一種n-((2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-丙?；?-5-甲氧基)甲酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明公開(kāi)了一種N-(2-(l ,3-二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙酷基)-5-甲氧基）甲酯 胺的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 嗎I噪類化合物是雜環(huán)化合物中的一個(gè)重要分支，是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合 物，是重要的有機(jī)化工原料和產(chǎn)品，具有各種各樣的生理活性。作為農(nóng)藥、醫(yī)藥、香料、染料 和其他精細(xì)化工產(chǎn)品的中間體，嗎I噪類化合物及其衍生物的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。
[0003] 近年來(lái)，嗎I噪類化合物異軍突起，逐步發(fā)展成為新藥研制開(kāi)發(fā)的主流。嗎I噪W其獨(dú) 有的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可W合成解熱鎮(zhèn)痛劑、興奮藥、降壓藥、血管擴(kuò)張藥、抗阻胺藥等。4-硝基嗎I 噪是制取其他簡(jiǎn)單4-取代嗎I噪的重要中間體，也是很多復(fù)雜嗎I噪化合物必有的母體，如林 比毒和絲裂霉素。絲裂霉素是一種抗腫瘤的抗生素，主要用于治療慢性淋己瘤、慢性骨髓性 白血病、胃癌、結(jié)腸、直腸癌、肺癌、膜癌、肝癌、頭頸部腫瘤和膀脫腫瘤等。6-甲氧基嗎I噪是 制取其他簡(jiǎn)單6-取代嗎I噪的重要中間體，如:6-甲氧基色醇，6-甲氧基色漠6-甲氧基色胺等 等。松果腺素又名腦白金，主要由5-甲氧基嗎I噪制取，它直接作用于下丘腦，具有促進(jìn)睡眠、 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和增強(qiáng)免疫力等多種生理功能。5-氯基嗎I噪用于制備血管收縮劑W治療偏頭 痛。色氨酸是嗎I噪最重要的衍生物，是主要消費(fèi)嗎I噪的領(lǐng)域，色氨酸消費(fèi)嗎I噪的量約占嗎I噪 總產(chǎn)量的60-70%。色氨酸是必須的氨基酸，也是大多數(shù)蛋白質(zhì)的組成部分，主要用作人體 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。色氨酸在體內(nèi)代謝W后生成5-徑色胺，5-徑色胺在人的神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程中起重 大作用，當(dāng)人的頭腦中的5-徑色胺的含量突然改變時(shí)，人就會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)失?，F(xiàn)象;與5-徑 色胺結(jié)構(gòu)類似的稱黑激素，可W控制生理功能的晝夜節(jié)奏，等等。嗎I噪類衍生物在藥理作 用方面主要體現(xiàn)在:抗腫瘤作用、降血壓作用、抗炎作用、止吐作用、抗菌作用。
[0004] 嗎I噪生物堿在自然界中多存在于夾竹桃科、馬錢(qián)科、茜草科植物W及一些海洋低 等生物體內(nèi)。已知的嗎I噪類生物堿具有抗癌、抗菌、抗病毒、治療高血壓等廣泛的藥用用途， 如從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中分離的長(zhǎng)春新堿的硫酸鹽已經(jīng)作為一線藥物而用于治療白血 病和其它癌癥。
[0005] 2014年6月份范田運(yùn)等人在《貴州大學(xué)學(xué)報(bào).自然科學(xué)版》第31卷第3期公開(kāi)了一篇 名為《N-(2-(l ,3-二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙酷基)-5-甲氧基）甲酯胺的合成》公開(kāi)了一種 技術(shù)方案：W2-硝基-4-甲氧基苯胺為起始原料，經(jīng)重氮鹽芳環(huán)上取代反應(yīng)得到的2-艦-3-甲氧基硝基苯，然后和有取代基保護(hù)的烘丙胺，經(jīng)過(guò)化Stro-Ste地ens類型偶聯(lián)反應(yīng)、還原 反應(yīng)、酷化反應(yīng)得到N-(2-(l ,3-二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙酷基)-5-甲氧基）甲酯胺，方法 簡(jiǎn)單、易操作、成本低，是本發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù)，其合成路線為：
