一種新型喹唑啉衍生物lu1502及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示:我 國腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。月中 瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主 要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。近些年來，4-氨基喹唑啉類化合物因具有 優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界和化學(xué)界學(xué)者們研究的熱點。它們對 EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳 腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等作用，如吉非替尼、厄 洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-[7-甲氧 基-6-[ 2- (1 -吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基]苯-1，4-二胺有一定抗腫瘤活性，發(fā)明人提 出與N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基]苯-1，4_二胺或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者 互變異構(gòu)體或者代謝物相關(guān)的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1502,其化學(xué)命名為N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基] 喹唑啉-4-基]苯-1，4-二胺，其對MDA-MB-435、SK-BR-3、A549、HCT 116、MDA-MB-468 五株腫 瘤細(xì)胞增殖具有抑制活性。
[0004] 技術(shù)方案:為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502,其 化學(xué)命名為N-[ (4-氟苯基）甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1 -吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4-基]苯-1，4-二胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006]本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502的制備方法，包括如下步驟：
[0007] S1:在氮氣保護(hù)下，將吡咯溶解于四氫呋喃，冰浴下緩慢滴加 EtMgBr乙醚溶液，攪 拌30分鐘~2小時，反應(yīng)液0~60°C攪拌30分鐘~2小時，0~60°C加入溴乙酸甲酯攪拌30分 鐘~2小時，生成化合物（1 )，即2-( 1-吡咯-2-基）乙酸酯；
[0008] S2:在氮氣保護(hù)下，將化合物（1)溶解于四氫呋喃，冰浴下邊攪拌邊分批加入 LiAlH430分鐘以上，得到還原產(chǎn)物化合物(2)，即2-(1-吡咯-2-基）乙醇；
[0009] S3:在氮氣保護(hù)下，將化合物（2)與4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氫 呋喃，在冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應(yīng)6小時以上，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲氧 基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉；
[001 0] S4:氬氣保護(hù)下，將1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸鈉以DMS0溶解，100~120 °〇攪拌反應(yīng)4~12小時，生成化合物(4)，即N-[(4-氟苯基）甲基]-4-硝基苯胺；
[0011] S5:在氮氣保護(hù)下，以二氯甲烷為溶劑，在冰浴條件下將化合物（4)分批加入 Boc20,然后加入DMAP催化，攪拌反應(yīng)4~12小時，進(jìn)行仲胺基Boc保護(hù)，生成化合物(5)，即N-[(4-氟苯基）甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯；
[0012] S6:將化合物(5)溶于甲醇，加入10 %Pd/C催化，通入H2，攪拌反應(yīng)4~12小時，還原 成化合物(6)，即N-(4-氨基苯基)-N-[(4-氟苯基）甲基]氨基甲酸叔丁酯；
[0013] S7:將化合物(6)與化合物(3)溶于正丁醇，加三氟乙酸，在60~100°C攪拌反應(yīng)1~ 6小時，生成化合物(7)，即N-[ (4-氟苯基）甲基]-N-[ (7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙 基]喹唑啉-4-基]氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
[0014] S8:將化合物(7)溶于二氯甲烷，加三氟乙酸，在25~100°C攪拌反應(yīng)1~6小時，生 成化合物(8)，即N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑 啉-4-基]苯-1，4-二胺。
[0015] 優(yōu)選地，步驟S1中，EtMgBr乙醚溶液的濃度為3M，滴速為5~10ml/min，EtMgBr乙 醚、溴乙酸甲酯、四氫呋喃、吡咯的用量比為100~500mL: 20~50g: 250~1000ml: 20~50g; 步驟S2中，LiAlH4的用量為每克化合物（1)加入0.25~2g。
[0016] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時/次，其中，4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0017]步驟S4中，卜氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸鈉的摩爾用量比為1:1:0.3~3。
[0018] 步驟S5中，所述的化合物⑷分3~6批加入B〇C2〇，間隔5~10分鐘/次，其中，化合 物(4)、8〇〇20與01^3的摩爾用量比為1:0.8~1.5:0.8~1.5。
[0019] 步驟S6中，10%Pd/C的加入量為每lOmmol化合物(5)加入0.6~1.5g 10%Pd/C。
[0020] 步驟S7中，化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩爾用量比為1:1:0.01~0.2。
[0021] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明同時提出一種藥物組合物，該組合物包括上述權(quán)利要求1中所述的化合物 和藥學(xué)上可接受的載體。
