水不溶性成形體的制造方法及水不溶性成形體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及水不溶性成形體的制造方法、水不溶性成形體、防粘連材料、注入材料 及緩釋性制劑。
【背景技術】
[0002] 已知透明質酸、藻酸等聚陰離子性多糖類表現出適宜的粘性、粘合性、保濕性及生 物適應性。因此，這些聚陰離子性多糖類及其鹽被廣泛用作醫(yī)療用材料、食品用材料及化妝 品用材料等的原材料。
[0003] 其中，透明質酸的保水性等特征的物性優(yōu)異并且安全性及生物適應性高，因此被 用于食品、化妝品及醫(yī)藥品等各種用途。例如在醫(yī)療領域，透明質酸被用于關節(jié)潤滑劑、防 粘連材料的原料等。但是，作為原料的透明質酸鈉的水溶性高，因此需要根據用途實施某些 不溶化處理。
[0004] 至此，針對通過利用了羧基的交聯(lián)反應使透明質酸鈉變得水不溶化的方法進行了 多種研究。例如，專利文獻1記載了通過使用了碳二亞胺的交聯(lián)反應，制造透明質酸、羧甲基 纖維素等聚陰離子性多糖類的非水溶性衍生物的方法。
[0005] 另外，專利文獻2及3記載了使用多價陽離子使離子鍵合從而使透明質酸、羧烷基 纖維素等聚陰離子性多糖類水不溶化的方法。進而，專利文獻4記載了使用金屬鹽使羧甲基 纖維素進行離子交換來得到水不溶化薄膜的方法。
[0006] 隨后，專利文獻5記載了使透明質酸鈉水溶液在酸性條件下冷卻至_20°C，形成分 子內交聯(lián)進行水不溶化的方法。另外，專利文獻6記載了使粉末狀透明質酸與乙酸酐在濃硫 酸的存在下發(fā)生反應進行乙?；?。進而，專利文獻7記載了使用包含醇的酸性的液體制造透 明質酸凝膠的方法。
[0007] 現有技術文獻
[0008] 專利文獻
[0009] 專利文獻1:日本特表2003-518167號公報 [0010] 專利文獻2:日本特開平5-124968號公報 [0011] 專利文獻3:日本特開2008-13510號公報 [0012] 專利文獻4:日本特開平6-128395號公報 [0013] 專利文獻5:日本特開2003-252905號公報 [0014] 專利文獻6:日本特開平8-53501號公報 [0015] 專利文獻7:日本特開平5-58881號公報

【發(fā)明內容】

[0016] 發(fā)明要解決的問題
[0017] 但是，專利文獻1所述的方法中由于使用交聯(lián)劑，因此考慮對人體給予藥品等用途 等的安全性的情況下，難以適用的情況較多。另外，專利文獻2~4對于所得薄膜等的水不溶 性的程度沒有任何記載。
[0018] 進而，專利文獻5所述的方法必需將透明質酸鈉水溶液的pH調節(jié)至1.2左右并且粘 度顯著上升，因此成形等操作是困難的。另外，由于要進行長時間冷凍干燥，冷卻所需電力 成本方面也存在問題。另外，由于將透明質酸鈉水溶液置于酸性條件下時粘度急劇地上升， 因此有成形變困難而用途被限定的情況。需要說明的是，專利文獻5中確認了分子內的交聯(lián) 結構，但對于不溶化的程度則沒有提及。
[0019] 另外，專利文獻6對于所得透明質酸的乙?；锏乃蝗苄缘某潭纫矝]有任何記 載。進而，以專利文獻7所述的方法得到的透明質酸凝膠包含大量的水分，所以也難以拿起。 因此，難以在維持成形體的形狀的狀態(tài)下進行不溶化。
[0020] 本發(fā)明是鑒于這樣的現有技術具有的問題而作出的，其課題在于提供簡便地制造 保持作為原料的聚陰離子性多糖類本身的特性、并且無需使用化學交聯(lián)劑因而安全性高、 作為醫(yī)療用材料、食品用材料及化妝品用材料等有用的水不溶性成形體的方法。另外，本發(fā) 明的課題在于提供利用上述的方法制造的水不溶性成形體、防粘連材料、注入材料及緩釋 性制劑。
[0021] 用于解決問題的方案
[0022] 本發(fā)明人等為了達成上述課題進行了深入研究，結果發(fā)現用包含酸酐的處理液對 使用了聚陰離子性多糖類的水溶性鹽而形成的原料成形體進行處理，能夠不使用化學交聯(lián) 劑地達成上述課題，從而完成本發(fā)明。
[0023] 即，根據本發(fā)明，提供以下所示的水不溶性成形體的制造方法。
[0024] [ 1 ]一種水不溶性成形體的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的處理液對包 含聚陰離子性多糖類的水溶性鹽的原料成形體進行處理，使前述原料成形體水不溶化。
[0025] [2]根據前述[1]所述的水不溶性成形體的制造方法，其中，前述原料成形體的形 狀為膜狀、塊狀、纖維狀、棒狀、管狀、粉末狀、顆粒狀或海綿狀。