[0006]
[oou/J 該萬(wàn)法廣舉化，曾成巧巧巧町久，能巧局，小利十丄化化巧j。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[000引本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種N-(2-(l ,3-二氧代異嗎I噪嘟- 2- 基)-丙酷基)-5-甲氧基）甲酯胺的合成方法，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上優(yōu)化反應(yīng)條件，添加反 應(yīng)催化劑，提高反應(yīng)效率和最終產(chǎn)物的收率，利于N-(2-( 1，3-二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙酷 基)-5-甲氧基）甲酯胺的工業(yè)化生產(chǎn)推廣，進(jìn)而促進(jìn)其后續(xù)生物學(xué)研究。
[0009] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0010] 一種N-(2-(l ,3-二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙酷基)-5-甲氧基）甲酯胺的合成方法， W2-硝基-4-甲氧基苯胺為起始原料，經(jīng)重氮鹽芳環(huán)上取代反應(yīng)得到的2-艦-3-甲氧基硝基 苯，然后與烘丙胺，經(jīng)過(guò)化Stro-St邱hens類型偶聯(lián)反應(yīng)、還原反應(yīng)、酷化反應(yīng)得到N-(2-(l， 3- 二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙酷基)-5-甲氧基）甲酯胺，包括W下步驟：
[001。 第一步:將2-硝基-4-甲氧基苯胺11.9mmol溶于20血濃硫酸溶液中，降低體系溫度 至一5 °C，將溫度為(TC、濃度為2mo 1 /L的亞硝酸鋼溶液1 OmL快速地加入到劇烈攬拌的反應(yīng) 體系中，于(TC溫度下反應(yīng)IO-ISmin;將反應(yīng)體系傾倒入溫度為(TC、濃度為4mol/L的艦化鋼 溶液5mL中，繼續(xù)反應(yīng)30min;
[0012]過(guò)濾的濾渣分別用6N鹽酸、水洗涂，將粗產(chǎn)品在正己燒中結(jié)晶析出得黃色固體A; [001引第二步:將漠丙烘8.4mmo巧日鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽8.4mmol加入到10mLN，N-二甲基 甲酯胺中，再添加二氧化儘固體0.2-0.3g，在28°C溫度下反應(yīng)1-化；
[0014] 加入乙酸乙醋IOOmL混合后加水洗收集有機(jī)層，有機(jī)層再用飽和食鹽水洗，用無(wú)水 硫酸鋼干燥后經(jīng)色譜柱分離，洗脫劑選擇石油酸一乙酸乙醋，經(jīng)5: l(v:v)洗脫后分離提純 得純品B;
[001引第；步：將化合物Al.Smmo巧P化合物Bl.5mmol加入到5mL干燥的N，N-二甲基甲酯 胺中，然后依次加入2mLS乙胺和雙S苯基憐二氯化鈕105mg，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下脫氣操作，迅速 加入艦化亞銅0.2mmo 1和四氧化立儘0 .Olg,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)2-化；
[0016] 抽濾，向?yàn)V液中加入乙酸乙醋60mL，水洗，有機(jī)層再用飽和食鹽水洗，用無(wú)水硫酸 鋼干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干有機(jī)層，得粗品C，經(jīng)色譜柱分離，洗脫劑選擇二氯甲燒一甲醇， 經(jīng)100:l、50:l(v:v)梯度洗脫后分離提純得白色固體C;
[0017] 第四步:將0.3mm〇 1化合物切日入到乙酸乙醋和水(V: V = 9:1)的5mL混合液中，順次 加入九水硫化鋼0.1 mmol和濃鹽酸3mmol，80°C回流反應(yīng)化后，加入錫0.1 mmol及銅0.1 mmol， 繼續(xù)回流反應(yīng)2-化；
[0018] 加入飽和碳酸鋼溶液調(diào)至堿性，巧滅反應(yīng)，用乙酸乙醋和水(v:v=l:l)萃取，有機(jī) 層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干有機(jī)層，得化合物D粗品，經(jīng)色譜柱分 離，洗脫劑選擇二氯甲燒一甲醇，經(jīng)100-150: l(v:v)梯度洗脫后分離提純得淡黃色固體D;
[0019] 第五步:將乙酸酢0.9mL和甲酸l.OmL混合在50°C條件下反應(yīng)30min后移至室溫，將 溶于ImL二氯甲燒的化合物DO. 65mmol加入到反應(yīng)體系中反應(yīng)6-化；
