一類6-三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類6?三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法，及該類化合物作為中間體合成具有生物活性的菲啶類衍生物的應(yīng)用，屬于化合物合成領(lǐng)域。一類6?三氯甲基菲啶類化合物，其特征在于：該類化合物具有如下述通式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)：其中，R1選自H、鹵素、C1～C5烷基、氰基、三氟甲基、C1～C4酯基、C1～C4烷氧基、C1～C4?；?；R2選自H、C1～C5烷基、C1～C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、C1～C4烷氧基、C1～C4酰基。本發(fā)明所述6?三氯甲基菲啶衍生物通過(guò)易于衍生化的三氯甲基基團(tuán)，可以方便地合成各種官能團(tuán)(如：甲基、羧基)取代的菲啶衍生物，這有利于結(jié)構(gòu)多樣的菲啶衍生物的快速合成。
【專利說(shuō)明】
一類6-三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一類6-三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法，及該類化合物作為中間 體合成具有生物活性的菲啶類衍生物的應(yīng)用，屬于化合物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 菲啶在有機(jī)化學(xué)以及藥物化學(xué)領(lǐng)域是一類非常重要的化合物。因?yàn)榫哂蟹浅：玫?生物活性以及藥物活性，比如抗癌活性，抗腫瘤活性，抗病毒活性，抗真菌活性，菲啶類的衍 生物廣泛出現(xiàn)在自然界中以及一些藥物中（J. Am. Chem. Soc . 2014,136,2583; Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,2712；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6805； Med.Res.Rev.2001,21,61 ;Med.Chem. 2012,55,9693)。也有一些菲啶化合物有光電活性而 出現(xiàn)在功能材料領(lǐng)域(J. Am. Chem. Soc .2008,130,7182; J.Phys.Chem.B. 2005,109,8701)。 因此合成菲啶類化合物具有重要意義。
[0003] 近幾年，許多課題組相繼通過(guò)2-異腈基聯(lián)苯與自由基加成之后分子內(nèi)環(huán)化的方法 合成了帶有不同取代基的菲啶。通過(guò)錳鹽來(lái)促進(jìn)苯硼酸類化合物與異腈環(huán)化反應(yīng)生成相應(yīng) 的6位取代的菲啶報(bào)道較早(Angew·Chem. Int ·Ed·，2012，51，11363-11366)，之后該類合成 方法引起了廣泛的關(guān)注，一系列菲啶類化合物都可以用適當(dāng)?shù)那绑w與2-異腈基聯(lián)苯通過(guò)分 子內(nèi)環(huán)化的方法合成。按照這一策略，要合成6位不同取代基的菲啶衍生物需要不同的取代 基前體，如:羧酸、胺、酯、醛、肼等。目前，還缺乏通過(guò)易于衍生化的基團(tuán)方便地合成各種官 能團(tuán)取代的菲啶衍生物的方法，這不利于快速合成結(jié)構(gòu)多樣的菲啶衍生物。
[0004] 三氯甲基芳香族化合物是重要的合成中間體，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為三氟甲基 (CN102491906A)、羧基或酰胺（Chem.Pharm.Bull · 1975,23,3170-3177)、二氯甲基 (Tetrahedron 2014,70,4540-4546)、烯基（Tetrahedron Lett.2004,45,3039-3042)、芳酰 基（Res .Chem. Intermed.2015,41，6433-6441)、甲基（Chem.Pharm.Bull .1975,23,3170-3177)取代的芳香族化合物。因此，6-三氯甲基菲啶類化合物可以作為中間體合成各種6位 取代的菲啶衍生物，如:具有DNA/RNA嵌入活性的6-甲基菲啶類化合物(Chem. Commun. 2005， 2561-2563)，殺錐蟲活性的菲啶衍生物(J.Chem. Soc. 1950,311-317)，或具有抗腫瘤活性的 菲啶衍生物（Anti-Cancer Drug Design 1999,14(3) ,281-299) 〇
[0005] 但是，通過(guò)2-異腈基聯(lián)苯分子內(nèi)環(huán)化的方法合成菲啶類化合物需要官能團(tuán)前體、 引發(fā)劑、反應(yīng)溫度、溶劑等條件之間的匹配，難度較大，目前還沒(méi)有一種普遍適用的方法。因 此，還沒(méi)有6-三氯甲基菲啶類化合物的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一類6-三氯甲基菲啶衍生物及其制備方法。這類化合物可以 作為中間體，用于合成具有生物活性的菲啶衍生物。
[0007] 一類6-三氯甲基菲啶類化合物，該類化合物具有如下述通式I所示結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?；
[0011] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?。
[0012] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"包括直鏈烷基和支鏈烷基。如提及單個(gè)烷基如"丙基"， 貝IJ只特指直鏈烷基，如提及單個(gè)支鏈烷基如"異丙基"，則只特指支鏈烷基。例如，Cl~C5烷 基為直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異 戊基、叔戊基。
[0013]本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯、溴、碘。
[0014] 本文中所述Cl~C4酯基為具有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：-C00R，其中，R為Cl~C3烷基。
[0015] 本文中所述Cl~C4?；鶠榫哂邢率鼋Y(jié)構(gòu)的基團(tuán):-C0R，其中，R為Cl~C3烷基。
