一種醋酸地塞米松的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸地塞米松的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明提供的醋酸地塞米松的藥物組合物中含有醋酸地塞米松和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，醋酸地塞米松、化合物(Ⅰ)單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)高脂血癥具有治療作用；醋酸地塞米松和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)高脂血癥的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治療高脂血癥的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【專利說明】
一種醋酸地塞米松的藥物組合物及其醫(yī)藥用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及醋酸地塞米松的新用途，具體涉及醋酸地塞米松 的藥物組合物及其在治療高脂血癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸地塞米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥，其抗炎、抗過敏、抗休克作用比潑尼松更顯 著，而對(duì)水鈉潴留和促進(jìn)排鉀作用很輕，對(duì)垂體-腎上腺抑制作用較強(qiáng)。
[0003] 迄今為止，尚未見醋酸地塞米松及其藥物組合物與治療高脂血癥的相關(guān)性報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸地塞米松的藥物組合物，該藥物組合物中含有醋 酸地塞米松和一種天然產(chǎn)物，醋酸地塞米松和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療高脂血癥。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0008] -種醋酸地塞米松的藥物組合物，包括醋酸地塞米松、如權(quán)利要求1所述的化合物 (I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0009] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0010] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0011]上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將小茴香粉碎，用70~80%乙 醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃 取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇萃取物 用大孔樹脂除雜，先用15 %乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用70 %乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集70 % 洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠 分離，依次用體積比為80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d) 步驟(c)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲 醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體 積百分濃度為72 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得 到純的化合物(I)。
[0012]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0013] 上述化合物(I)在制備治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 上述醋酸地塞米松的藥物組合物在制備治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0016] 本發(fā)明提供的醋酸地塞米松的藥物組合物中含有醋酸地塞米松和一種結(jié)構(gòu)新穎 的天然產(chǎn)物，醋酸地塞米松和該天然產(chǎn)物單獨(dú)作用時(shí)，具有治療高脂血癥作用;二者聯(lián)合作 用時(shí)，治療高脂血癥效果更好，可以開發(fā)成治療高脂血癥的藥物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具 有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0018] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0019] 試劑來源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0020] 分離方法：（a)將小茴香(2kg)粉碎，用75%乙醇熱回流提取(20LX 3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（4L)，依次用石油醚(4L X 3次）、乙酸乙酯（4L X 3次）和水飽和的正丁醇 (4LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 正丁醇萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用15%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用70%乙醇洗脫10 個(gè)柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1 (8個(gè)柱體積）、30:1 (8個(gè)柱體積）、15:1 (8個(gè)柱 體積)和5:1(10個(gè)柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分3用 正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1 (8個(gè)柱體積）、15:1 (10個(gè)柱體積)和2:1 (5個(gè)柱 體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為72%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。