[0020] 加入飽和碳酸氨鋼中和剩余的酸至中性，用二氯甲燒萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水 洗，無(wú)水硫酸鋼干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干有機(jī)層，得化合物E，粗品經(jīng)色譜柱分離，洗脫劑選擇 二氯甲燒一甲醇，l〇〇:l(v:v)洗脫得白色固體E，即N-(2-(l，3-二氧代異嗎I噪嘟-2-基)-丙 酷基)-5-甲氧基）甲酯胺。
[0021 ]優(yōu)選的，所述第一步中濃硫酸的質(zhì)量濃度為70-71 %。
[0022] 優(yōu)選的，所述第二步中二氧化儘固體為分析純二氧化儘，其二氧化儘有效成分含 量 >99.9%。
[0023] 優(yōu)選的，所述第S步中四氧化S儘為分析純?cè)噭渲蠱n含量> 71.0%。
[0024] 優(yōu)選的，所述第四步中銅W銅絲或者銅塊形式添加，其中銅含量含99%。
[0025] 本發(fā)明采用濃硫酸代替濃硝酸，克服濃鹽酸由于強(qiáng)揮發(fā)性二產(chǎn)生的白霧和刺激性 氣味，同時(shí)利用濃硫酸強(qiáng)吸水性吸水放熱，破壞體系溫度，通過(guò)溫度的升降過(guò)程促進(jìn)反應(yīng)的 反復(fù)快速進(jìn)行，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高產(chǎn)物的產(chǎn)量，得到意想不到的有益效果。
[0026] 二氧化儘作為一種兩性化合物，既具有氧化性又具有還原性，并且其分子結(jié)構(gòu)為 八面體，氧原子在八面體頂角上，儘原子在八面體中，八面體共棱連接形成單鏈或雙鏈，運(yùn) 些鏈和其它鏈共頂，形成空隙的隧道結(jié)構(gòu)，本發(fā)明采用二氧化儘固體催化漠丙烘和鄰苯二 甲酯亞胺鐘鹽的反應(yīng)，有利于促進(jìn)鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽中鐘離子與漠丙烘中漠離子的結(jié) 合，促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行，降低反應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)效率，節(jié)約工藝能源的消耗，縮短工 藝時(shí)間。
[0027] 四氧化S儘是一種黑色四方結(jié)晶，別名輝儘、黑儘礦、活性氧化儘，經(jīng)灼燒成結(jié)晶， 屬于尖晶石類，其中二價(jià)和=價(jià)儘離子分布在兩種不同的晶格位置上，氧離子為立方緊密 堆積，二價(jià)儘離子占四面體空隙，=價(jià)儘離子占八面體空隙，溫度1443KW下時(shí)四氧化=儘 為變形的四方晶系尖晶石結(jié)構(gòu)，其在常溫常壓下穩(wěn)定，其在工業(yè)上主要用于電子工業(yè)生產(chǎn) 軟磁鐵氧體，用作電子計(jì)算機(jī)中存儲(chǔ)信息的磁忍、磁盤(pán)和磁帶，電話用變壓器和商品質(zhì)電感 器，電視回歸變壓器，磁頭，電感器，磁放大器，飽和電感器，天線棒等。本發(fā)明將四氧化=儘 作為催化劑催化，同=乙胺、雙=苯基憐二氯化鈕、艦化亞銅一同促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，有利于 縮短反應(yīng)時(shí)間，降低反應(yīng)能耗，提高工藝效率。
[0028] 本發(fā)明的有益效果：
[0029] 1.本發(fā)明采用濃硫酸代替濃硝酸，克服濃鹽酸由于強(qiáng)揮發(fā)性而產(chǎn)生的白霧和刺激 性氣味，同時(shí)利用濃硫酸強(qiáng)吸水性吸水放熱，破壞體系溫度，通過(guò)溫度的升降過(guò)程促進(jìn)反應(yīng) 的反復(fù)快速進(jìn)行，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高產(chǎn)物的產(chǎn)量，得到意想不到的有益效果。
[0030] 2.本發(fā)明采用二氧化儘固體催化漠丙烘和鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽的反應(yīng)，有利于促 進(jìn)鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽中鐘離子與漠丙烘中漠離子的結(jié)合，促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行，降低反 應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)效率，節(jié)約工藝能源的消耗，縮短工藝時(shí)間。
[0031] 3.本發(fā)明