2-氟-5溴苯甲醛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2?氟?5溴苯甲醛的制備方法。系以鄰氟苯甲醛和溴代試劑在路易斯酸催化下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)減壓精餾獲得高收率、高含量的2?氟?5溴苯甲醛。本發(fā)明方法的特點(diǎn)是原料易得，反應(yīng)步驟少，收率高，降低了成本。
【專利說(shuō)明】
2-氟-5溴苯甲醛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明是一種2-氟-5溴苯甲醛的制備方法，該化合物是一種重要的醫(yī)藥中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氟-5溴苯甲醛是一種常用的合成有機(jī)原料或藥物中間體，W02013037705A報(bào)導(dǎo) 了用對(duì)氟溴苯和二異丙基氨基鋰低溫_78°C反應(yīng)引入醛基，但該反應(yīng)過(guò)程不易控制，放大雜 質(zhì)增加收率降低，成本高，從而造成合成路線的適用性不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種原料易得，步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫 和，后處理簡(jiǎn)單，成本低且能放大生產(chǎn)的2-氟-5溴苯甲醛的制備方法。
[0004] 本發(fā)明中2-氟-5溴苯甲醛的制備是通過(guò)如下路線來(lái)實(shí)現(xiàn)：
[0005]
[0006] 本發(fā)明的方法是鄰氟苯甲醛和溴代試劑在路易斯酸催化下反應(yīng)，采用的溶劑 為二氯乙烷，濃硫酸，冰乙酸甲基叔丁基醚等，溴代試劑是溴素、N-溴代丁二酰亞胺、二 溴海因、溴酸鉀等，路易斯酸為無(wú)水三氯化鋁，無(wú)水溴化鋅等，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓精餾收集 63_65°C /3mmHg饋分即為2-氟-5溴苯甲酸。
[0007] 下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅 僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明的制備方 法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
【具體實(shí)施方式】：
[0008] 實(shí)施例一：在裝有電攪拌，溫度計(jì)和冷凝管的反應(yīng)器中加入223ml濃硫 酸，70g (0· 56mol)鄰氟苯甲醛，6g (0· 045mol)無(wú)水三氯化鋁，加熱到60°C分批加入 105. 5g (0. 59mol) N-溴代丁二酰亞胺，反應(yīng)3-8小時(shí)，體系傾倒入冰水中，用環(huán)己烷萃取，有 機(jī)相用水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濃縮除去環(huán)己烷得棕紅色油狀物， 減壓精餾收集63-65°C /3mmHg餾分91. 6g，收率80 %，含量98 %。
[0009] 實(shí)施例二：在裝有電攪拌，溫度計(jì)，滴液漏斗和冷凝管的反應(yīng)器中加入二氯乙烷和 催化劑溴化鋅67g (0· 3mol)，于50°C~90°C攪拌下加入鄰氟苯甲醛62g (0· 5mol)，再滴加溴 素80g (0. 5mol)，加完后繼續(xù)反應(yīng)2~8h。反應(yīng)液水洗酸洗無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)濾后濃縮除去 二氯乙烷得棕紅色油狀物，減壓精餾收集63-65°C /3mmHg餾分76g，收率75 %，含量99 %。
[0010] 實(shí)施例三：在裝有電攪拌，溫度計(jì)，滴加漏斗和冷凝管的反應(yīng)器中加入65%硫酸 水溶液500ml，溴酸鉀167g (lmol)，滴加鄰氟苯甲醛124. lg (lmol)，90°C反應(yīng)2-3小時(shí)，向體 系加入水1000ml，用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相用亞硫酸鈉水溶液洗滌后加無(wú)水硫酸鈉干 燥過(guò)濾濃縮除去甲基叔丁基醚得棕紅色油狀物，減壓精餾收集63-65°C /3mmHg餾分178g， 收率88%，含量97%。
[0011] 實(shí)施例四：在裝有電攪拌，溫度計(jì)和冷凝管的反應(yīng)器中加入200ml濃硫 酸，45g (0· 36mol)鄰氟苯甲醛，6g (0· 045mol)無(wú)水三氯化鋁，加熱到60°C分批加入 53g(0. 185mol)二溴海因，反應(yīng)1-3小時(shí)，體系傾倒入冰水中，用環(huán)己烷萃取，有機(jī)相用水 洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后濃縮除去環(huán)己烷得棕紅色油狀物，減壓精餾 收集63-65°〇/3臟取餾分588，收率80%，含量98%。
[0012] lHNMR(400MHz，CDC13) δ 10. 29(s，1H)，7. 97(dd，J = 6. 1，2. 6Hz，1H)，7. 70(ddd，J =8. 8,4. 7,2. 6Hz, 1H), 7. 09 (dd, J = 9. 6,8. 9Hz, 1H)
[0013] 質(zhì)譜（m/z) :204, 202 (M+) 203, 201，175,173
[0014] 本發(fā)明以鄰氟苯甲醛為原料合成2氟-5溴苯甲醛，開(kāi)辟了新的生產(chǎn)路線，工藝條 件穩(wěn)定，產(chǎn)物收率含量高，原料易得，生產(chǎn)綜合成本低，有廣闊的發(fā)展前景。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-氟-5溴苯甲醛的制備方法 由鄰氟苯甲醛和溴代試劑在路易斯酸催化下反應(yīng)制備2-氟-5溴苯甲醛2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以鄰氟苯甲醛為原料。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以無(wú)水三氯化鋁或無(wú)水溴化鋅等路易斯酸為 催化劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是以溴素、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、溴酸 鉀為溴代試劑。
【文檔編號(hào)】C07C47/55GK105884591SQ201410481923
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年9月19日
【發(fā)明人】王棟偉, 馬建, 葉茂, 張基勇
【申請(qǐng)人】上海秩研醫(yī)藥科技有限公司