[0021] 結(jié)構(gòu)確證:冊(cè)431-]\^顯示[]\?1]+為111/2 281.1349，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C15H2〇05，不飽和度為6。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)SH( ppm，CDC13，500MHz): H-1 (3 ? 11，d，J = 4 ? 8Hz)， H-2(3.42，dd，J = 4.8,2.7Hz)，H-3(3.23，d，J = 2.7Hz)，H-5(2.09，d，J = ll .7Hz)，H-6 (3.85，dd，J=11.7，10.6Hz)，H-7(2.54，dt，J = 3.5，10.6Hz)，H-8a(2.05，ddt，J=13.3， 3.6,3.2Hz)，H-8P(1.65，ddt，J=13.3,3.2，13.2Hz)，H-9a(1.83，dt，J = 3.2，13.2Hz)，H-9P (1.72，dt，J=13.2,3.2Hz)，H-13(6.08，d，J = 3.1Hz)，H-13(5.79，d，J = 3.1Hz)，H-14 (1.05,8)，11-15(1.41，8);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)心(卯111，〇0(：1 3，12510^):76.3(01，1-〇,54.1 (CH，2-C)，62.9(CH，3-C)，72.7(C，4-C)，56.7(CH，5-C)，77.5(CH，6-C)，50.2(CH，7-C)，20.2 (CH2,8-C)，35.1(CH2,9-C)，39.6(C，10-C)，138.3(C，11-C)，170.3(C，12-C)，117.9(CH2，13- 〇，14.6(013，14-〇,23.2(013，15-〇。紅外波譜中的1716〇11- 1吸收帶與1^譜中的23611111吸收 帶表明該化合物含有a，f3_不飽和y -內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步并通過分析13C_NMR譜中的Sc 77.5， 50.2，138.3，170.3，117.9的碳信號(hào)可知存在環(huán)外亞甲基y -內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。13C-NMR、DEPT和HSQC 譜中顯示有15個(gè)碳信號(hào)，包括兩個(gè)甲基，三個(gè)亞甲基(一個(gè)烯烴碳），六個(gè)次甲基（四個(gè)連氧 碳），以及四個(gè)季碳(一個(gè)烯烴碳，一個(gè)羰基碳和一個(gè)連氧季碳）。以上功能結(jié)構(gòu)再結(jié)合不飽 和數(shù)表明該化合物為四環(huán)結(jié)構(gòu)。 1H-匪R譜結(jié)合HSQC譜顯示兩個(gè)甲基質(zhì)子信號(hào)SH l.〇5(3H， 8)、1.41(311，8)，一對(duì)端烯烴質(zhì)子信號(hào)知6.08(111，(1，了 = 3.1他）與5.79(111，(1，了 = 3.1抱）， 四個(gè)連氧次甲基質(zhì)子信號(hào)SH 3.11(lH，d，J = 4.8Hz)、3.42(lH，dd，J = 4.8,2.7Hz)、3.23 (111，(1，了 = 2.7他）與3.85(111，(1(1，了=11.7，10.6泡）。匪1?譜數(shù)據(jù)5[13.42(111，(1(1，了 = 4.8， 2.7Hz)、3.23 (1H，d，J = 2.7Hz)與Sc 54.1和62.9可知該化合物中存在環(huán)氧結(jié)構(gòu)。通過咕-1!! COSY譜中H-1/H-2/H-3與H-5/H-6/H-7/H-8/H-9相關(guān)信號(hào)，以及HMBC譜中顯示的H-1 與C-2、 C-3和C-10，H-2與C-1和C-3，H-3與C-l、C-2、C-4和C-5，H-5與C-6和C-10，H-6與C-7、C-8、C-11和012，11-7與(：-6、(：-11、(：-12和(：-13，11-13與(：-7和(：-12，11-14與(：-10相關(guān)信號(hào)，可以構(gòu)建 該化合物的連接方式，并且上述波譜數(shù)據(jù)表明該化合物為桉葉烷型倍半萜，并且存在環(huán)外 亞甲基 y -內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。N0ESY譜中H-5/H-7、H-5/H-8a、H-7/H-8a、H-7/H-9a、H-6/H-80以及H-6/H-14的相關(guān)信號(hào)表明A/B與B/C環(huán)反式連接。此外，通過H-2/H-14、H-3/H-14、H-2/H-15、H-3/H-15、H-6/H-15以及H-14/H-15的相關(guān)信號(hào)確定C-2與C-3的環(huán)氧結(jié)構(gòu)為a構(gòu)型。該化合物 中的C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7和C-10為手性碳，通過N0ESY試驗(yàn)與H-H偶合常數(shù)確認(rèn) 了相對(duì)構(gòu)型。N0E差譜試驗(yàn)中照射H-14甲基可以發(fā)現(xiàn)H-3、H-6、H-郎、H-卯、H-15有明顯增益， 因此以上相關(guān)信號(hào)可以表明該化合物的(：-1、(：-2、(：-3、(：-4、(：-5、(：-6、(：-7和(：-10構(gòu)型為11?、 2尺、31?、43、53、63、73和101?。綜合氫譜、碳譜、腿8(：譜和1^3￥譜，以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁 數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下所示，立體構(gòu)型進(jìn)一步通過ECD試驗(yàn)確定，理論值與實(shí)驗(yàn)值 基本一致。
[0022]該化合物化學(xué)式及碳原子編號(hào)如下：
[0024] 實(shí)施例2:藥理作用
[0025]本實(shí)施例給以一定量的高脂飼料喂飼建立高脂血癥動(dòng)物模型，通過血液脂質(zhì)和血 液流變學(xué)的測(cè)定，觀察藥物的降脂作用。
[0026] 1、材料與方法
[0027] 1.1動(dòng)物
[0028]雄性SD大鼠60只，體重(200 ± 20)g，由湖北中醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供。
[0029] 1.2試劑與樣品
[0030] 醋酸地塞米松購自中國藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見實(shí)施例 1。非諾貝特，由廣州威爾曼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。血脂測(cè)定試劑盒，由浙江東甌生物工程公司 提供;膽固醇，北京市海淀區(qū)微生物培養(yǎng)基制品廠生產(chǎn);膽鹽、硫氧嘧啶，上?；瘜W(xué)試劑采購 供應(yīng)站;豬油，市售。
[0031] 1.3儀器
[0032] TBA-40FA全自動(dòng)生化分析儀，日本TOSHIBA公司產(chǎn)品；FASC0-3010全自動(dòng)血流變快 測(cè)儀，重慶大學(xué)維多生物工程研究所產(chǎn)品。
