-微球蛋白的樹脂的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)學工程領域，特別是涉及一種用于血液凈化清除β2-微球蛋白 的樹脂的制備方法。
【背景技術】
[0002] 據(jù)中國衛(wèi)生部的統(tǒng)計數(shù)據(jù)推算:我國有血液透析患者27萬人;肝硬化患者156萬； 急性中毒10余萬/年；以系統(tǒng)性紅斑狼瘡(91萬）和類風濕性關節(jié)炎（1326萬)為主的自身免 疫性疾病近1500萬人;加上數(shù)百萬嚴重膿毒血癥和高脂血癥患者，可以開展血液灌流治療 的潛在患者將達到兩千萬人次以上。
[0003] 血液灌流治療是通過體外循環(huán)，將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，以 清除某些外源性或內源性毒素和代謝產(chǎn)物，并將凈化了的血液輸回體內的一種治療方法。
[0004] 血液灌流器充填吸附劑，利用吸附劑的物理吸附、化學吸附及抗原抗體等親和原 理清除患者血液中外源性和內源性藥物、毒物及代謝產(chǎn)物。
[0005] 目前在國內市場上暫時沒有專一針對清除尿毒癥患者體內毒性物質的血液灌流 器產(chǎn)品，特別是去除β2-微球蛋白（fc-MG)的特異性的血液灌流器。更多的只是通過廣譜型的 樹脂/活性炭灌流器清除尿毒癥患者體內的毒性物質，其對尿毒癥患者體的β 2_微球蛋白的 清除比較有限，只通過樹脂/活性炭豐富的比表面積，適宜的孔徑及孔徑進行吸附，療效有 限。

【發(fā)明內容】

[0006] 為解決以上技術問題，本發(fā)明提供一種用于血液凈化清除β2_微球蛋白的樹脂的 制備方法。
[0007] 技術方案如下：
[0008] -種用于血液凈化清除β2_微球蛋白的樹脂的制備方法，其關鍵在于：首先，制備 聚苯乙烯-二乙烯苯微球;再將聚苯乙烯-二乙烯苯微球與氯甲醚進行氯甲基化反應，得到 氯甲基化微球;最后向氯甲基化微球上接枝長鏈疏水基團。
[0009] 上述長鏈疏水基團為ClO~C20的烷基。
[0010] 上述長鏈疏水基團為C14~C18的烷基。
[0011] 上述聚苯乙烯-二乙烯苯微球的步驟為：將對苯乙烯和二乙烯基苯單體按質量比 1:1~2配置油相，同時加入對苯乙稀和二乙烯基苯混合物0.5~Iwt%的引發(fā)劑和40wt %以 下的致孔劑，采用懸浮聚合方法，加入對苯乙稀和二乙烯基苯混合物3~I Ow t %的穩(wěn)定劑， 將油相加入到80°C水中攪拌反應12~24小時制得超高交聯(lián)度的聚苯乙烯-二乙烯苯微球， 再將聚苯乙烯-二乙烯苯微球用水或丙酮清洗干凈，并干燥。
[0012] 上述氯甲基化微球的制備方法為，將所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球按體積比1:2.5 ~4在氯甲醚溶劑中室溫溶脹2~4小時后，加入聚苯乙烯-二乙烯苯微球質量的0.5~1倍的 氯化鋅作為催化劑，升溫至35~40°C反應15~40小時，得到氯甲基化微球，用乙醇或丙酮清 洗干凈，干燥。
[0013] 上述引發(fā)劑為過氧化苯甲酰，所述致孔劑為甲苯、萘、石蠟油、苯、十二烷中的任意 一種，或者任意兩種的混合物，所述穩(wěn)定劑為聚乙烯醇或明膠。
[0014] 向上述氯甲基化微球上接枝長鏈疏水基團的步驟為：按照1: 2~3的質量比，向所 述氯甲基化微球中投入溶脹劑溶脹，再加入氯甲基化微球質量10~20%的烷基胺反應，并 使反應體系的pH值保持在12以上，反應得到接枝有長鏈疏水基團的成品，成品用乙醇及水 進行清洗并干燥，所述溶脹劑為二甲基亞砜、二氯乙烷或N，N_二甲基酰胺中的任一種。
[0015] 向上述氯甲基化微球中投入溶脹劑后，于室溫條件下溶脹2~4小時，再加入所述 烷基胺，并升溫至70~80°C反應8~12小時，在反應過程中逐步滴加 NaOH溶液，使反應體系 的pH值保持在12以上。
