替格瑞洛的新結(jié)晶形式及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種替格瑞洛(ticagrelor)，具體來說是一種替 格瑞洛的新結(jié)晶形式及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 美國專利號6,251，910和6,525,060公開了多種三唑并[4,5-(1]嘧啶衍生物、其制 備方法、包含該衍生物的藥物組合物以及其使用方法。這些化合物充當(dāng)P2t(P2Yadp或P2TAC) 受體拮抗劑，它們被指示作為血小板活化、聚集和脫粒的抑制劑、血小板解聚的促進劑和抗 血栓形成劑用于治療。其中，替格瑞洛，即[lS-(la，2a，3β(lS*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙基硫基)-3H-l，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基 乙氧基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，充當(dāng)腺苷攝取抑制劑、血小板聚集抑制劑、P2Y12嘌呤受體拮抗 劑和凝血抑制劑。其被指示用于治療血栓形成、心絞痛、缺血性心臟疾病和冠狀動脈疾病。 替格瑞洛以下述結(jié)構(gòu)式I表示：
[0004] 替格瑞洛是第一種可逆結(jié)合的口服二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，它在化學(xué)上與 噻吩并吡啶化合物如氯吡格雷不同。其選擇性地抑制ADP的關(guān)鍵靶受體P2Y12ADP受體封閉 可抑制血液中血小板的活動，從而減少復(fù)發(fā)性血栓形成事件。在預(yù)防ACS患者的心血管(CV) 事件、包括心肌梗死(心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡中，該藥物針對廣泛開據(jù)的氯吡格雷 (Plavix)已經(jīng)顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著的主要功效。
[0005] 替格瑞洛、其對映異構(gòu)體和相關(guān)化合物以及它們的可藥用鹽的多種制備方法在以 下文獻中有公開：美國專利號 6,251，910、6,525,060、6,974,868、7,067,663和7,250,419; 美國專利申請?zhí)?2007/0265282、2007/0293513 和 2008/0214812;和歐洲專利號EP0996621 和 EP1135391;和PCT公開號W02008/018823 和W02010/030224。
[0006] 美國專利申請?zhí)?007/0293513公開了式I化合物（替格瑞洛）的四種結(jié)晶形式（多 晶型物I、II、III和IV)、它們的制備方法以及通過粉末X-射線衍射(P-XRD)圖和采用差示掃 描量熱法(DSC)測定的熔點進行的多晶型物表征。
[0007] 申請?zhí)枮?007/0293513的專利教導(dǎo)了替格瑞洛的非晶形形式(形式a)及其制備方 法。根據(jù)申請?zhí)枮?007/0293513的教導(dǎo)，基本上是非晶形形式的替格瑞洛通過包括如下的 方法制備:采用適宜的溶劑系統(tǒng)(例如乙醇/水)使替格瑞洛溶液冷凍干燥或噴霧干燥。根據(jù) 申請?zhí)枮?007/0293513的申請中示例的方法，替格瑞洛的形式a通過如下方法制備:將替格 瑞洛溶于50%乙醇水溶液中，接著滴加水，然后在下述條件(真空2170mT，運行時間20.2小 時，冷凝溫度_52°C，環(huán)境溫度20.3°C)下使用Virtis裝置將所得飽和溶液進行冷凍干燥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種替格瑞洛的新結(jié)晶形式，當(dāng)采用A=l. 5406埃的銅陽 極波長時，X射線粉末衍射圖具有位于2-Θ為5.46 ± 0.2°、12.39 ± 0.2°、13.83 ± 0.2°、16.75 ±0.2°、17.34±0.2°、18.19±0.2°、18.86±0.2°、19.33±0.2°、20.04±0.2°、21.21 土 0.2°、21.96±0.2°、22.73±0.2°、23.99±0.2°、25.39±0.2°、28.20±0.2°、30.98±0.2° 處的高強度峰。
[0009]進一步的，其差示掃描量熱曲線的熔融開始是在130_135°C的范圍內(nèi)。
[0010]進一步的，所述的結(jié)晶具有小于或等于400微米的Dg〇粒度。
