一種基于Suzuki反應制備嘧菌酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于啼菌酯的制備領域，特別涉及一種基于Suzuki反應制備啼菌酯的方 法。
【背景技術】
[0002] 嘧菌酯是一種新型甲氧基丙烯酸酯類第四代殺菌劑，具有殺菌廣譜、藥效高、毒性 低、殘留低的特點，幾乎對所有真菌綱病害，如白粉病、銹病、穎枯瘸、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟 病等均有良好活性。該產品于1992年在英國布萊頓植保會議上首次報道，1996年進入市場， 商品化僅用了 2年時間。1998年全球銷售額即已達1.84億英鎊，其后銷售額逐年穩(wěn)步上升； 2005年嘧菌酯全球銷售額達5.2億美元;到2008年高達8.95億美元;2011年全球銷售額已突 破12億美元，占據(jù)了全球殺菌劑市場10%的份額。同時，國內對于嘧菌酯的需求也在逐年上 升，預計未來幾年，國內對嘧菌酯需求的年均增長率將保持在20%左右。
[0003] 工業(yè)上傳統(tǒng)的嘧菌酯合成方法是以鄰羥基苯乙酸為原料，首先經(jīng)分子內酯化反 應，生成苯并呋喃_2(3H)酮后與原甲酸三甲酯甲氧烯化得到3-(a-甲氧基）亞甲基苯并呋 喃-2(3H)_酮;續(xù)而在甲醇鈉的作用下開環(huán)，進一步與4,6_二氯嘧啶發(fā)生單取代反應后，制 得3,3_二甲氧基-2-(2-羥基苯基）丙酸甲酯；隨后在催化劑的作用下脫甲醇，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-羥基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯;最后與水楊腈反應生成最終產物嘧菌 酯。雖然該反應歷程已在工業(yè)生產中得到驗證，并且已經(jīng)發(fā)展形成相對成熟的生產工藝，但 該路線在工業(yè)生產中仍存在如下缺陷：
[0004] (1)原料鄰羥基苯乙酸價格相對較高；
[0005] (2)鄰羥基苯乙酸中因存在羥基及羧基，在成環(huán)反應中易發(fā)生分子間的酯化反應， 為后續(xù)的分離提純帶來不便；
[0006] (3)在開環(huán)反應中用到強堿甲醇鈉，主要產物是3,3_二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙 酸甲酯，為后面脫甲醇帶來不便；
[0007] (4)中間體3-(a_甲氧基)亞甲基苯并呋喃2_(3H)酮容易使人產生嚴重的皮膚過敏 現(xiàn)象；
[0008] (5)整個生產過程周期較長，三廢較多，嚴重危害周邊環(huán)境。
[0009] 工業(yè)生產嘧菌酯技術路線反應方程如下：
[0010]
[0011] 嘧菌酯的傳統(tǒng)反應方程
[0012] 綜上，探究一條更為經(jīng)濟綠色的嘧菌酯合成工藝路線顯得尤為重要。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種基于Suzuki反應制備嘧菌酯的方法，本發(fā) 明Suzuki反應條件溫和，化學選擇性及立體選擇性高，反應介質無毒無害且副反應少，進一 步減少了分離提純中出現(xiàn)的三廢問題，可有效降低工業(yè)生產成本。
[0014]本發(fā)明的一種基于Suzuki反應制備啼菌酯的方法，包括：
[0015] (1)2-芐氧基溴苯的制備:在反應器中，將2-溴苯酚和碳酸鉀按摩爾比1:1.1組成 的混合物溶于溶劑中，然后于25-30°C下滴加1.2當量2-溴苯酚的溴化芐并攪拌，滴畢保溫 反應3.5h，反應結束后分離提純，得到2-芐氧基溴苯;其中分離提純具體為:反應結束后加 水稀釋，然后乙酸乙酯萃取，合并有機相，并減壓濃縮，以正己烷為洗脫劑進行柱層析，得到 產率高達98.2 %的無色液體2-芐氧基溴苯；
[0016] (2)2-芐氧基苯硼酸的制備：以2-芐氧基溴苯為原料制備2-芐氧基溴化鎂格氏試 劑，然后將2-芐氧基溴化鎂格氏試劑滴加到硼酸三丁酯和無水四氫呋喃中，攪拌，然后在-40°C~-30°C，保溫反應2h，然后分離提純，得到2-芐氧基苯硼酸；
[0017] 其中分離提純具體為：快速升溫至室溫，攪拌2h，緩慢加入鹽酸溶液，使pH = 2左 右，lh后，分出有機相，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮，然后向濃縮液中加水， 并用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH=12左右，50°C下減壓水蒸氣蒸餾至瓶中出現(xiàn)黃色油塊，趁熱過 濾，濾液酸化至pH= 2左右，結晶，抽濾，黃色油塊用熱水萃取，母液合并濃縮、結晶、過濾、合 并結晶產品，干燥至恒重；
[0018] (3)(Z)-3_甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯的制備：在反應器中，將3-甲氧基丙烯酸甲酯 溶于溶劑中，得到混合溶液，同時將3當量3-甲氧基丙烯酸甲酯的碘溶于溶劑中，并置于滴 液漏斗中，在N 2保護，于0°C下開始滴加并攪拌，36-72h后結束反應，期間溫度自然升至室 溫，反應結束后分離提純，得到(Z)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯;其中分離提純?yōu)?反應結束 后，加水稀釋，并加入3當量碘的硫代硫酸鈉，分出有機相，再次加水稀釋，然后乙酸乙酯萃 取，合并有機相，減壓濃縮，以Vzar?: Viek= 1: 1〇為洗脫劑進行柱層析；
