一種合成n-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] N-取代-4-吡唑結(jié)構(gòu)單元在醫(yī)藥上的應(yīng)用是非常普遍的，該類藥物常見的制備方 法為采用N-取代吡唑-4-硼酸酯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)。例如2011年輝瑞研發(fā)上市的用于治療肺 癌的藥物克里唑替尼和Merck公司研發(fā)的抗實(shí)體瘤C-met抑制劑MK-2461等。
[0003] N-取代吡唑-4-硼酸酯合成方法目前主要有:方法一、采用N-取代吡唑與碘變成N-取代-4-碘吡唑，然后與格氏試劑交換/頻哪醇硼酸酯硼化后得到產(chǎn)品;方法二、采用N-取代 吡唑與溴素變成N-取代-4-溴吡唑或者與丁基鋰超低溫下與硼酸酯反應(yīng)，淬滅后與頻哪醇 反應(yīng)或直接游離后得到產(chǎn)品；方法三、采用N-取代吡唑與鹵素變成N-取代-4-鹵吡唑，隨后 鈀催化聯(lián)硼酸酯偶聯(lián)后得到產(chǎn)品。
[0004]上述制備方法存在合成方法通用性差，需要超低溫，產(chǎn)品純化困難或是成本過高 等缺點(diǎn)，鑒于產(chǎn)品需求不斷增長，因而需要開發(fā)新的合成工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服上述缺陷，本發(fā)明公開了一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝。以2-溴 丙二醛為原料，先與原甲酸三酯反應(yīng)保護(hù)成縮醛，再將溴轉(zhuǎn)變成雙(二異丙胺基)硼，隨后與 取代肼縮合反應(yīng)后，與不同的二醇反應(yīng)得到N-取代吡唑-4-硼酸酯。
[0006] -種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于包括以下步驟： 第一步:將2-溴丙二醛與原甲酸三酯和醇混合后，加入氯化銨，加熱回流至反應(yīng)完全， 減壓蒸餾得到2-溴丙二縮醛;將金屬鋰、雙(二異丙胺基）鹵化硼和無水醚溶劑混合，控溫-10°C至0°C，滴加2-溴丙二縮醛，滴加結(jié)束后，控溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)結(jié)束，密閉硅藻 土過濾，得到丙二縮醛-2-雙(二異丙胺基)硼溶液，內(nèi)標(biāo)標(biāo)定收率后用于下步反應(yīng)； 第二步:將丙二縮醛-2-雙(二異丙胺基)硼、取代肼和甲苯混合，加入2-5mol%酸催化 劑，加熱分出反應(yīng)過程中生成的醇。反應(yīng)完全后，加入二醇，升溫至回流。將溶劑蒸干，加入 乙酸乙酯和飽和氯化銨淬滅分層，飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干，加入正己烷或正庚烷冷凍結(jié) 晶析出，過濾干燥后得到N-取代吡唑-4-硼酸酯，兩步收率53-66%，核磁純度98%以上。
[0007] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，原甲酸三酯選自原甲酸三甲酯或原甲酸 三乙酯;醇選自甲醇或乙醇；同時(shí)原甲酸三甲酯對(duì)應(yīng)甲醇，原甲酸三乙酯對(duì)應(yīng)乙醇。
[0008]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步，無水醚溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃、乙二醇二甲醚、環(huán)戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
[0009]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，雙(二異丙胺基）鹵化硼選自雙(二異丙 胺基)氯化硼或雙(二異丙胺基)溴化硼。
[0010] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，2-溴丙二醛與原甲酸三酯當(dāng)量比為1:1-2;氯化銨加入量為2-溴丙二酸重量的1_3%。
[0011] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，金屬鋰、雙(二異丙胺基）鹵化硼和2-溴 丙二縮醛當(dāng)量比為2-2.4:1-1.2:1。
[0012] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，酸催化劑選自：對(duì)甲苯磺酸或氯化銨。
[0013] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，二醇選自：頻哪醇或新戊二醇。
[0014]進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，丙二縮醛-2-雙(二異丙胺基)硼、取代肼 和二醇的當(dāng)量比為1:1-1.2:1-2。
