阿齊沙坦有機(jī)胺鹽復(fù)合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及阿齊沙坦有機(jī)胺鹽復(fù)合物及其制備方法，以及含有治療有效量的該化 合物的藥物組合物，及其用于制備抗高血壓藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)性升高為主要表現(xiàn)的臨床綜 合征，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。我國(guó)是世界上高血壓危害最 嚴(yán)重的國(guó)家之一，在過(guò)去幾十年中，成年人中估計(jì)的高血壓人數(shù)已經(jīng)從I960年的3000萬(wàn)人 增加到1980年的5900萬(wàn)人，到1991年增至9400萬(wàn)人，目前已經(jīng)超過(guò)2億，每年死亡的300 萬(wàn)心血管患者中，50%都與高血壓有關(guān)。在美國(guó)，也有1/3成年人患有高血壓。尋找有效且 不良反應(yīng)少的抗高血壓藥物迫在眉睫。
[0003] 常見(jiàn)的抗高血壓藥按其作用部位分為中樞性降壓藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、交感神經(jīng)末 梢抑制藥、腎上腺素能受體阻斷藥、血管舒張藥、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)、 血管緊張素受體拮抗劑。腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)是由腎臟和肝臟分泌的一組相互作 用又相互調(diào)節(jié)的激素或前體，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素 I (Ang I)、血管緊張素 II (Ang II)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)、血管緊張素受體等。其中Ang II為最強(qiáng)的血管收縮 劑之一，具有眾多的生物學(xué)活性。
[0004] 阿齊沙坦酯（結(jié)構(gòu)如式A)是日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)的一種用于治療高血壓癥的 血管緊張素 II受體拮抗劑藥物，屬于血管緊張素 II受體拮抗劑（沙坦類）藥物。2011年 2月阿齊沙坦酯鉀鹽獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Edabi。該藥為口服用藥，既可單用， 亦可與其他降壓藥聯(lián)合用于高血壓以及相關(guān)并發(fā)癥的治療。阿齊沙坦酯對(duì)于降低血壓有 著較為顯著的療效，與洛沙坦和奧美沙坦酯相比較，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血壓作 用。(WHITE W B. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages land hypertension[J] · Hypertension，2011，57(3) :413 - 420.)
[0005] 阿齊沙坦酯是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間被迅速水解為阿齊沙坦酸，并發(fā) 揮藥效。阿齊沙坦（英文名稱：Azilsartan，結(jié)構(gòu)式如式13所示），化學(xué)名為1-[[2'-(4, 5-二 氫-5-氧代-1，2, 4-噁二唑-3-基）[1，Γ -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并 咪唑-7-羧酸，其在體內(nèi)通過(guò)選擇性阻斷血管緊張素 II與血管平滑肌ATI受體的結(jié)合而阻 斷血管緊張素 II的收縮血管作用，從而降低血壓。
[0006]
[0007] EP1992110668、US5243054A、US20050187269 公開(kāi)了阿齊沙坦及其結(jié)構(gòu)類似 化合物的制備方法；中國(guó)專利CN100503605C公開(kāi)了阿齊沙坦酯鉀鹽及其制備和藥效 作用；W02010075347公開(kāi)了阿齊沙坦酯及阿齊沙坦酯鉀鹽的醫(yī)藥用途及藥理活性； CN101381366B公開(kāi)了阿齊沙坦及其酯鉀鹽。
[0008] 但是，后續(xù)研究表明，作為直接發(fā)揮藥效的阿齊沙坦，其分子結(jié)構(gòu)中具有羧基，體 內(nèi)吸收較差，影響了藥物發(fā)揮療效，不利于被制備成藥用劑型。為了提高其生物利用度，可 以通過(guò)化學(xué)修飾的方法將其制成活性酯，即阿齊沙坦酯，其生物利用度有較大改進(jìn)但仍不 理想，而且修飾使得該藥物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜化，增加了合成難度，提高了生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，將阿齊沙坦與有機(jī)胺通過(guò)特殊方式成鹽，驚奇地獲得了一 種效果顯著的特別的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽復(fù)合物。