[0019] (4)(E)-3-甲氧基-2-(2-節(jié)氧基苯基)丙烯酸甲酯的制備:將按照摩爾比η[⑵-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯]:η(2-芐氧基苯硼酸)為1:1~1:1.5，η[(Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯 酸甲酯]:η(磷酸鉀)為1:1~1:5，η[(Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯]:η[四（三苯基磷)鈀] 為1:0.1~1:0.025比例組成的（Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯、2-芐氧基苯硼酸、磷酸鉀、 四（三苯基膦)鈀混合物溶于溶劑中，室溫下超聲5-15min，然后將反應體系置于90°C的環(huán)境 中，N 2保護，攪拌5-9h，分離提純，得到(E)-3-甲氧基-2-(2-芐氧基苯基)丙烯酸甲酯；其中 分離提純?yōu)?反應結束后，加水稀釋，并加入3當量碘的硫代硫酸鈉，分出有機相，再次加水 稀釋，然后乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮，以Vzi?i :teg=l:10為洗脫劑進行柱層 析；
[0020] (5)(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯的制備:將(E)-3-甲氧基-2-(2-芐 氧基苯基）丙烯酸甲酯10%鈀碳加氫催化劑按摩爾比40:1組成的混合物溶于乙酸乙酯中， 30-35Γ下通入H 2(10psi)，8-12h后結束反應，提純，得到(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙 稀酸甲酯;其中分離提純?yōu)椋阂?3為洗脫劑進行柱層析；
[0021] (6)化)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制備：將化)_ 3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯、碳酸銫、4,6_二氯嘧啶按摩爾比1:2: 2組成的混合 物溶于溶劑中，N2保護，于0°C下攪拌2-4h，反應結束后，分離提純，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧 啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；其中分離提純?yōu)?加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合 并有機相，減壓濃縮，以Vzars: Viek= 1: 1〇為洗脫劑進行柱層析；
[0022] (7)將(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、碳酸銫、水楊 腈按摩爾比1: 2: 2組成的混合物溶于溶劑中，N2保護，于80-85 °C下攪拌5-7h，分離提純，即 得嘧菌酯；其中分離提純?yōu)椋杭铀♂?，乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮，以Vang: 1:3為洗脫劑進行柱層析。
[0023] 所述步驟(1)中溶劑為DMF，溶劑DMF和2-溴苯酚的比例為2ml: lmmol。
[0024] 所述步驟(2)中無水四氫呋喃和硼酸三丁酯的比例為0.42mL: lmmol，硼酸三丁酯 和2-芐氧基溴苯的摩爾比為2:1。
[0025] 所述步驟(3)中溶劑均為體積比為1:1的四氯化碳、吡啶的混合溶液。
[0026] 所述步驟(4)中溶劑為體積比為1:1~20:1的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液。
[0027] 所述步驟(5)中乙酸乙酯和(E)-3_甲氧基-2-(2-芐氧基苯基）丙烯酸甲酯的比例 為7mL:lmmol〇
[0028] 所述步驟(6)中溶劑為DMF，溶劑和碳酸銫的比例為3.6mL: lmmol。
[0029] 所述步驟(7)中溶劑為DMF，溶劑和碳酸銫的比例為3.5mL: lmmo 1。
[0030] 以2-芐氧基溴苯為原料制備2-芐氧基溴化鎂格氏試劑的具體制備方法為:將鎂肩 及一小粒碘加入反應容器中，N2保護下，室溫下加熱至35°C，然后滴加3-5滴2-芐氧基溴苯 與無水四氫咲喃組成的混合液，其中V幽鋪:難=1.6mL/mmol、n麵:難=1.2:1， 水浴加熱至47°C，保溫約5min，碘的顏色開始消失，表明引發(fā)成功，此時開始攪拌，并滴加剩 余混合液，同時向反應器中補加起始無水四氫呋喃用量的1/3,保溫反應2h，制得2-芐氧基 溴化鎂格氏試劑，通過酸滴定法測得產率為98.9 %。
[0031] 本發(fā)明涉及的具體反應方程式如下：
[0032]
[0033] 有益效果
[0034] 本發(fā)明提供了一種新型綠色合成嘧菌酯的制備方案，與傳統(tǒng)合成路線相比，具備 如下優(yōu)勢：原料鄰溴苯酚較傳統(tǒng)路線原料鄰羥基苯乙酸工業(yè)價格更便宜；嘧菌酯中間體 (E)-3_甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯的制備過程中可有效規(guī)避傳統(tǒng)路線中劇毒物質 硫酸二甲酯、過敏源的出現(xiàn)；Suzuki反應條件溫和，化學選擇性及立體選擇性高，反應介質 無毒無害且副反應少，進一步減少了分離提純中出現(xiàn)的三廢問題，可有效降低工業(yè)生產成 本。
[0035]本發(fā)明方法的反應總收率以鄰溴苯酚計可達48.4%，而傳統(tǒng)路線中以鄰羥基苯乙 酸為原料制備嘧菌酯時其產率在30%左右。因此，本發(fā)明所提出的合成嘧菌酯制備方案具 有經(jīng)濟及環(huán)境方面的雙重效益。
【具體實施方式】
[0036]下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要