[0026] [3]根據前述[1]或[2]所述的水不溶性成形體的制造方法，其中，前述聚陰離子性 多糖類為選自由羧烷基纖維素、羧甲基淀粉、硫酸軟骨素、透明質酸、肝素、藻酸、果膠及卡 拉膠組成的組中的至少一種。
[0027] [4]根據前述[1]~[3]中任一項所述的水不溶性成形體的制造方法，其中，前述酸 酐為選自由乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、鄰苯二甲酸酐及馬來酸酐組成的組中的至 少一種。
[0028] [5]根據前述[1]~[4]中任一項所述的水不溶性成形體的制造方法，其中，前述處 理液還包含水及水溶性有機溶劑中的至少任一種介質。
[0029] [6]根據前述[5]所述的水不溶性成形體的制造方法，其中，前述水溶性有機溶劑 為選自由甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亞砜、乙腈及四氫呋喃組成的組中的至少一種。
[0030] 另外，根據本發(fā)明，提供以下所示的水不溶性成形體。
[0031] [7]-種水不溶性成形體，其是通過前述[1]~[6]中任一項所述的制造方法制造 的。
[0032] [8]-種水不溶性成形體，其是從包含聚陰離子性多糖類的水溶性鹽的原料成形 體中去除構成鹽的陽離子物種的至少一部分而成的，并且溶脹率為6000質量％以下。
[0033] [9]-種水不溶性成形體，其為包含聚陰離子性多糖類的成形體，重復2次下述操 作后所得干燥體的質量為前述操作前的干燥質量的80%以上，所述操作為用水制成溶脹狀 態(tài)后進行干燥。
[0034] [10]根據前述[7]~[9]中任一項所述的水不溶性成形體，其溶解于pH 12以上的 水性介質。
[0035] [11]根據前述[7]~[10]中任一項所述的水不溶性成形體，其為醫(yī)療用材料、食品 用材料或化妝品用材料。
[0036] 進而，根據本發(fā)明，提供以下所示的防粘連材料。
[0037] [12] -種防粘連材料，其是在前述[7]~[11]中任一項所述的水不溶性成形體中 保持多元醇或多元醇水溶液而成的。
[0038]另外，根據本發(fā)明，提供以下所示的注入材料。
[0039] [13]-種注入材料，其含有前述[7]~[11]中任一項所述的粉末狀或顆粒狀的水 不溶性成形體。
[0040] [14]根據前述[13]所述的注入材料，其還含有透明質酸的水溶性鹽的水溶液。
[0041] [15]根據前述[13]或[14]所述的注入材料，其為關節(jié)變形治療用關節(jié)內注入材料 或皮下注入材料。
[0042] 進而，根據本發(fā)明，提供以下所示的緩釋性制劑。
[0043] [16] -種緩釋性制劑，其包含前述[7]~[11]中任一項所述的水不溶性成形體和 藥學上允許的有效成分。
[0044] 發(fā)明的效果
[0045] 根據本發(fā)明的水不溶性成形體的制造方法，能夠無需使用化學交聯(lián)劑地簡便地制 造保持作為原料的聚陰離子性多糖類原有的特性、并且無需使用化學交聯(lián)劑因而安全性 高、作為醫(yī)療用材料、食品用材料及化妝品用材料等有用的水不溶性成形體。
【附圖說明】
[0046] 圖1為實施例1所得的透明質酸鈉膜(水不溶化處理前)的紅外吸收光譜。
[0047]圖2為實施例1所得的水不溶性膜(水不溶化處理后)的紅外吸收光譜。
[0048]圖3為實施例1所得的透明質酸鈉膜(水不溶化處理前)的熒光X射線光譜。
[0049] 圖4為實施例1所得的水不溶性膜(水不溶化處理后)的熒光X射線光譜。
【具體實施方式】
[0050] 以下，針對本發(fā)明的實施方式進行說明，但本發(fā)明不限定于以下的實施方式。
[0051 ](水不溶性成形體及其制造方法）
[0052]本發(fā)明的水不溶性成形體的制造方法具有如下工序(水不溶化工序）：用包含酸酐 的處理液對包含聚陰離子性多糖類的水溶性鹽的原料成形體進行處理、使原料成形體水不 溶化而形成水不溶性成形體。以下，針對其細節(jié)進行說明。
[0053]水不溶化工序中使用的原料成形體是使用聚陰離子性多糖類的水溶性鹽而形成 的。聚陰離子性多糖類為在其分子構造中具有1個以上羧基、磺酸基等帶負電荷的陰離子性 基的多糖類。另外，聚陰離子性多糖類的水溶性鹽是指聚陰離子性多糖類中的陰離子性基 的至少一部分形成鹽。需要說明的是，聚陰離子性多糖類中的陰離子性基也可以被導入至 多糖類的分子中。
[0054] 作為聚陰離子性多糖類的具體例，可列舉出羧甲基纖維素、羧乙基纖維素等羧烷 基纖維素、