[0015] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明采用合成方法設(shè)計(jì)合理，都是采用市場(chǎng)上易得得起始原料，可以發(fā)散性合成吡 唑氮上帶有不同取代基的產(chǎn)物?？s合步驟采用縮醛進(jìn)行蒸餾分甲醇或乙醇的方式，條件更 溫和，具有潛在的工業(yè)化放大前景，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯。 具體實(shí)施方案
[0016] 實(shí)施例1 N-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成：
第一步:將2-溴丙二醛（15.18,0.1!11〇1)與原甲酸三甲酯（12.78,0.12111〇1)和1101^甲醇 混合后，加入氯化銨（〇.3g)，加熱回流至反應(yīng)完全，減壓蒸餾得到2-溴丙二甲縮醛23.3g， 6〇:99.3%。將金屬鋰（1.48,0.2111〇1)、雙（二異丙胺基）氯化硼（24.78,96111111〇1)和551^二乙氧 基甲烷混合，控溫-l〇°C至0°C，緩慢滴加2-溴丙二甲縮醛(23.3g，96mmol)的二乙氧基甲烷 (160mL)溶液，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)7小時(shí)。密閉硅藻土過濾，得到丙二甲縮醛-2-雙 (二異丙胺基)硼溶液，內(nèi)標(biāo)收率81%，直接用于下步反應(yīng)； 第二步:將丙二甲縮醛-2-雙(二異丙胺基）硼(78mmol)、甲基肼(4.1g，86mmol)和90mL甲苯混合，加入對(duì)甲苯磺酸(0.278，1.6!11111〇1)，升溫至回流，分出反應(yīng)過程中生成的甲醇。反 應(yīng)完全后，將頻哪醇（10.lg，86mmol)加入后繼續(xù)回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑蒸干，加入 140mL乙酸乙酯和飽和氯化銨淬滅分層，飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干，加入65mL正己烷冷凍， 析出晶體，過濾干燥后得到13.lg白色粒狀晶體N-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯，兩步收率 63%,GC:99.8%,HNMR:>98%〇
[0017] 實(shí)施例2 N-芐基吡唑-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
on 第一步:將2-溴丙二醛（15.18,0.1!11〇1)與原甲酸三甲酯（12.78,0.12111〇1)和1101^甲醇 混合后，加入氯化銨（〇.3g)，加熱回流至反應(yīng)完全，減壓蒸餾得到2-溴丙二甲縮醛23.3g， 6〇:99.3%。將金屬鋰（1.48,0.2111〇1)、雙(二異丙胺基）溴化硼（27.98,96111111〇1)和601^四氫呋 喃混合，控溫_l〇°C至0°C，緩慢滴加2-溴丙二甲縮醛(23.3g，96mmol)的四氫呋喃（140mL)溶 液，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時(shí)。密閉硅藻土過濾，得到丙二甲縮醛-2-雙(二異丙胺 基)硼溶液，內(nèi)標(biāo)收率77%，直接用于下步反應(yīng)； 第二步:將丙二甲縮醛-2-雙(二異丙胺基)硼(74mmol)、芐基肼（10g，82mm〇l)和80mL甲 苯混合，加入對(duì)甲苯磺酸(0.26g，1.5mmo1)，升溫至回流，分出反應(yīng)過程中生成的甲醇。反應(yīng) 完全后，將新戊二醇（8.9g，86mmol)加入后繼續(xù)回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑蒸干，加入 120mL乙酸乙酯和飽和氯化銨淬滅分層，飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干，加入72mL正庚烷冷凍， 析出晶體，過濾干燥后得到14.9g白色晶狀固體N-芐基吡唑-4-硼酸新戊二醇酯，兩步收率 55%,GC:99.1%,HNMR:>98%〇
[0018] 實(shí)施例3 N-苯基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成：