[0016] 有益效果:采用本發(fā)明的用于血液凈化清除β2-微球蛋白的樹脂的制備方法，以苯 乙烯和二乙烯苯為單體，通過懸浮聚合得到聚苯乙烯-二乙烯苯微球，并在合成過程中通過 使用一定量的致孔劑調節(jié)微球內部的孔徑大小，然后以此為載體，通過氯甲化反應、胺化反 應接技烷基，得到比表面積可調，并帶有疏水基團的微球，其樹脂表面光滑，強度高，對尿毒 癥患者體內的β2_微球蛋白具有很高的吸附性能。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單、收率高、產(chǎn)品純度 高，同時原料易獲得，可實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)制備。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0018] 實施例1:
[0019] 一種用于血液凈化清除β2-微球蛋白的樹脂的制備方法：
[0020] 步驟一、首先，制備聚苯乙烯-二乙烯苯微球；
[0021] 將對苯乙烯和二乙烯基苯單體按質量比1:1配置油相，同時加入對苯乙烯和二乙 烯基苯混合物0.5wt %的引發(fā)劑和5wt %以下的致孔劑，采用懸浮聚合方法，加入對苯乙稀 和二乙烯基苯混合物3wt%的穩(wěn)定劑，將油相加入到80°C水中攪拌反應12小時制得超高交 聯(lián)度的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，再將聚苯乙烯-二乙烯苯微球用水或丙酮清洗干凈，并干 燥；
[0022] 所述引發(fā)劑為過氧化苯甲酰，所述致孔劑為甲苯、萘、石蠟油、苯、十二烷中任意兩 種的混合物，所述穩(wěn)定劑為明膠。
[0023]步驟二、其次，將聚苯乙烯-二乙烯苯微球氯甲基化；
[0024]將所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球按體積比1:2.5在氯甲醚溶劑中室溫溶脹2小時 后，加入聚苯乙烯-二乙烯苯微球質量的0.5倍的氯化鋅作為催化劑，升溫至35°C反應15小 時，得到氯甲基化微球，用乙醇或丙酮清洗干凈，干燥。
[0025]步驟三、最后，向氯甲基化微球上接枝長鏈疏水基團；
[0026] 按照1:2的質量比，向所述氯甲基化微球中投入溶脹劑溶脹，于室溫條件下溶脹2 小時，再加入氯甲基化微球質量10%的烷基胺反應，升溫至70°C反應8小時，在反應過程中 逐步滴加3倍烷基胺質量的20wt %的NaOH溶液，使反應體系的pH值保持在12以上，反應得到 接枝有長鏈疏水基團的成品，成品用乙醇及水進行清洗并干燥，所述溶脹劑為二氯乙烷。
[0027] 所述烷基胺為癸胺，從而得到接枝有癸基的微球。
[0028] 實施例2:
[0029] 一種用于血液凈化清除β2_微球蛋白的樹脂的制備方法：
[0030] 步驟一、首先，制備聚苯乙烯-二乙烯苯微球；
[0031] 將對苯乙烯和二乙烯基苯單體按質量比1:2配置油相，同時加入對苯乙烯和二乙 烯基苯混合物Iwt %的引發(fā)劑和40wt %以下的致孔劑，采用懸浮聚合方法，加入對苯乙稀和 二乙烯基苯混合物IOwt %的穩(wěn)定劑，將油相加入到80°C水中攪拌反應24小時制得超高交聯(lián) 度的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，再將聚苯乙烯-二乙烯苯微球用水或丙酮清洗干凈，并干燥；
[0032]所述引發(fā)劑為過氧化苯甲酰，所述致孔劑為甲苯、萘、石蠟油、苯、十二烷中的任意 一種，所述穩(wěn)定劑為聚乙烯醇。
[0033]步驟二、其次，將聚苯乙烯-二乙烯苯微球氯甲基化；
[0034]將所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球按體積比1:4在氯甲醚溶劑中室溫溶脹4小時后， 加入聚苯乙烯-二乙烯苯微球質量的1倍的氯化鋅作為催化劑，升溫至40°C反應40小時，得 到氯甲基化微球，用乙醇或丙酮清洗干凈，干燥。
[0035]步驟三、最后，向氯甲基化微球上接枝長鏈疏水基團；
[0036] 按照1:3的質量比，向所述氯甲基化微球中投入溶脹劑溶脹，于室溫條件下溶脹4 小時，再加入氯甲基化微球質量20 %的烷基胺反應，升溫至80°C反應12小時，在反應過程中 逐步滴加3倍烷基胺質量的20wt %的NaOH溶液，使反應體系的pH值保持在12