一種4-氯-2-(n-甲基-n-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學合成技術領域，具體涉及一種4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺 酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞ナ强挂钟羲幬镟巛疗胀?(Tianeptine)的重要中間體之一。噻萘普汀由法國施維雅國際公司研制，商品名為達體朗 (Tatinol)，為5-羥色胺（5-HT)再攝取促進劑，適用于各種抑郁癥及與抑郁有關的焦慮癥 狀，且不良反應少，幾乎無心血管系統(tǒng)的不良作用，對血液、肝、腎功能均無損害，亦沒有鎮(zhèn) 靜作用。
[0003 ] 4-氯-2-( N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是合成噻萘普汀的重要中間體，對 其合成的工藝目前研究極少。目前對該化合物的合成路線主要有2條：
路線1使用的主原料來源少且價格昂貴，該路線反應步驟雖短但應用性較差;主要體現(xiàn) 在反應中需要用到氯氣，生產(chǎn)中安全性較差，需要用堿液吸收尾氣;路線2反應步驟較長而 且用到高錳酸鉀不利于環(huán)保的后處理，所得產(chǎn)品收率低也不能令人滿意。
[0004] 因此，需要進一步尋找簡潔高效、成本低、收率高、安全環(huán)保的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的制備方法。

【發(fā)明內容】

[0005] 為了解決上述的技術問題，本發(fā)明提供了一種新的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺 ?；?苯甲酸甲酯的合成方法。該合成方法具有簡潔、高效、條件溫和，中間體不用提純的優(yōu) 點，操作簡單，三步反應總收率高達65%，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明是通過下述的技術方案來實現(xiàn)的： 一種4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：以4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應后，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得4-氯-2-磺酸氯 苯甲酸甲酯，然后與N-甲基苯胺縮合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯。
[0007] 其化學反應方程式如下：
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟： (1) 4-氯-2-氨基苯甲酸與氯化亞砜在甲醇中回流反應一段時間后，于30~40°C減壓濃 縮，然后冰水浴降溫至〇_5°C后，加入濃鹽酸，在0_5°C滴加30%亞硝酸鈉溶液，滴加完畢后繼 續(xù)在0-5°C反應1小時，再加入氯化銅，并在5-10°C下滴加飽和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加 完畢后在5-10°C反應，反應結束后，加入二氯甲烷和水，攪拌15分鐘后靜止分層，分去水溶 液層，有機層再用水洗一次； (2) 步驟（1)水洗后的有機層加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后濾去無水硫酸鈉，加入 N-甲基苯胺，攪拌下加入吡啶，升溫回流反應，反應完成后，降至20-25°C，加入5%的稀鹽酸， 攪拌后靜止分層，分去水溶液層，有機層減壓濃縮后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基） 苯甲酸甲酯粗品，乙醇重結晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯純品。
[0008] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法中，所述甲醇與 4_氯-2-氨基苯甲酸的質量比為4:1。
[0009] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ?，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜的質量比為1:1.2-1.31。
[0010] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜的質量比為1:1.25。
[0011] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜在甲醇中回流反應時間為10-14小時。
[0012] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ校?-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜在甲醇中回流反應時間為12小時。
[0013] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ?，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與濃鹽酸、30%亞硝酸鈉溶液、氯化銅的質量比為1:3:1.5:0.085。
[0014] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ校?-氯- 2-氨基苯甲酸與N-甲基苯胺、吡啶的質量比為1:0.54-0.65:0.4-0.5。
[0015] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法中，所述加入吡 啶后回流反應時間為2-4小時。
[0016] 本發(fā)明中，所述濃鹽酸質量百分比為35%-37%。
[0017]本發(fā)明的有益效果在于： (1)使用4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應后，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得 4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后與N-甲基苯胺縮合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰 基)苯甲酸甲酯進行了優(yōu)化，該路線原料易得，步驟簡短，對其優(yōu)化后，中間體不用提純，可 連續(xù)操作，簡化了操作，使三步反應總收率提高至65%，較文獻報道提高了 25%。
[0018] (2 )本發(fā)明4-氯-2- (N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ǎ诜磻?不需要用到氯氣，生產(chǎn)中安全性較好，不需要用堿液吸收尾氣;不需要用到高錳酸鉀等不利 于環(huán)保的后處理的試劑，對環(huán)境友好。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0020] -種4-氯-2-( N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟： 以4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應后，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得4-氯-2-磺 酸氯苯甲酸甲酯，然后與N-甲基苯胺縮合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲 酯。
[0021 ]其化學反應方程式如下：
在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克(0.58mo 1)，冰水浴降溫，在20°C以下， 慢慢滴加氯化亞砜125克（1.05mol)后，滴加完畢后慢慢升溫至回流，回流反應12小時后，于 30~40°C減壓濃縮，濃縮至干。冰水浴降溫至0_5°C，產(chǎn)品不經(jīng)進一步處理，直接加入濃鹽酸 300克，在0-5°C滴加30%亞硝酸鈉溶液150克（0.65mol)，滴加完畢后繼續(xù)在0-5°C反應1小 時，再加入氯化銅8.5克(0.05mol)，并在5-10°C下滴加飽和的二氧化硫的乙酸溶液120克， 滴加完畢后繼續(xù)在5_10°C反應1小時，反應結束后，加入500克二氯甲烷和200克水，攪拌15 分鐘后靜止分層，分去水溶液層，有機層再用200克水洗一次，有機層水洗后再加入無水硫 酸鈉干燥。干燥完畢后濾去無水硫酸鈉，加入N-甲基苯胺58.9克(0.55mol )，攪拌下加入吡 啶43.5克(0.55mol)，升溫回流反應3小時，反應完成后，降至20-25°C，加入400克5%的稀鹽 酸，攪拌15分鐘后