利用鋁鹽催化分步合成nh-1,2,3-三唑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種利用鋁鹽催化分步合成NH-1，2，3-三唑的方法，屬于有機及藥物 合成技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 1，2，3-三唑化合物是一類具有重要生理活性的含氮雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于防腐 劑、農(nóng)藥、光學(xué)材料、染料、HI V-1抑制劑、抗菌素、選擇性β3-類腎上腺拮抗劑、抗病毒藥物和 抗驚厥劑?；钚詸z測表明，4-芳基-ΝΗ-1，2，3_三唑化合物可作為人體蛋氨酸氨基肽酶抑制 劑。最近的文獻報道，一些4-芳基-ΝΗ-1，2，3-三唑化合物還具有吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制 活性，是潛在的ID0抑制劑，因此ΝΗ-1，2，3-三唑化合物可以作為治療癌癥，阿爾茨海默病， 白內(nèi)障等多種人類重大疾病，市場前景廣闊。
[0003] 早期有機疊氮化合物和端炔的1，3_偶極Huisgen環(huán)加成反應(yīng)合成的是1，4_二取代 和1，5_二取代三唑的混合物。該反應(yīng)需要在疊氮化合物或者炔基上連有強吸電子基團作為 活化基團，且需要高溫高壓和較長的反應(yīng)時間。因此，在合成1，4-二取代-1，2，3-三唑化合 物的應(yīng)用上受到很大限制。
[0004] 1971年，Zefirow等報道了以NaN3和硝基烯烴或腈基烯烴類化合物為原料，DMS0為 溶劑，合成1H-1，2,3-三唑化合物的方法。該類反應(yīng)雖然可以在室溫條件下進行，但必須使 用含硝基或腈基的烯烴作為原料，原料不易得，反應(yīng)的通用性有限，且產(chǎn)率較低，只有10% ~60%。1994年肩〇1以611小組將芳炔加入了10^中，在吣保護下回流7211，經(jīng)水洗去掉硅基后， 得到NH-1，2，3-三唑，收率為76 %。在沒有Cu( I)催化下，反應(yīng)需要較高溫度和長時間的回 流。2004年，Kim小組報道了 2-吡啶基乙炔和TMSN3在DMF中回流，合成4-(2-吡啶基)-ΝΗ-1， 2，3-三唑，收率38%~71 %。該方法反應(yīng)溫度較高，且產(chǎn)率不高。同年，Yamamoto等報道了在 5mol%的Cul催化下炔和TMSN3之間的環(huán)加成反應(yīng)。該合成方法一 DMF和Me0H(V:V = 9:l)為 溶劑，100°C反應(yīng)10~24h，合成4-取代-NH-1，2，3-三唑化合物的收率最高可達95%。該方法 的缺點在于反應(yīng)溫度較高，且時間較長。2006年，Barluenga等提出了 一種以（Ε)-β-溴代芳 乙烯和NaN3為原料合成1Η-1，2,3-三唑化合物的有效方法，該方法以Pd 2(dba)3-Xantph〇s為 催化劑，在Dioxane或DMS0溶劑中反應(yīng)14~24h，幾乎可以定量的完成轉(zhuǎn)化。該方法的缺點在 于反應(yīng)要用到昂貴的鈀系列催化劑，且反應(yīng)時間較長。同年，Weinreb等以一種商品化的4-甲苯基乙烯基砜為原料，在酸催化下的MeOH體系中和NaN3反應(yīng)，合成了一種有價值的中間 體β-4-甲基苯乙烯疊氮（TSE-N 3)。該中間體通過Cu(I)_催化的1，3_偶極環(huán)加成反應(yīng)得到 TSE-保護的1，2，3-三唑。在THF中用K0Bu-t可以脫去保護基得到4-取代-1H-1，2，3-三唑，收 率61 %~93%。該方法的缺點在于合成步驟較多，反應(yīng)時間較長。2007年，Cheng小組以自制 的芳基炔腈為原料，和NaN 3環(huán)加成合成了一組4-芳基-5-腈基-NH-1，2，3-三唑，收率50 %~ 80%。該方法的缺點在于反應(yīng)需要較高的溫度，且底物較難合成。2008年，Shi等報道了一種 以硝基烯烴、NaN 3和芳醛為原料的三組分反應(yīng)合成4，5-二取代-NH-1，2，3-三唑的新合成路 線。反應(yīng)以L-proline催化，在DMS0中室溫反應(yīng)8~10h，收率一般在70%~90%。
[0005] 綜上所述，以上合成NH-1，2，3-三唑化合物的方法均生成困難、反應(yīng)時間長，反應(yīng) 溫度高、產(chǎn)率低、可適底物少或合成困難、原料毒性大或安全性差、催化劑昂貴等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時間短，條件溫和，安全 性好，產(chǎn)率高的利用鋁鹽催化分步合成NH-1，2，3-三唑的方法。
[0007] 為達到上述目的，本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的：利用鋁鹽催化分步合 成NH-1，2，3-三唑的方法，其特征在于:在鋁鹽催化劑的催化下，硝基烯烴與疊氮化鈉發(fā)生 1，3_偶極環(huán)加成反應(yīng)，其中硝基稀經(jīng)為芳基或取代芳基的硝基稀經(jīng)。
[0008] 按上述方案，所述的鋁鹽催化劑選自Al2〇3，Al 2(S〇4)3或A1C13。
[0009] 按上述方案，所述的鋁鹽催化劑為A1C13。
[0010] 按上述方案，鋁鹽催化劑摩爾用量為硝基烯烴用量的0.05-0.2倍。