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種如式（I)所示的獨(dú)特的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽復(fù)合物，其 中阿齊沙坦和有機(jī)胺的比例為2:1。
[0011]
[0012] 其中Μ為膽堿的陽(yáng)離子或有機(jī)胺與H+形成的陽(yáng)離子，Μ選自甲胺、二甲胺、三甲胺、 乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二芐基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季銨、四乙 基季銨或膽堿。
[0013] 所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽以復(fù)合物形式存在。所謂復(fù)合物形式是本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員所理解的一種分子存在狀態(tài)，通常但不限于，指經(jīng)分子間的相互作用力而形成的一種 結(jié)合狀態(tài)，如通過(guò)氫鍵型、離子型、電荷轉(zhuǎn)移型及范德華力型的分子間作用力形成的復(fù)合狀 態(tài)，通過(guò)配位鍵作用而形成的絡(luò)合狀態(tài)，通過(guò)共價(jià)鍵作用而形成的共價(jià)結(jié)合物。
[0014] 本發(fā)明的復(fù)合物是以兩個(gè)酸分子配一個(gè)有機(jī)胺分子，兩個(gè)酸分子中有一個(gè)是游離 的，另一個(gè)電離了氮氧雜環(huán)上的質(zhì)子（而不是羧基上的質(zhì)子）。
[0015] 優(yōu)選地，所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽具有如式（II)所示的結(jié)構(gòu)：
[0016]
[0017] 本發(fā)明的另一目的在于提供制備上述化合物的方法，該方法包括：在醇類有機(jī)溶 劑中加入有機(jī)胺溶液，分批加入阿齊沙坦酸，加熱、冷卻，將所得固體加入有機(jī)溶劑Α中加 熱回流，過(guò)濾得產(chǎn)品。
[0018] 優(yōu)選的，所述醇類有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，優(yōu)選乙醇。
[0019] 優(yōu)選的，所述有機(jī)胺溶液為有機(jī)胺的甲醇溶液。
[0020] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑A為醇類溶劑，更優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，特別優(yōu)選 乙醇。
[0021] 本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備式（II)所示的阿齊沙坦膽堿鹽的方法， 包括將膽堿醇溶液加入到醇類有機(jī)溶劑A中，室溫加入阿齊沙坦酸，加熱回流，冷卻、濃縮 至干，將所得樣品加入醇類有機(jī)溶劑B中，加熱回流，趁熱過(guò)濾得產(chǎn)品。
[0022] 所述有機(jī)胺選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二芐 基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽堿。
[0023] 優(yōu)選的，所述膽堿醇溶液為45 %膽堿甲醇溶液。
[0024] 優(yōu)選的，所述醇類有機(jī)溶劑A和醇類有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立地選自甲醇、乙醇、丙醇 或異丙醇，更優(yōu)選的，醇類有機(jī)溶劑A為乙醇，醇類有機(jī)溶劑B為甲醇。
[0025] 優(yōu)選的，所述制備過(guò)程是在無(wú)水的條件下進(jìn)行的
[0026] 優(yōu)選的，加入的阿齊沙坦酸和膽堿的摩爾比為1:1~2:1，最優(yōu)選2:1。
[0027] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于治療高血壓的藥物組合物，其中含有本發(fā)明 的作為有效成分的治療有效量的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
[0028] 進(jìn)一步，本發(fā)明提供阿齊沙坦有機(jī)胺鹽以及含有它們的藥物組合物在制備抗高血 壓藥物中的用途。