[0016] 本文中所述Cl~C4烷氧基為具有如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：-O-M2，其中，M 2為Cl~C4烷基， 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
[0017] 本發(fā)明所述通式I中，R1為1-、2-、3_或4-位取代;R2為7-、8-、9_或10-位取代。
[0018]本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物，優(yōu)選所述R1為甲基、乙基、異丙基、叔丁 基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲?；⒁阴；?。
[0019] 本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物，優(yōu)選所述R2為甲基、乙基、異丙基、叔丁 基、-COOCH3、-COOC 2H5、-C00CH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲?；?、乙?；?。
[0020] 本發(fā)明的另一目的是提供上述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法。該制備方法 以便宜、市售的自由基引發(fā)劑直接作為引發(fā)劑，以2_異腈基聯(lián)苯類化合物為原料，高效、簡(jiǎn) 便、經(jīng)濟(jì)的合成三氯甲基取代的菲啶衍生物。
[0021] 以2-異腈基聯(lián)苯類化合物（Π )和四氯化碳為原料，在引發(fā)劑的作用下，進(jìn)行反應(yīng) 得到所述6-三氯甲基菲啶衍生物，具體為：
[0022]以具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物和四氯化碳為原料，在引發(fā)劑的作用下，50°C~ 110 °C反應(yīng)6~24h，得到所述6-三氯甲基菲啶衍生物：
[0023]
[0024] 其中，
[0025] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?；
[0026] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?。
[0027]本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術(shù)方案中，優(yōu)選所述R1為 甲基、乙基、異丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH(CH 3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔 丁氧基、甲?；?、乙?；?。
[0028]本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術(shù)方案中，優(yōu)選所述R2為 甲基、乙基、異丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH(CH 3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔 丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0029]本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術(shù)方案中優(yōu)選所述引發(fā) 劑為叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)、過(guò)氧化二異丙苯(DCP)、二叔丁基過(guò)氧化物(DTBP)、偶氮二異 丁腈(AIBN)、過(guò)氧化苯甲酰(BPO)中的至少一種。
[0030] 本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術(shù)方案中優(yōu)選所述具有 通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物與引發(fā)劑的物質(zhì)的量之比為1:0.6~1:2,進(jìn)一步地，優(yōu)選為1: 1.2。
[0031] 本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法可在堿性或非堿性條件下進(jìn)行。 當(dāng)在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，以堿性化合物為原料加入反應(yīng)溶劑中，其中所述堿性化合物 優(yōu)選為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、乙酸鈉、甲醇鈉中的至少一種。本發(fā)明所述 6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術(shù)方案中優(yōu)選所述具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化 合物與堿性化合物的物質(zhì)的量之比為1 :〇~1:2(不包含0)，進(jìn)一步地，優(yōu)選為1:2。
[0032]本發(fā)明所述四氯化碳用作反應(yīng)物及溶劑，其用量滿足反應(yīng)要求即可，優(yōu)選為所述 具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物與四氯化碳的量之比為1mmol: 2~6mL。
[0033] 本發(fā)明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法優(yōu)選其為回流反應(yīng)，具體為:將 具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物、四氯化碳及引發(fā)劑置于在具有回流條件的容器中，于50°C ~110°C反應(yīng)6~24h。
[0034] 進(jìn)一步地，所述反應(yīng)優(yōu)選在回流溫度~IKTC下進(jìn)行;更進(jìn)一步地，為操作方便，本 發(fā)明所述反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。
[0035] 當(dāng)所述反應(yīng)溫度高于回流溫度時(shí)，本發(fā)明所述反應(yīng)優(yōu)選在耐壓管中進(jìn)行。
[0036]本發(fā)明所述制備方法還包括后處理的步驟，具體為:除去溶劑、萃取、洗滌、干燥和 層析的步驟。
