為后處 理帶來(lái)很大困難。同時(shí)，為了增加原料的溶解性，采用了價(jià)格較貴的非質(zhì)子性極性溶劑DMF 或DMS0,亦增加了合成成本。為此，急需對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行改進(jìn)，滿足工業(yè)化需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)目前咪達(dá)那新制備中存在的問(wèn)題，本發(fā)明目的在于提供一種新的咪達(dá)那新制 備工藝，簡(jiǎn)化反應(yīng)條件、縮短反應(yīng)時(shí)間，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明以2-鹵代乙基二苯乙腈和2-甲咪唑?yàn)槠鹗荚?，以?類(lèi)化合物為溶劑，以多聚乙二醇為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿金屬氫氧化物條件下將取代和水解 反應(yīng)合并進(jìn)行一步得到咪達(dá)那新。
[0007] 技術(shù)方案如下：
[0009] X為鹵素。
[0010] 將堿金屬氫氧化物與醇類(lèi)化合物混合，室溫下，加入2-鹵代乙基二苯基乙腈 和2-甲咪唑，以及多聚乙二醇，然后于20-30Γ攪拌反應(yīng)。得到4-(2-甲基-1 -咪唑 基）-2-2-二苯基丁腈，而后，升溫至65-85Γ，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢，降至室溫，中和反 應(yīng)體系，PH值到8-9，室溫結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得到咪達(dá)那新粗品，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶，得到 咪達(dá)那新純品。
[0011] 本發(fā)明所指堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀，所指醇類(lèi)化合物為乙醇、丙 醇、異丙醇、丁醇或異丁醇，所指多聚乙二醇為聚乙二醇200至聚乙二醇800,所指2-鹵代 乙基二苯乙腈優(yōu)選2-溴代-乙基二苯乙腈；物料摩爾比為：2-鹵代乙基二苯乙腈：2-甲咪 唑：堿金屬氫氧化物=1 :1. 2-1. 6 :4-8。2-鹵代乙基二苯乙腈質(zhì)量：醇類(lèi)化合物體積：多聚 乙二醇質(zhì)量=1 :4_6 :0· 04-0. 10。
[0012] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：1、將取代反應(yīng)和水解反應(yīng)合并一步進(jìn)行，采用相同的溶劑體系， 大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)操作；2、第一步取代反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，大大提高了 2-甲咪唑的反應(yīng) 活性，并且采用相轉(zhuǎn)移催化，降低了反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，不但使2-甲咪唑的用量大 大降低，同時(shí)減少了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了反應(yīng)收率，降低了后處理的難度；3、制備中沒(méi)有 采用價(jià)格較貴的極性非質(zhì)子性溶劑，降低了生產(chǎn)成本。非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更好地說(shuō)明，舉實(shí)施例如下：
[0014] 實(shí)施例1
[0015] 將160g(4mol)氫氧化鈉與1200ml丙醇混合，室溫下加入300g(lmol) 2-溴代乙基 二苯基乙腈和96g (1. 2mol) 2-甲咪唑，以及12g聚乙二醇200,然后于20-30°C攪拌反應(yīng)，得 到4-(2-甲基-1-咪唑基）-2-2-二苯基丁腈；而后，升溫至70-75 °C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。反應(yīng) 完畢，降至室溫，鹽酸中和反應(yīng)體系PH值到8-9,室溫結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得到咪達(dá)那新 粗品，取代、水解兩步合并收率達(dá)78%以上，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶，純度可達(dá)99. 5%以上，符合 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
[0016] 實(shí)施例2
[0017] 將448g(8mol)氫氧化鉀與1533ml異丙醇混合，室溫下加入255. 5g(lmol)2-氯代 乙基二苯基乙腈和128g(l. 6mol) 2-甲咪唑，以及25. 6g聚乙二醇800,然后于20-30°C攪拌 反應(yīng)，得到4-(2-甲基-1-咪唑基）-2-2-二苯基丁腈；而后，升溫至75-85 °C，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)。反應(yīng)完畢，降至室溫，鹽酸中和反應(yīng)體系，PH值到8-9,室溫結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得到 咪達(dá)那新粗品，取代、水解兩步合并收率達(dá)78%以上，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶，純度可達(dá)99. 5%以 上，符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 咪達(dá)那新制備工藝，其特征在于，通過(guò)如下方法實(shí)現(xiàn)：將堿金屬氫氧化物與醇類(lèi)化 合物混合，室溫下，加入2-鹵代乙基二苯基乙腈和2-甲咪唑，以及多聚乙二醇，然后于 20-30°C攪拌反應(yīng)；得到4- (2-甲基-1-咪唑基)-2-2-二苯基丁腈，而后，升溫至65-85°C， 繼續(xù)攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降至室溫，中和反應(yīng)體系PH值到8-9,室溫結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥 得到咪達(dá)那新粗品，經(jīng)進(jìn)一步重結(jié)晶，得到咪達(dá)那新純品； 所指堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀；所指醇類(lèi)化合物為乙醇、丙醇、異丙醇、 丁醇或異丁醇；所指多聚乙二醇為聚乙二醇200至聚乙二醇800。2. 如權(quán)利要求1所述的咪達(dá)那新制備工藝，其特征在于，所指2-鹵代乙基二苯乙腈選 2-溴代-乙基二苯乙腈。3. 如權(quán)利要求1所述的咪達(dá)那新制備工藝，其特征在于，物料摩爾比為：2_鹵代乙基二 苯乙腈：2-甲咪唑：堿金屬氫氧化物=1 :1. 2-1. 6 :4-8 ;2_鹵代乙基二苯乙腈質(zhì)量：醇類(lèi)化 合物體積：多聚乙二醇質(zhì)量=1 :4-6 :0. 04-0. 10。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種咪達(dá)那新制備工藝，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。方法如下：以2-鹵代乙基二苯乙腈和2-甲咪唑?yàn)槠鹗荚?，以醇?lèi)化合物為溶劑，以多聚乙二醇為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿金屬氫氧化物條件下將取代和水解反應(yīng)合并進(jìn)行一步得到咪達(dá)那新。本工藝的優(yōu)點(diǎn)在于減少了反應(yīng)步驟，顯著降低了2-甲咪唑的用量、反應(yīng)溫度，減少了反應(yīng)時(shí)間，合成收率明顯提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D233/56
【公開(kāi)號(hào)】CN105399678
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510928962
【發(fā)明人】王瑞霞, 王新軍, 崔浩, 張方杰, 方水霞, 趙紅強(qiáng), 羅琦, 劉卉, 朱慧峰
【申請(qǐng)人】開(kāi)封制藥(集團(tuán))有限公司, 輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司, 河南輔仁醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年12月11日