[0023] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0024]同時，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502或者該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物在制備抗腫瘤 劑中的應(yīng)用。
[0025]最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502或者該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物與一種或多種抗 癌藥劑結(jié)合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0026]有益效果:本發(fā)明公開了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502,并采用MTT法評價其抑制 MDA-MB-435、SK-BR-3、A549、HCT 116、MDA-MB-468五株腫瘤細(xì)胞增殖活性，計算抑制這五種 腫瘤細(xì)胞增殖的IC5Q值，結(jié)果表明所制備的新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1502對上述腫瘤細(xì)胞具有 抑制作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說明】
[0027] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i )溴乙酸甲酯，EtMgBr，THF; i i ) THF， LiAlH4; iii)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，PPh3，DTAD，THF; iv)4-氟苯基甲胺，Na2C03，DMSO; v)B〇C2〇，DMAP;vi)MeOH，H2，Pd/C;vii)n-BuOH，TFA;viii)DCM，TFA。
【具體實施方式】
[0028]為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明的限制。
[0029]實施例1制備2-(1 -吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)。
[0030] 將500mL四氫呋喃置于2000mL的氮氣保護(hù)的四頸圓底燒瓶中，加入50g吡咯。冰浴 下緩慢滴加266.8mL 3M EtMgBr乙醚溶液（滴速為5ml/min)并攪拌30min。反應(yīng)液室溫下攪 拌1小時，冰浴下滴加45.7g溴乙酸甲酯，反應(yīng)液室溫下再攪拌1小時。加入500mL of IN HC1 終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出合 并的乙酸乙酯層，在250mL三角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至 干，經(jīng)柱層析得到19g(產(chǎn)率46 % )化合物1，為棕色油狀。
[0031]實施例2制備2-(1 -吡咯-2-基）乙醇(化合物2)。
[0032] 將19g 2-(1-吡咯-2-基）乙酸酯(化合物1)溶解于200mL四氫呋喃，置于500mL的氮 氣保護(hù)的四頸圓底燒瓶中，冰浴下分四批加入5.6g LiAlH4,每批間隔lOmin，然后攪拌 30min。往反應(yīng)液中加入5.6mL水，15 % NaOH 16.8mL，室溫攪拌1 Omin，終止反應(yīng)。在250mL三 角瓶中加入無水硫酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到10g(產(chǎn)率 66%)化合物2,為棕色油狀。
[0033] 對制備的化合物2進(jìn)行1H-NMR標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如下：
[0034] 咕-匪!?：（300MHz，DMS〇-d6，ppm): δ8.52(brs，1H)，6.73-6.71 (m，1H)，6.19-6.14(m， 1H)，6·01-6·00(ι?，1H)，3.87-3.83(t，J = 5.7Hz，2H)，2.88-2.84(t，J = 5.7Hz，2H).
[0035] 實施例3制備4-氯-7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)。 [0036] 將12.6g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，6g2-(l-吡咯-2-基）乙醇（化合物2)， 17. lgPPh3溶解于150mL四氫咲喃，置于250mL氮氣保護(hù)的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分批(分 三批，每批間隔2h)加入15g DTAD，室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物抽濾濾除固體殘渣，濾液減壓 濃縮至干。得到的殘余物用經(jīng)柱層析得到8.8g(產(chǎn)率54%)化合物3,為無色粉末。
[0037]實施例4制備N_[ (4-氟苯基）甲基]-4-硝基苯胺(化合物4)。
[0038] 將10gl-氟-4-硝基苯，8.86g 4-氟苯基甲胺溶解于100mL DMS0,22.6g碳酸鈉置于 250mL氬氣保護(hù)的三頸燒瓶中，100°C攪拌過夜，冰浴冷卻至室溫。反應(yīng)液加200mL冰水，減壓 過濾，1 OOmL乙醚洗滌濾渣，得到12g(產(chǎn)率69 % )化合物4，為黃色粉末。
[0039] 實施例5制備N-[(4_氟苯基）甲基]-N_(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)
[0040] 將3g N-[ (4-氟苯基）甲基]-4-硝基苯胺(化合物4)(分3批加入，每批間隔5min)和 4g B〇C20溶解于100mL二氯甲烷，置于250mL氮氣保護(hù)的三頸燒瓶中，冰浴下分批(分3批，每 批間隔lOmin)加入2.23g DMAP，室溫攪拌過夜。反應(yīng)液補加200mL二氯甲烷，100mL 1M HC1 溶液洗1次，1 OOmL飽和氯化鈉水溶液洗1次。分出二氯甲烷層，在250mL三角瓶中加入無水硫 酸鈉干燥6小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到3.4g(產(chǎn)率81%)化合物5,為 無色粉末。
[0041] 實施例6制備N-[(4-氟苯基）甲基]-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物6)
[0042] 將3.4g N-[(4_氟苯基）甲基]-N_(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)溶解于 100mL甲醇，置于250mL圓底燒瓶中，加1.5g 10%鈀碳，通入足量氫氣。室溫攪拌過夜后，減 壓過濾，濾液濃縮至干，得到2.8g (產(chǎn)率90 % )化合物6，為黃色粉末。
[0043] 實施例7制備N-[(4-氟苯基）甲基]-N-[(7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基] 喹唑啉-4-基]氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物7)
[0044] 將2.8g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉（化合物3)， 3