[0037]進(jìn)一步地，所述后處理的步驟包括：除去溶劑，利用乙酸乙酯萃取有機(jī)相，合并有 機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，通過(guò)柱層析獲得目標(biāo)化合物。 [0038]本發(fā)明的又一目的是提供所述6-三氯甲基菲啶類化合物作為中間體合成菲啶衍 生物中的應(yīng)用，尤其是其作為中間體合成具有生物活性的菲啶衍生物中的應(yīng)用。
[0039] 一類技術(shù)方案為:一種以6-三氯甲基菲啶類化合物作為中間體合成菲啶衍生物的 方法，是將6-三氯甲基菲啶類化合物置于在還原性條件下，進(jìn)行脫氯反應(yīng)，得6-甲基菲啶衍 生物，所述6-三氯甲基菲啶類具有如下述通式I所示結(jié)構(gòu)：
[0040]
[0041 ]其中，
[0042] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?；
[0043] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?。
[0044]另一類技術(shù)方案為:一種以6-三氯甲基菲啶類化合物作為中間體合成菲啶衍生物 的方法，是將6-三氯甲基菲啶類化合物置于在酸性條件下，進(jìn)行水解反應(yīng)，得羧酸衍生物， 所述6-三氯甲基菲啶類具有如下述通式I所示結(jié)構(gòu)：
[0045]
[0046] 其中，
[0047] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?；
[0048] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 ?；?。
[0049] 本發(fā)明一個(gè)示例性的技術(shù)方案為：
[0050] 6-甲基-8-甲氧基菲啶的制備方法，以10%Pd/C(商業(yè)購(gòu)得）為催化劑，將8-甲氧 基-6-三氯甲基菲啶于室溫常壓下，加氫還原脫氯，得到6-甲基-8-甲氧基菲啶。
[0051]
[0052] 6-甲基菲啶衍生物具有很好的DNA/RNA嵌入活性（Chem. Commun · 2005，2561-2563)〇
[0053]本發(fā)明另一個(gè)示例性的技術(shù)方案為：
[0054] 菲啶-6-羧酸的制備方法，將6-三氯甲基菲啶置于硫酸中，130 °C~150 °C下水解， 得到的菲啶-6-羧酸。
[0055]
[0056] 6-三氯甲基菲啶水解，得到的菲啶-6-羧酸可用于合成具有抗腫瘤活性的菲啶衍 生物（Anti-Cancer Drug Design 1999,14(3) ,281-299) 〇
[0057] 本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提供了一類6-三氯甲基菲啶衍生物及其制備方法， 通過(guò)易于衍生化的三氯甲基基團(tuán)，可以方便地合成各種官能團(tuán)（如：甲基、羧基)取代的菲啶 衍生物，這有利于結(jié)構(gòu)多樣的菲啶衍生物的快速合成。
【具體實(shí)施方式】
[0058]下述非限制性實(shí)施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以 任何方式限制本發(fā)明。
[0059] 下述實(shí)施例中所述試驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0060] 下述表1中列舉了結(jié)構(gòu)通式（II)中取代基的具體結(jié)構(gòu)。
[0061] 表 1







[0073]實(shí)施例1 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物I)
[0074] 室溫下向氬氣保護(hù)的25mL Schlenk瓶中依次加入2-異腈基-4'-甲氧基-1，Γ-聯(lián) 苯（105mg，0.50mmol)，2-異腈基-4 ' -甲氧基-1，Γ -聯(lián)苯物質(zhì)的量1.2倍的ΒΡ0( 145.2mg， 0.6mmol)，2_異腈基-4'-甲氧基-I，I 聯(lián)苯物質(zhì)的量2倍的Ac0Na(82.0mg, lmmol)，CCl4 (2mL)，回流反應(yīng)16h。后處理通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，再加入20mL飽和食鹽水，用乙酸乙 酯萃取3次(每次使用20mL乙酸乙酯），合并有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次(每次使用 30mL飽和碳酸氫鈉溶液），有機(jī)相用無(wú)水Na 2SO4干燥，通過(guò)柱層析獲得目標(biāo)化合物，層析柱的 填充料為硅膠，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯（10:1 )，分離收率71 %。
[0075]實(shí)施例2 6-三氯甲基菲啶的制備(化合物2)
[0076]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的2-異腈 基-1，Γ -聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率78%。
[0077]實(shí)施例3 6-三氯甲基菲啶-8-羧酸甲酯的制備(化合物3)
[0078]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的2'-異腈 基-α，r-聯(lián)苯)-4-羧酸甲酯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率 63%〇
[0079]實(shí)施例4 8-氯-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物4)
[0080]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的4'-氯-2-異腈基-1，Γ -聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率58%。
[0081 ]實(shí)施例5 6-三氯甲基-8-甲酰基菲啶的制備(化合物5)
[0082]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的1-(2'_異 腈基-(1，Γ-聯(lián)苯)-4_基）乙酮外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率 54% 〇
[0083]實(shí)施例6 8-叔丁基-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物6)
[0084] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的4'-叔丁 基-2-異腈基-1，Γ -聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率85 %。