第一步:將2-溴丙二醛（15.18,0.1111〇1)與原甲酸三乙酯(20.78,0.14111〇1)和1301^乙醇 混合后，加入氯化銨（〇.2g)，加熱回流至反應(yīng)完全，減壓蒸餾得到2-溴丙二乙縮醛27.2g， GC: 99.0%。將金屬鋰（1.4g，0.2mo1)、雙(二異丙胺基)氯化硼（24.7g，96mmo1)和55mL環(huán)戊基 甲醚混合，控溫-l〇°C至0°C，緩慢滴加2-溴丙二乙縮醛（27.2g，91mmol)的環(huán)戊基甲醚 (160mL)溶液，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)15小時(shí)。密閉硅藻土過濾，得到丙二乙縮醛-2-雙 (二異丙胺基)硼溶液，內(nèi)標(biāo)收率80%，直接用于下步反應(yīng)； 第二步:將丙二乙縮醛-2-雙(二異丙胺基）硼(72mmo1)、苯肼(7.9g，72mmo1)和80mL甲 苯混合，加入氯化銨(0.198,3.6!11111〇1)，升溫至回流，分出反應(yīng)過程中生成的乙醇。反應(yīng)完全 后，將頻哪醇（10.lg，86_〇1)加入后繼續(xù)回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑蒸干，加入150mL乙 酸乙酯和飽和氯化銨淬滅分層，飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干，加入85mL正庚烷冷凍，析出固 體，過濾干燥后得到15.4g類白色固體N-苯基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯，兩步收率57%，GC: 99.3%，HNMR:>98%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于包括以下步驟： 第一步：將2-溴丙二醛與原甲酸三酯和醇混合后，加入氯化銨，加熱回流至反應(yīng)完全， 減壓蒸餾得到2-溴丙二縮醛;將金屬鋰、雙(二異丙胺基）鹵化硼和無水醚溶劑混合，控溫-10°C至0°C，滴加2-溴丙二縮醛，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)結(jié)束，密閉硅藻土過濾，得到丙二 縮醛-2-雙(二異丙胺基)硼溶液，內(nèi)標(biāo)標(biāo)定收率后用于下步反應(yīng)； 第二步：將丙二縮醛-2-雙（二異丙胺基）硼、取代肼和甲苯混合，加入2-5mol%酸催化 劑，加熱分出反應(yīng)過程中生成的醇，反應(yīng)完全后，加入二醇，升溫至回流，將溶劑蒸干，加入 乙酸乙酯和飽和氯化銨淬滅分層，飽和食鹽水洗，有機(jī)層蒸干，加入正己烷或正庚烷冷凍結(jié) 晶析出，過濾干燥后得到N-取代吡唑-4-硼酸酯，兩步收率53-66%，核磁純度98%以上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第一步中， 原甲酸三酯選自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醇選自甲醇或乙醇；同時(shí)原甲酸三甲酯對(duì) 應(yīng)甲醇，原甲酸三乙酯對(duì)應(yīng)乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第一步，無 水醚溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、環(huán)戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第一步中， 雙(二異丙胺基）鹵化硼選自雙(二異丙胺基)氯化硼或雙(二異丙胺基)溴化硼。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第一步中， 2_溴丙二醛與原甲酸三酯當(dāng)量比為1:1-2;氯化銨加入量為2-溴丙二醛重量的1-3%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第一步中， 金屬鋰、雙(二異丙胺基）鹵化硼和2-溴丙二縮醛當(dāng)量比為2-2.4:1-1.2:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第二步中， 酸催化劑選自：對(duì)甲苯磺酸或氯化銨。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第二步中， 二醇選自：頻哪醇或新戊二醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝，其特征在于:第二步中， 丙二縮醛-2-雙(二異丙胺基)硼、取代肼和二醇的當(dāng)量比為1:1-1.2:1-2。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工藝。以2-溴丙二醛為原料，先與原甲酸三酯反應(yīng)保護(hù)成縮醛，再將溴轉(zhuǎn)變成雙(二異丙胺基)硼，隨后與取代肼縮合反應(yīng)后，與不同的二醇反應(yīng)得到N-取代吡唑-4-硼酸酯。該方法原料易得，合成步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F5/02
【公開號(hào)】CN105440067
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610011066
【發(fā)明人】冷延國, 于偉東, 馮學(xué)民
【申請(qǐng)人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2016年1月10日