藥物L(fēng)esinurad軸手性對映體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及藥物L(fēng)esinurad (即2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基 萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸）的軸手性對映體，特別涉及R構(gòu)型對映體、 及其在制備藥物中的用途，該藥物可用于治療或者預(yù)防組織尿酸水平異常的病狀、尤其是 高尿酸血癥和痛風(fēng)。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿酸是黃嘌呤氧化的產(chǎn)物。尿酸代謝水平異常會導(dǎo)致許多病癥，包括痛風(fēng)、高尿酸 血癥、紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高血壓、心血管疾病、冠心 病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、 尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀肩病或結(jié)節(jié)病等。近年來，由于人們現(xiàn)代生活 習(xí)慣的改變，諸如痛風(fēng)、高尿酸血癥的患病率逐年上升。目前全球痛風(fēng)患者高達(dá)2000多萬。 流行病學(xué)研究表明，美國成年人患病率為3. 9%，全美有約830萬痛風(fēng)患者。在中國，成人高 尿酸血癥的患病率為8. 4%，高于女性的7. 0% ;城市居民明顯高于農(nóng)村居民，高達(dá)14. 9%。 痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸 排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)（主要病因）。高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)的直接誘因，還 與代謝綜合征、II型糖尿病、高血壓、慢性腎病等密切相關(guān)。
[0003]目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有3大類：黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸氧化酶 和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l(URATl)抑制劑。
[0004] 黃嘌呤氧化酶抑制劑是以黃嘌呤氧化酶作為靶點(diǎn)，通過抑制其作用減少尿酸而有 效降低血尿酸水平，其代表藥物為托匹司他、別嘌呤醇及非布索坦等。
[0005] 尿酸氧化酶是一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，存在 于多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，但不存在人類體內(nèi)。尿囊素是一種惰性和水溶性嘌呤代謝物，易于排 泄，主要經(jīng)腎臟排泄。由于人體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳動物那樣迅速氧化消除尿 酸。因而，通過引入外源性尿酸氧化酶可降低人體內(nèi)的血尿酸水平。研究顯示，尿酸氧化酶 能夠加速痛風(fēng)石的溶解，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風(fēng)患者，代表藥物有 拉布立酶、培戈洛酶等。
[0006] URAT1是一個重要的腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要位于腎皮質(zhì)近曲小管的上皮細(xì)胞刷 狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收。URAT1基因突變將導(dǎo)致低尿酸血癥，而URAT1 基因敲除小鼠也表現(xiàn)出尿酸排除增加和低尿酸血癥，提示URAT1是腎臟尿酸代謝的重要轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白。URAT1抑制劑通過抑制腎臟URAT1對尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸 水平的效果顯著，代表藥物為苯溴馬隆及丙磺舒。
[0007] Ardea Biosciences公司研發(fā)一種新型URAT1抑制劑lesinurad，其結(jié)構(gòu)如式I所 示，化學(xué)名：2_(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸、或者 2_[ [5-溴-4- (4-環(huán)丙基-1-萘）-4H-1，2, 4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS :878672-00-5。 lesinurad是一種促尿排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1而治療有高 尿酸血癥的痛風(fēng)患者。
[0009] 2012年阿斯利康公司耗巨資12. 6億美元收購Ardea Biosciences公司獲得了該 藥。并開展了 lesinurad 200mg或者400mg片與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合治療與痛風(fēng)相關(guān) 的高尿酸血癥的臨床試驗(yàn)。2015年第4季度，美國FDA關(guān)節(jié)炎專家委員會（AAC)以10 :4 的投票推薦FDA批準(zhǔn)lesinurad 200mg片與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合治療與痛風(fēng)相關(guān)的高 尿酸血癥。研究人員指出，lesinurad 400mg加別噪醇對照組中，腎相關(guān)的不良事件和腎結(jié) 石的發(fā)病率較高，這也許可以解釋阿斯利康公司決定把200mg劑量提交批準(zhǔn)的原因，但是 200mg對于別嘌醇對照組的附加效應(yīng)并不顯著。通過對超過500例健康人和痛風(fēng)患者的研 究發(fā)現(xiàn)，Lesinurad以劑量依賴性降低血尿酸。因此高劑量的治療效果和高劑量導(dǎo)致的腎 毒性是一對難以調(diào)和的矛盾。