[0085] 實(shí)施例7 8-氟-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物7)
[0086] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的4'-氟-2-異腈基-1，Γ -聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率73%。
[0087]實(shí)施例8 6_(三氯甲基)菲啶-8-甲腈的制備(化合物8)
[0088]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的2'-異腈 基-(1，Γ-聯(lián)苯)-4_甲腈外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率61%。 [0089] 實(shí)施例9 7-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶與9-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化 合物9)
[0090] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的2-異腈 基_3'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率 65%，7_甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶與9-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶比例為5:3。
[0091] 實(shí)施例10 2-氯-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物10)
[0092] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的5-氯-2-異腈基-1，Γ -聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率65%。
[0093] 實(shí)施例11 2-氟-6-(三氯甲基)菲啶-8-甲腈的制備(化合物11)
[0094] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的5'-氟-2'_異腈基-(1，Γ-聯(lián)苯)-4_甲腈外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收 率54% 〇
[0095] 實(shí)施例12 1-(2-甲基-6-(三氯甲基)菲啶-8-基）乙酮的制備(化合物12)
[0096]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的1-(2'_異 腈基_5'_甲基-(1，Γ-聯(lián)苯)-4_基）乙酮外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物 分離收率66 %。
[0097]實(shí)施例13 2-甲基-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物13)
[0098]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的2-異腈 基-5-甲基-1，Γ-聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率58%。 [0099]實(shí)施例14 6-(三氯甲基)菲啶-2-甲腈的制備(化合物14)
[0100]除了將實(shí)施例1中的2-異腈基-4'-甲氧基-1，Γ-聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的6-異腈 基-α，r-聯(lián)苯)-3-甲腈外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率74%。
[0101] 實(shí)施例15 8-氯-2-氟-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物15)
[0102] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的4'-氯-5-氟-2-異腈基-1，Γ -聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率76 %。
[0103] 實(shí)施例16 6-(三氯甲基)-3-(三氟甲基)菲啶的制備(化合物16)
[0104] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的2-異腈 基-4-三氟甲基-1，Γ_聯(lián)苯外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離收率 74% 〇
[0105] 實(shí)施例17 1-(2-氟-6-(三氯甲基)菲啶-8-基）乙酮的制備(化合物17)
[0106] 除了將實(shí)施例1中的2-異腈_4'_甲氧基-1，Γ_聯(lián)苯換成同物質(zhì)的量的1_(5'_氟_ 2'_異腈-(1，Γ-聯(lián)苯)-4_基）乙酮外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物分離 收率60 %。
[0107] 實(shí)施例18 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0108] 除了將實(shí)施例1中的AcONa換成同物質(zhì)的量的NaOH外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn) 行，獲得目標(biāo)化合物氫核磁收率63 % (以I，1，2，2-四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0109] 實(shí)施例19 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0110] 除了將實(shí)施例1中的AcONa換成同物質(zhì)的量的K2CO3外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn) 行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率70% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0111] 