[0029] 本發(fā)明的化合物可口服或非腸胃給藥，可制成包括片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑用于 各種給藥途徑。在這些固體制劑中，活性成分至少與一種惰性稀釋劑相混合。按照常規(guī)操 作，口服制劑也可包括除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑、助流劑及抗氧化劑。若制 成膠囊、片劑及丸劑，制劑中包括緩沖劑。片劑及丸劑還可制成持續(xù)釋放劑型。
[0030] 盡管也可采用乳劑的非水溶液，本發(fā)明的非腸胃給藥制劑包括無(wú)菌水溶液。這些 劑型也可包括佐劑，如防腐劑、潤(rùn)濕劑、滲透劑、緩沖劑、乳化劑及分散劑。其滅菌可采用細(xì) 菌截留濾器（bacteria retaining filter)過(guò)濾，向組合物中加入滅菌劑，照射組合物或加 熱組合物的方法滅菌。
[0031] 本發(fā)明的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽的主要優(yōu)點(diǎn)如下：
[0032] (1)本發(fā)明化合物具有良好的降壓效果，且在較低劑量時(shí)即可達(dá)到理想的降壓效 果，可以降低患者用藥的依從性及長(zhǎng)期用藥成本。
[0033] (2)本發(fā)明化合物對(duì)人AT 1受體結(jié)合緊密。
[0034] (3)本發(fā)明化合物與ATI受體結(jié)合后解離緩慢。
[0035] (4)本發(fā)明的鹽具有更好的制劑應(yīng)用價(jià)值。
[0036] (5)本發(fā)明的鹽具有更好的生物利用度，治療效果更好。
【附圖說(shuō)明】
[0037] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的13C_核磁共振譜圖；
[0038] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的13C_核磁共振譜放大圖譜；
[0039] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的13C_核磁共振譜DEPT圖譜；
[0040] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的13C_核磁共振譜DEPT圖譜放大圖譜；
[0041] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的HSQC譜圖；
[0042] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的HMBC譜圖；
[0043] 圖7為本發(fā)明實(shí)施例1化合物的單晶圖譜及晶胞中單元及元素編號(hào)（棍棒模型）。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 為了進(jìn)一步的說(shuō)明本發(fā)明，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的闡述。但 本發(fā)明的范圍并非局限于具體實(shí)施例。
[0045] 實(shí)施例一
[0046] 將45%膽堿甲醇溶液（8. 85g，0· 033mol)，加入到盛有乙醇（300. 0ml)的反應(yīng)瓶 中，在室溫下，分批加入阿齊沙坦酸（30. 00g，0. 066mol)，后將反應(yīng)液加熱回流30分鐘，然 后冷卻反應(yīng)液，濃縮至干，將所得固體加入甲醇（150.0ml)，加熱至回流攪拌30分鐘，趁熱 過(guò)濾得類白色固體18. 9g。
[0047] 所得固體化合物通過(guò)結(jié)構(gòu)解析確證符合式（II)化合物的結(jié)構(gòu)特征。
[0048] 實(shí)施例二
[0049] 將45%膽堿甲醇溶液（8. 85g，0· 033mol)，加入到盛有乙醇（300. 0ml)的反應(yīng)瓶 中，在室溫下，分批加入阿齊沙坦酸（15. 00g，0. 033mol)，后將反應(yīng)液加熱回流30分鐘，然 后冷卻反應(yīng)液，濃縮至干，將所得固體加入甲醇（150.0ml)，加熱至回流攪拌30分鐘，趁熱 過(guò)濾得類白色固體18. lg。
[0050] 實(shí)施例一化合物結(jié)構(gòu)解析
[0051] 1、紅外吸收光譜（IR)
[0052] 紅外光譜儀：Nicolet FT IR-200紅外光譜儀
[0053] 測(cè)定條件：固體KBr壓片
[0054] 所測(cè)光譜吸收峰及解析見(jiàn)表1。
[0055] 表1.樣品的紅外吸收光譜數(shù)據(jù)及解析
[0056]
[0057] 解析：
[0058] (1)樣品在3316cm 1處的峰是胺基的NH鍵伸縮振動(dòng)，在1552cm 1處的峰是胺基的 NH鍵彎曲振動(dòng)，證明結(jié)構(gòu)中仲胺的存在