[0010]目前針對這種高尿酸血癥和痛風(fēng)疾病的治療藥物的開發(fā)非常遲緩，難以開發(fā)出提 高治療有效性的化合物，各大醫(yī)藥公司在這一方向上均沒有很大的進(jìn)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，lesinurad分子中含有手性軸中心，因此存在下述兩種不同的 空間構(gòu)型，其空間構(gòu)型不可疊加，從而使lesinurad分子存在光學(xué)異構(gòu)體。
[0013] 該手性軸使得lesinurad可以呈互為鏡像的兩種光學(xué)活性對映體的形式單獨(dú) 存在，即式II所示的右旋對映體（R-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基硫基）乙酸）和式III所示的左旋對映體（S-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基 萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸）。
[0014]
[0015] 因此，現(xiàn)有技術(shù)的lesinurad實(shí)質(zhì)上是一種（R, S)_構(gòu)型的消旋體。遺憾的是，迄 今為止尚沒有關(guān)于lesinurad消旋體、光學(xué)活性對映體等相關(guān)內(nèi)容的報道，原因可能在于 該化合物的空間位阻不大，導(dǎo)致人們難以發(fā)現(xiàn)軸手性存在之故。客觀地講，由于這種分子結(jié) 構(gòu)相對簡單、空間位阻小的"蒙蔽"，本領(lǐng)域技術(shù)人員忽視了該化合物分子結(jié)構(gòu)中軸手性的 存在，以致沒能深入研究下去。
[0016] 發(fā)明人更驚奇地發(fā)現(xiàn)，這兩種R構(gòu)型軸手性對映體和S構(gòu)型軸手性對映體可以 得到分離或者分別制備。比如通過采用液相分離的方法制備，能夠有效地獲得上述兩種 lesinurad軸手性對映體異構(gòu)體。
[0017] 在對這兩種R構(gòu)型軸手性對映體和S構(gòu)型軸手性對映體的研究中，本發(fā)明人出乎 意料的發(fā)現(xiàn)，式Π 所示的R型軸手性對映體相比式III所示的S型對映異構(gòu)體在對體外 URAT1表達(dá)細(xì)胞尿酸輸送具有更好的抑制活性；而且更讓人吃驚的是，R型對映異構(gòu)體在低 濃度時和lesinurad消旋體相比具有突出的URAT1抑制活性。研究還發(fā)現(xiàn)，S型對映異構(gòu) 體與R型對映異構(gòu)體和lesinurad消旋體的作用機(jī)制可能也不相同，有自己的特點(diǎn)和開發(fā) 潛力，其用途包括、但不僅限于URAT1抑制活性。
[0018] 研究結(jié)果顯示，選擇單一型異構(gòu)體在低于預(yù)期劑量的條件下，可能表現(xiàn)出更為優(yōu) 秀的治療效果。另外，相對于lesinurad消旋體作用機(jī)制導(dǎo)致的腎毒性，R構(gòu)型對映體的給 藥劑量的大大下降也是我們所期盼的，極具臨床意義。換言之，R構(gòu)型對映體的藥物或者藥 物組合物在達(dá)到消旋的lesinurad治療URAT1抑制效果時，只需要更低的劑量，這樣非常好 地避免了消旋的lesinurad高劑量導(dǎo)致腎毒性、低劑量又無法產(chǎn)生藥效而導(dǎo)致的矛盾，對 于lesinurad藥物的上市起到了積極的推動作用，使得lesinurad藥物造福于人類的前景 陡然變得光明。
[0019] 因此，本發(fā)明的第一個目的在于提供一種藥物L(fēng)esinurad的R構(gòu)型軸手性對映體、 或其藥學(xué)可接受的鹽。
[0020] 本發(fā)明的第二個目的在于提供藥物L(fēng)esinurad的S構(gòu)型軸手性對映體、或其藥學(xué) 可接受的鹽。
[0021] 本發(fā)明的第三個目的在于提供上述R構(gòu)型軸手性對映體或其鹽、S構(gòu)型軸手性對 映體或其鹽的制備方法。
[0022] 本發(fā)明的第四個目的在于提供上述R構(gòu)型軸手性對映體或其鹽、S構(gòu)型軸手性對 映體或其鹽在制備藥物中的用途，該藥物可用于治療或者預(yù)防組織尿酸水平異常的病狀、 尤其是高尿酸血癥和痛風(fēng)。
[0023] 本發(fā)明的第五個目的在于提供一種藥物組合物，其包括上述R構(gòu)型軸手性對映體 或其鹽、以及/或者S構(gòu)型軸手性對映體或其鹽。
[0024] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0025] 1.式II所示的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基） 乙酸的R構(gòu)型軸手性對映體、或其藥學(xué)可接受的鹽：
[0027] 其中，所述藥學(xué)可接受的鹽是指任何可以與式II所示R構(gòu)型軸手性對映體形成鹽 形式、不影響其光學(xué)活性、便于給藥、或者便于制備、并且不會導(dǎo)致毒副作用等不良反應(yīng)的 鹽。
[0028] 2.式III所示的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基） 乙酸的S構(gòu)型軸手性對映體、或其藥學(xué)可接受的鹽：
[0030] 其中，所述藥學(xué)可接受的鹽是指任何可以與式II所示R構(gòu)型軸手性對映體形成鹽 形式、不影響其光學(xué)活性、便于給藥、或者便于制備、并且不會導(dǎo)致毒副作用等不良反應(yīng)的 鹽。
[0031] 3.包含上述1項(xiàng)所述R構(gòu)型軸手性對映體或其鹽的軸手性對映體混合物，其中，R 構(gòu)型軸手性對映體或其鹽的摩爾百分含量約為100-70% mol，上述2項(xiàng)所述S構(gòu)型軸手性 對映體或其鹽的摩爾百分含量約為0-30% mol。
[0032] 換言之，上述1項(xiàng)所述R構(gòu)型軸手性對映體或其鹽在特定條件下可以含有適 量的S構(gòu)型軸手性對映體或其鹽，從而呈現(xiàn)為軸手性對映體混合物，但其并非為消旋的 lesinurad〇
[0033] 4.包含上述2項(xiàng)所述S構(gòu)型軸手性對映體或其鹽的軸手性對映體混合物物，其中， S構(gòu)型軸手性對映體或其鹽的摩爾百分含量約為100-70% mol，上述1項(xiàng)所述R構(gòu)型軸手性 對映體或其鹽的摩爾百分含量約