[0011] 按上述方案，鋁鹽催化劑摩爾用量為硝基烯烴用量的0.1倍。
[0012]按上述方案，所用溶劑為DMS0,乙腈，甲醇，乙醇，甲苯，三氯甲烷或THF。
[0013]按上述方案，所用溶劑為DMS0。
[0014] 按上述方案，反應(yīng)在0-110°C的溫度范圍內(nèi)進行。
[0015] 按上述方案，反應(yīng)在室溫條件下進行。
[0016]按上述方案，反應(yīng)時間為Η .5小時。
[0017] 本發(fā)明所涉及的具體反應(yīng)式如式I所示：
[0018]
[0019]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明采用廉價易得的AlCl3、Al2〇3或Al 2(S〇4)3作為催化 劑，鋁離子活化了硝基烯烴的硝基，使反應(yīng)更容易在溫和的條件下進行，提高了反應(yīng)的產(chǎn) 率，方便有效的合成了NH-1，2，3-三唑化合物，與已有的方法相比，本發(fā)明所述的反應(yīng)條件 溫和、反應(yīng)時間段、安全性好、操作簡便、反應(yīng)效率高且催化劑低廉，是一種具有潛在應(yīng)用價 值的方法。
【具體實施方式】
[0020]為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的 內(nèi)容不僅僅局限于下面的實施例。
[0021 ] 實施例1:
[0022] 4-苯基-2H_1，2,3-三唑的合成：
[0023]反應(yīng)式為：
[0024]
[0025] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol疊氮化鈉、 0.03mmol AlCl3、2mL DMSO,在室溫下磁力攪拌反應(yīng)1小小時后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有 機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙 酯/石油醚=1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為 94% 〇
[0026 ]所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為:4 NMR( 600MHz，DMS〇-d6 )J8.32(s，lH)，7.84(d，J = 7.4Hz，2H)，7.43(t，J = 7.7Hz，2H)，7.33(t，J = 7.4Hz，lH).
[0027] 實施例2:
[0028] 4-苯基-2H_1，2,3-三唑的合成：
[0029] 反應(yīng)式為：
[0030]
[0031 ] 只'丨平少鄉(xiāng)乃：I?」ulmuL·兇肌沉；ττατ /ju八u 腿斗、〇稀、〇 · 36mmol置氣化納、 0.03mmol Al2〇3、2mL DMS0,在室溫下磁力攪拌反應(yīng)1小小時后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有 機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙 酯/石油醚=1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為 73%〇
[0032]所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為:4 NMR( 600MHz，DMS〇-d6 )^8.32(s，lH)，7.84(d，J = 7.4Hz，2H)，7.43(t，J = 7.7Hz，2H)，7.33(t，J = 7.4Hz，lH).
[0033] 實施例3:
[0034] 4-苯基-2H_1，2,3-三唑的合成：
[0035] 反應(yīng)式為：
[0036]
[0037] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol疊氮化鈉、 0.03mmolAl2(S〇4)3、2mL DMS0,在室溫下磁力攪拌反應(yīng)1小小時后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液， 有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙 酯/石油醚=1:5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為 75%。
[0038] 所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為:4 NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ8.32(s，1H)，7.84(d，J = 7.4Hz，2H)，7.43(t，J = 7.7Hz，2H)，7.33(t，J = 7.4Hz，lH).
[0039] 實施例4:
[0040] 4-對甲基苯基-2H-1，2，3-三唑的合成：
[0041 ]反應(yīng)式為：
[0042]
[0043] 具體步驟為：向50mL圓底燒瓶中加入0.33mmol硝基對甲基苯乙烯、0.36mmol疊氮 化鈉 、Ο . 03mmo 1A1 Cl3、2mL DMSO，在室溫下磁力攪拌反應(yīng)1小小時后，用乙酸乙酯萃取