實(shí)施例20 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0112] 除了將實(shí)施例1中的AcONa換成同物質(zhì)的量的NaHCO3外，按與實(shí)施例1同樣的方法 進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率53% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0113] 實(shí)施例21 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0114] 除了將實(shí)施例1中的AcONa換成同物質(zhì)的量的MeONa外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn) 行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率67% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0115] 實(shí)施例22 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0116] 除了將實(shí)施例1中的AcONa不添加外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合 物的氫核磁收率64% (以I，1，2，2-四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0117] 實(shí)施例23 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0118] 除了將實(shí)施例1中的AcONa換成同物質(zhì)的量的t-BuOK外，按與實(shí)施例1同樣的方法 進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0119] 實(shí)施例24 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0120]除了將實(shí)施例1中的AcONa換成同物質(zhì)的量的t-BuOK外，按與實(shí)施例1同樣的方法 進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0121] 實(shí)施例25 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0122] 除了將實(shí)施例1中的BPO換成同物質(zhì)的量的AIBN外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行， 獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率60% (以I，1，2，2-四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0123] 實(shí)施例26 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0124] 除了將實(shí)施例1中的BPO換成同物質(zhì)的量的DTBP，溫度升高到110 °C外，按與實(shí)施例 1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率32%。
[0125] 實(shí)施例27 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物I)
[0126] 除了將實(shí)施例1中的BPO換成同物質(zhì)的量的DCP，溫度升高到IKTC外，按與實(shí)施例1 同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率45% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0127] 實(shí)施例28 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0128] 除了將實(shí)施例1中的BPO與2-異腈-4 甲氧基-1，Γ -聯(lián)苯的物質(zhì)的量之比由1.2改 為〇. 6外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率69% (以I，1，2，2-四 氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0129] 實(shí)施例29 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0130] 除了將實(shí)施例1中的BPO與2-異腈-4 甲氧基-1，Γ -聯(lián)苯的物質(zhì)的量之比由1.2改 為2外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率71 % (以I，1，2，2-四氯 乙燒為內(nèi)標(biāo)）。
[0131] 實(shí)施例30 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0132] 除了將實(shí)施例1中的回流溫度改為90°C，在密封管中反應(yīng)外，按與實(shí)施例1同樣的 方法進(jìn)行，獲得目標(biāo)化合物的氫核磁收率74% (以I，1，2，2-四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0133] 實(shí)施例31 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0134] 除了將實(shí)施例1中的回流溫度改為70°C外，按與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，獲得目 標(biāo)化合物的氫核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內(nèi)標(biāo)）。
[0135] 應(yīng)用例1 8-甲氧基-6-甲基菲啶的制備