[0033] 1.4大鼠分組及模型制備
[0034] 高膽固醇血癥造型組膳食配制：常規(guī)膳加20 %膽固醇，10 %豬油，0.1 %甲基硫氧 嘧啶，0.2 %膽酸鈉。自造模第1天起，醋酸地塞米松組每天給與400mg/kg醋酸地塞米松拌入 飼料中；化合物（I)組組每天給與400mg/kg化合物（I)組拌入飼料中；醋酸地塞米松與化合 物（I)組合物組每天給與200mg/kg醋酸地塞米松和200mg/kg化合物（I)拌入飼料中。陽性對(duì) 照組每日給予非諾貝特26.8mg/kg，另設(shè)空白及高脂對(duì)照組(模型對(duì)照組），分別給予常規(guī)膳 及高脂膳。各組大鼠每天每鼠定量給予各自的膳食20g，飲水不限，飼喂1個(gè)月。
[0035] 1.5大鼠血脂水平測(cè)定實(shí)驗(yàn)
[0036] 各組動(dòng)物在造型1個(gè)月后，用水合氯醛腹腔注射進(jìn)行麻醉，開放式心臟采血，根據(jù) 血脂測(cè)定試劑盒，測(cè)定TG，TC，HDL-C，LDL-C。
[0037] 1.6大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)
[0038] 各組動(dòng)物在造模1個(gè)月后，用水合氯醛腹腔注射進(jìn)行麻醉，開放式心臟采血，測(cè)定 血液流變學(xué)指標(biāo)。
[0039] 1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0040]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（表示，應(yīng)用SPSS18.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差 分析和t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0041 ] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0042] 2.1 對(duì)大鼠 了6，1'(：，0^-(：，1101-(：水平(111111〇1.1/1)的影響
[0043] 與空白對(duì)照組比，模型組大鼠TG、TC、LDL-C水平顯著升高（P<0.01)，HDL-C水平顯 著降低(p<0.01)，說明造模成功。與模型對(duì)照組比，陽性對(duì)照組大鼠TG、TC、LDL-C水平顯著 降低(P<0.01)，HDL-C水平顯著升高(P<0.01);與模型對(duì)照組比，醋酸地塞米松組、化合物 (I)組大鼠TG、TC、LDL-C水平降低（P < 0.05)，HDL-C水平升高（P < 0.05);與模型對(duì)照組相 比，醋酸地塞米松與化合物（I)組合物組大鼠TG、TC、LDL-C水平顯著降低(P<0.01)，HDL-C 水平顯著升高(P<0.01)。
[0044] 試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0045] 2.2對(duì)大鼠血液流變學(xué)的影響
[0046]與空白對(duì)照組比，模型組大鼠血漿比粘度(mpas)升高(P<0.05)，說明造模成功。 與模型對(duì)照組比，陽性對(duì)照組大鼠血漿比粘度降低(P<〇. 05);與模型對(duì)照組比，醋酸地塞 米松與化合物(I)組合物組大鼠血漿比粘度降低(P<〇.01)。
[0047] 試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0048] 表1對(duì)高脂血癥模型大鼠血脂水平和血液流變學(xué)的影響(無土S)
[0051] 上述結(jié)果表明，醋酸地塞米松、化合物（I)單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)高脂血癥具有治療作用； 醋酸地塞米松和化合物(I)聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)高脂血癥的治療效果進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成治 療尚脂血癥的藥物。
[0052] 上述實(shí)施例的作用在于說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，2. -種醋酸地塞米松的藥物組合物，其特征在于:包括醋酸地塞米松、如權(quán)利要求1所 述的化合物(I)和藥學(xué)上可W接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的醋酸地塞米松的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可W接受的 載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附 載體或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的醋酸地塞米松的藥物組合物，其特征在于：所述劑型包括片 劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注 射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含W下操作步驟：（a)將小 茵香粉碎，用70~80%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙 醋和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b) 步驟(a)中正下醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用15%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用70%乙醇洗 脫10個(gè)柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇 洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度 洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(C)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、15:1 和2:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為72%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。7. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。8. 權(quán)利要求2~4任一所述的醋酸地塞米松的藥物組合物在制備治療高脂血癥的藥物 中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D493/04GK105968121SQ201610382848
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月31日
【發(fā)明人】王昌榮
【申請(qǐng)人】王昌榮