2,5-呋喃二羧酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)2，5_呋喃二羧酸(FDCA)的方法，該方法通過(guò)發(fā)酵隨后純化所得的發(fā)酵液以生產(chǎn)作為游離酸的基本上純的FDCA。
【背景技術(shù)】
[0002]FDCA是一種非常有前景的化合物，其可通過(guò)生物學(xué)途徑來(lái)制造，并且是用于多種化學(xué)化合物的有用的起始化合物。
[0003]制造rocA的各種方法是已知的，其中一些是通過(guò)各種化學(xué)合成步驟，其他的是通過(guò)發(fā)酵合適的起始化合物，例如羥甲基糠醛(HMF)(W0 2012/064195) ο
[0004]F D C Α的酶法制備的缺點(diǎn)之一在于難以從產(chǎn)物中除去污染物以產(chǎn)生基本上純的FDCA。更具體地，發(fā)現(xiàn)非常難從最終產(chǎn)物中除去一元羧酸，例如當(dāng)利用常規(guī)酸沉淀時(shí)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通過(guò)具有非常低一元羧酸含量的發(fā)酵來(lái)產(chǎn)生基本上純的FDCA的方法。
[0006]因此，本發(fā)明涉及通過(guò)發(fā)酵來(lái)制備2，5_呋喃二羧酸(FDCA)的方法，包括發(fā)酵合適的起始化合物以產(chǎn)生pH至少為7的rocA的鹽的水溶液，可選地從所述溶液除去固體(例如通過(guò)過(guò)濾)，隨后在所述pH下從所述溶液冷凍結(jié)晶所述FDCA的鹽，分離固體晶體形式的所述FDCA鹽，制備所述鹽的水溶液并且在酸性pH下使FDCA從所述溶液結(jié)晶為游離酸。
[0007]本發(fā)明的方法具有非常重要且預(yù)料不到的優(yōu)點(diǎn):以非常高的且?guī)缀跬耆珱](méi)有一元羧酸的純度提供FDCA。
[0008]本發(fā)明包括多個(gè)步驟，S卩，首先發(fā)酵以產(chǎn)生含有rocA的鹽的發(fā)酵液。隨后進(jìn)行該發(fā)酵液的預(yù)處理(如滅菌、離心和脫色)，以在進(jìn)行結(jié)晶實(shí)驗(yàn)之前除去細(xì)胞裂解和固體顆粒(如必要)。
[0009]使所得水溶液經(jīng)受冷凍結(jié)晶，優(yōu)選共晶冷凍結(jié)晶。其產(chǎn)物為冰晶、FDCA鹽晶體和母液。然后將該FDCA鹽溶解以產(chǎn)生水溶液。在酸性條件下，F(xiàn)DCA從該溶液中結(jié)晶為游離酸。
[0010]存在多種方法來(lái)使FDCA從所述溶液結(jié)晶為游離酸。因而一個(gè)重要的方面是pH處于酸性值，優(yōu)選pH低于3。一種方法是向所述溶液加入鹽。通過(guò)降低pH值，使該n)CA的游離鹽結(jié)晶。另一種方法是同時(shí)加入鹽和酸(或酸性溶液)。一種優(yōu)選的結(jié)晶方法是在向其中同時(shí)加入鹽溶液和酸的結(jié)晶器中提供一定量的水。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與向鹽溶液直接加入酸相反，這種方法產(chǎn)生了 FDCA的游離酸的晶體，且晶體中不包含污染物。
[0011]然后將FDCA晶體從母液分離，該母液也含有未溶解的鹽，在下文中將作出解釋?？梢郧逑淳w以除去母液?？梢砸猿Ｒ?guī)方法處理母液以除去或回收所述鹽并產(chǎn)生水，例如通過(guò)共晶冷凍結(jié)晶或其他方法。在鹽有用的情況下(如下文中將要討論的)，其在工藝中可以重復(fù)利用。
[0012]通過(guò)合適的起始材料(例如5-羥甲基糠醛[HMF])的生物催化轉(zhuǎn)化來(lái)啟動(dòng)FDCA的生產(chǎn)。
[0013]在該情形下，可通過(guò)革蘭氏陰性細(xì)菌貪銅菌(Cupriavidus basilensis)的需氧生長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這可在分批種子發(fā)酵罐中或在連續(xù)主發(fā)酵罐中于恒溫(例如30°C至37°C之間)下進(jìn)行。
[0014]在pH為7或更高的條件下通過(guò)加入至少一種堿性化合物(例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或氨水)來(lái)使發(fā)酵發(fā)生。
[0015]然后，對(duì)所得發(fā)酵液進(jìn)行處理以使其適合用于從其回收FDCA。這種處理通常包括除去固體、可能的滅菌以及脫色。
[0016]然后，優(yōu)選通過(guò)共晶冷凍結(jié)晶從水溶液中回收rocA的鹽，其中共晶冷凍結(jié)晶是一種基于在共晶凍結(jié)點(diǎn)處分離組分的方法。在EP-A1，230，194和Chem.Eng.Proc.37,( 1998)，PP 207-213中已經(jīng)描述了共晶冷凍結(jié)晶。