[0011]進一步的，所述的結(jié)晶具有1微米至300微米的D9Q粒度。
[0012] 本發(fā)明還提供了上述的一種替格瑞洛的結(jié)晶形式的制備方法，包括如下步驟：
[0013] 1)將市售的常規(guī)替格瑞洛化合物溶解于有機溶劑中，加熱至30~90°C得到澄清的 溶液；
[0014] 2)通過冷卻或溶劑蒸發(fā)，攪拌或靜置析晶；
[0015] 3)分離獲得固體物質(zhì)，將固體物質(zhì)烘干得到新的結(jié)晶形式的替格瑞洛。
[0016]進一步的，在澄清溶液中加入少量的新的結(jié)晶形式的替格瑞洛作為晶種。
[0017] 進一步的，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、或者乙二醇中的任意 一種或者以上的混合物。
[0018]本發(fā)明還提供了上述的一種替格瑞洛的結(jié)晶形式在制備預(yù)防和治療心肌梗死、中 風(fēng)、血栓形成、心絞痛、缺血性心臟疾病、冠狀動脈疾病藥物中的用途。
[0019]本發(fā)明還提供了上述的一種藥物組合物，含有有效量的替格瑞洛的結(jié)晶形式。
[0020] 本發(fā)明還提供了上述的一種藥物組合物在制備預(yù)防和治療心肌梗死、中風(fēng)、血栓 形成、心絞痛、缺血性心臟疾病、冠狀動脈疾病藥物中的用途。
[0021] 本發(fā)明的替格瑞洛的新結(jié)晶形式始終是可重現(xiàn)的，不具有轉(zhuǎn)化為其它形式的傾 向，并且發(fā)現(xiàn)它更穩(wěn)定。本發(fā)明公開的新結(jié)晶形式顯示出使其適于配制替格瑞洛的性質(zhì)。
[0022] 用于藥物組合物的替格瑞洛新結(jié)晶形式可以具有小于或等于約400微米、特別是 約1微米至約300微米、最特別是約10微米至約150微米的D9Q粒徑。
[0023]給出下述定義以說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍，另有指示 除外。
[0024]術(shù)語"可藥用"指可用于制備通常是無毒的并且是生物學(xué)上期望的藥物組合物，其 包括獸醫(yī)用藥和/或人用藥物。
[0025]術(shù)語"藥物組合物"旨在涵蓋包含一種或多種活性成分和構(gòu)成載體的可藥用賦形 劑的藥物產(chǎn)品以及直接或間接地由任意兩種或更多種成分的組合、絡(luò)合或集合得到的任意 產(chǎn)品。因此，藥物組合物涵蓋通過將活性成分、活性成分分散物或復(fù)合物、另外的活性成分 和可藥用賦形劑混合而制備的任意組合物。
[0026]如本發(fā)明所用的術(shù)語"治療有效量"指當(dāng)施用于哺乳動物治療狀態(tài)、紊亂或病癥時 足以進行該治療的化合物量。"治療有效量"將根掘化合物、疾病及其嚴(yán)重性以及待治療哺 乳動物的年齡、體重、身體狀況和應(yīng)答性而變化。
[0027]如本發(fā)明所用的術(shù)語"微米"或"μπι"是相同的，均指"微米"，其為1 X 10-6米。
[0028]如本發(fā)明所用的"結(jié)晶顆粒"指單晶體、聚集物和團聚物的任意組合。
[0029] 如本發(fā)明所用的"粒度分布(PSD)"指如在MalvernMasterSizer2000裝置或其同 等物中通過激光衍射測定的當(dāng)量球直徑的累積體積粒度分布。相應(yīng)地，"平均粒度分布，即 (D50)"指所述粒度分布的中值。
[0030] PSD的重要表征是(D9Q)和(D5Q)，（D9Q)是發(fā)現(xiàn)按體積計90%的顆粒低于該粒度的以 微米計的粒度，（D5Q)是發(fā)現(xiàn)按體積計50%的顆粒低于該粒度的以微米計的粒度。因此，小于 300微米的D5Q或d(0.9)指組合物中90%體積的顆粒具有小于300微米的直徑。
[0031 ]術(shù)語"高度純的"指通過HPLC測定時具有高于約99%、特別是高于約99.5%、更特 別是高于約99.9%的總純度、包括化學(xué)和對映異構(gòu)體純度。
[0032]如本文所用的術(shù)語"遞送"指將治療有效量的活性成分提供至宿主內(nèi)的特定位置， 在特定位置產(chǎn)生活性成分的治療有效的血藥濃度。這可以通過例如給宿主表面、局部或全 身施用活性成分來進行。
[0033]如本文所用的術(shù)語"緩沖劑"旨在指當(dāng)稀釋或加入酸或堿時對抗pH變化的化合物。 這類化合物包括(舉例和非限制性地)偏磷酸鉀、磷酸鉀和檸檬酸鈉無水物和脫水物以及本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的其它這類物質(zhì)。
[0034]如本文所用