[0136] 室溫條件下，向50mL兩口燒瓶中加入8-甲氧基-6-(三氯甲基）菲啶162mg (0.5mmol)，乙腈30mL，10%Pd/C(上海科豐實(shí)業(yè)有限公司，粒度>200)70mg，室溫下通入氫 氣，反應(yīng)5h。后處理通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，再加入20mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次 (每次使用20mL乙酸乙酯），有機(jī)相用無(wú)水Na 2SO4干燥，通過(guò)柱層析獲得目標(biāo)化合物，層析柱 的填充料為硅膠，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯(5:1 )，得油狀液體，分離收率65%。
[0137] 所得產(chǎn)物1H NMR數(shù)據(jù)：? NMR(400MHz)，S8.52(d，J = 8.8Hz，lH，ArH)，8.44(d，J = 8.0Hz,lH,ArH),8.08(d,J=8.0Hz,lH,ArH),7.67-7.56(m,2H,ArH),7.49-7.44(m,2H, ArH),3.99(s,3H,0CH3),3.00(s,3H,CH3)〇
[0138] 應(yīng)用例2菲啶-6-羧酸的制備
[0139] 1〇11^耐壓管中，加入6-三氯甲基菲啶（5911^，0.2_31)、濃硫酸21111^，加熱至130 <€反 應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫，緩慢加入水0.5mL，再升溫至150 °C，反應(yīng)16小時(shí)。降溫，加水15mL，乙 酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得菲啶-6-羧酸44mg，收率99 %。白色固體，熔點(diǎn)157~ 158〇C；
[0140]所得產(chǎn)物1H NMR數(shù)據(jù)：? NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.34(br，lH)，9.72(d，J = 8.4Hz， lH)，8.75-8.55(m，2H)，8.20(m，lH)，7.95(t，J=7.6 Hz，lH)，7.82(m，3H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類6-三氯甲基菲啶類化合物，其特征在于：該類化合物具有如下述通式I所示結(jié) 構(gòu)：其中， R1選自H、鹵素、C1~C5烷基、氰基、三氟甲基、C1~C4酯基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； R2選自H、C1~C5烷基、C1~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、C1~C4烷氧基、C1~C4?；?。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、_ COOCH3、-COOC2H5、-COOCH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲?；⒁阴；?。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R2選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、_ COOCH3、-COOC2H5、-COOCH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲?；?、乙?；?. 權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于：以具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物 和四氯化碳為原料，在引發(fā)劑的作用下，50°C~110°C反應(yīng)6~24h，得到所述6-三氯甲基菲 啶衍生物： 其中，R1選自H、鹵素、C1~C5烷基、氰基、三氟甲基、C1~C4酯基、C1~C4烷氧基、C1~C4?；?； R2選自H、C1~C5烷基、C1~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、C1~C4烷氧基、C1~C4?；?； 所述引發(fā)劑為叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二異丙苯、二叔丁基過(guò)氧化物、偶氮二異丁腈、 過(guò)氧化苯甲酰中的至少一種； 所述具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物與引發(fā)劑的物質(zhì)的量之比為1:0.6~1:2。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:所述反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所述堿性條 件由堿性化合物提供，所述堿性化合物為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、乙酸鈉、 甲醇鈉中的至少一種，所述具有通式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物與堿性化合物的物質(zhì)的量之比為 1:0 ~1:2〇6. 根據(jù)權(quán)利4要求所述的方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫度為回流溫度~110°C;當(dāng)反應(yīng) 溫度高于回流溫度時(shí)，所述反應(yīng)在耐壓管中密封進(jìn)行。7. 權(quán)利要求1所述化合物在合成菲啶衍生物中的應(yīng)用，其特征在于：以權(quán)利要求1所述 化合物，在還原性條件下，進(jìn)行脫氯反應(yīng)，得6-甲基菲啶衍生物。8. 權(quán)利要求1所述化合物在合成菲啶衍生物中的應(yīng)用，其特征在于：以權(quán)利要求1所述 化合物，在酸性條件下，進(jìn)行水解反應(yīng)，得羧酸衍生物。 9.6-甲基-8-甲氧基菲啶的制備方法，其特征在于：以10 % Pd/C為催化劑，將8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶于室溫常壓下，加氫還原脫氯，得到6-甲基-8-甲氧基菲啶。10.菲啶-6-羧酸的制備方法，其特征在于:將6-三氯甲基菲啶置于硫酸中，130 °C~150 °C下水解，得到的菲啶-6-羧酸。
【文檔編號(hào)】C07D221/12GK105859620SQ201610294227
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月5日
【發(fā)明人】周宇涵, 曲景平, 吳昌朋, 董曉亮
【申請(qǐng)人】大連理工大學(xué)