[0017]在共晶凍結(jié)點(diǎn)(共晶冷凍結(jié)晶:EFC)處進(jìn)行冷凍結(jié)晶時(shí)，一方面獲得了n)CA的結(jié)晶鹽，而另一方面獲得了冰晶。根據(jù)發(fā)酵中使用的堿性化合物的陽(yáng)離子的性質(zhì)，獲得相應(yīng)的土卜
ΠΤΤ.Ο
[0018]可選地在洗滌(例如用水或飽和FDCA鹽溶液)后，將n)CA鹽(通常為鈉或銨鹽)的晶體重新溶解于水并隨后從該rocA鹽的水溶液結(jié)晶出游離酸。如上文所指出的，這可使用多種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，但優(yōu)選的方法為將酸和FDCA鹽溶液同時(shí)注入到結(jié)晶器中。
[0019]FDCA的游離酸結(jié)晶并獲得鹽溶液。根據(jù)所使用的n)CA鹽的陽(yáng)離子和酸的性質(zhì)，產(chǎn)生具體的鹽。在鈉且使用硫酸的情況下，獲得了硫酸鈉溶液?？蓪?duì)該溶液進(jìn)行處理，例如通過(guò)EFC，以產(chǎn)生固體硫酸鈉和水。在氨水的情況下，獲得硫酸銨。當(dāng)使用二氧化碳進(jìn)行酸化時(shí)，獲得碳酸氫鈉。例如可以回收利用這些碳酸氫鈉至發(fā)酵步驟，以使pH保持在正確的水平。
[0020]能夠?qū)ocA晶體從母液(鹽溶液)并洗滌以除去剩余的附著鹽。
【附圖說(shuō)明】
[0021]現(xiàn)在基于附圖進(jìn)一步解釋本發(fā)明，附圖示出了該方法的一種變形的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022]在圖中，將HMF通過(guò)線路1進(jìn)料至發(fā)酵罐2。將發(fā)酵液通過(guò)線路3引入到過(guò)濾單元4中以從該液中除去固體。通過(guò)線路5除去固體。將澄清溶液通過(guò)線路6引入到共晶冷凍結(jié)晶單元7中。在其中獲得的Na2FDCA/冰漿通過(guò)線路8被引入到分離器9中。在該分離器中，冰漿隨著部分母液被除去并通過(guò)線路11被引入到過(guò)濾器15中。通過(guò)線路18用水洗滌冰晶并通過(guò)線路17從系統(tǒng)中移除。
[0023]將剩余的Na2FDCA漿(包含母液中的Na2FDCA晶體)通過(guò)線路10從分離器9進(jìn)料至過(guò)濾器12中并洗滌，通過(guò)線路13引入到過(guò)濾器12中。通過(guò)線路14將母液回收至EFC單元7。如有必要，可使用小的滲出流(bleed stream)從線路14或16除去部分母液，以防止系統(tǒng)中形成污染物。
[0024]優(yōu)選用水或飽和Na2FDCA溶液洗滌Na2FDCA晶體(以使損失最小，優(yōu)選飽和溶液)并通過(guò)線路19進(jìn)料至溶解罐20中，其中該Na2FDCA鹽晶體溶解于水，水通過(guò)線路21引入。由此獲得的roCA溶液通過(guò)線路22引入結(jié)晶器23中。將酸或酸性溶液通過(guò)線路24同時(shí)引入到結(jié)晶器23中。
[0025]在結(jié)晶器中，獲得了分散于水性鹽溶液中的rocA的游離酸的晶體。將該分散液通過(guò)線路25引入到分離單元26中，在其中對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾或離心以產(chǎn)生游離酸晶體和母液(鹽溶液)。用通過(guò)線路27引入的水洗滌該晶體。通過(guò)線路27a除去母液和洗滌液。通過(guò)線路28獲得產(chǎn)物晶體。如果需要，可在干燥器29中對(duì)其進(jìn)行干燥。通過(guò)線路30從干燥器中移除晶體。
[0026]現(xiàn)在基于下述非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
[0027]實(shí)施例1:
[0028]從發(fā)酵液分離FDCA的二鈉鹽。
[0029]在用于由HMF生產(chǎn)n)CA的分批培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)酵具有來(lái)自細(xì)菌貪銅菌的hmfH氧化還原酶基因的惡臭假單胞菌(P.Putida) S12。將甘油和HMF進(jìn)料至發(fā)酵罐中。用1 ON NaOH將pH保持在7。將氧分壓(dissolved oxygen tens1n)保持在30%的空氣飽和度。使溫度保持在25°C。在發(fā)酵后，通過(guò)離心除去固體。冷卻1L的所得溶液。在-6°C下，冰開(kāi)始從溶液結(jié)晶。在_7°C的共晶點(diǎn)下，第二固體，rocA的二鈉鹽開(kāi)始從溶液結(jié)晶。在-7°C下再冷卻1小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾從結(jié)晶混合物中除去roCA的二鈉鹽的晶體。用50ml的飽和二鈉roCA溶液洗滌roCA的二鈉鹽的晶體，得到30克的濕晶體。
[0030]FDCA的二鈉鹽成為FDCA的重結(jié)晶。
[0031 ]將10克n)CA的二鈉鹽溶解于100ml的水中。在25°C下在1小時(shí)內(nèi)將所得溶液加入到50ml的水中。用6N硫酸將水相的pH保持在1。在25°C下再攪拌1小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾分離5克基本上純的n)CA晶體，用30ml的水洗滌并于50°C下在空氣中干燥。FDCA晶體的純度為>99%，5_(羥甲基)糠酸含量〈0.1%。
[0032]實(shí)施例2(對(duì)比):
[0033]從發(fā)酵液中直接分離FDCA。
[0034]在用于由HMF生產(chǎn)n)CA的分批培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)酵具有來(lái)自細(xì)菌貪銅菌的hmfH氧化還原酶基因的惡臭假單胞菌S12。將甘油和HMF進(jìn)料至發(fā)酵罐中。用10N NaOH將pH保持在7。將氧分壓保持在30%的空氣飽和度。使溫度保持在25°C。在發(fā)酵后，通過(guò)離心除去固體。在25°C下在1小時(shí)內(nèi)將1L的所得溶液加入到50ml的水中。用6N硫酸將水相的pH保持在1。在25°C下再攪拌一小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾分離15克的n)CA晶體，用30ml的水洗滌并于50°C下在空氣中干燥。FDCA晶體的純度為87%，5-(羥甲基)糠酸的含量為1%。
[0035]將該結(jié)果與如實(shí)施例1中舉例說(shuō)明的根據(jù)本發(fā)明方法的結(jié)果進(jìn)行比較，顯然最終產(chǎn)物FDCA的純度得到顯著且重要的改善。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.用于通過(guò)發(fā)酵來(lái)制備2，5-呋喃二羧酸(FDCA)的方法，包括發(fā)酵合適的起始化合物以產(chǎn)生pH至少為7的FDCA的鹽的水溶液，可選地從所述溶液中除去固體，例如通過(guò)過(guò)濾，隨后在所述pH下從所述溶液冷凍結(jié)晶所述rocA的鹽，分離固體晶體形式的所述rocA的鹽，制備所述鹽的水溶液并且在酸性pH下使FDCA從所述溶液結(jié)晶為游離酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述FDCA的游離酸的結(jié)晶在低于3的pH下進(jìn)行。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，向所述FDCA的鹽的所述溶液中加入至少一種酸以提供酸性pH。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述結(jié)晶是通過(guò)向結(jié)晶器中同時(shí)加入所述水溶液和酸來(lái)進(jìn)行的。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，向其中加入所述溶液和所述酸的所述結(jié)晶器已經(jīng)含有一定量的水性液體。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的方法，其中，所述起始化合物為5-羥甲基糠醛。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述的方法，其中，所述FDCA的游離酸的結(jié)晶產(chǎn)生作為母液的鹽溶液，所述鹽為碳酸氫鈉并且將所述鹽至少部分回收至所述發(fā)酵。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7所述的方法，其中，所述FDCA鹽的冷凍結(jié)晶在所述溶液的共晶凍結(jié)點(diǎn)下進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過(guò)發(fā)酵來(lái)制備2,5-呋喃二羧酸(FDCA)的方法，包括發(fā)酵合適的起始化合物以產(chǎn)生pH至少為7的FDCA的鹽的水溶液，可選地從所述溶液除去固體，例如通過(guò)過(guò)濾，隨后在所述pH下從所述溶液冷凍結(jié)晶所述FDCA的鹽，分離固體晶體形式的所述FDCA鹽，制備所述鹽的水溶液并且在酸性pH下使FDCA從所述溶液結(jié)晶為游離酸。
【IPC分類】C07D307/68, C12P17/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105492618
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480040925
【發(fā)明人】雅各布·范·斯普龍森, 海爾特-讓·維特坎普, 巴特·德·赫拉夫
【申請(qǐng)人】代爾夫特理工大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2014年6月20日
【公告號(hào)】EP3013969A1, US20160145662, WO2014209112A1