一種卡非佐米的純化方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言涉及卡一種卡非佐米的純化方法。本發(fā)明的制備方法，是在卡非佐米的制備過(guò)程中加入馬來(lái)酸，制備得到卡非佐米馬來(lái)酸鹽，使異構(gòu)體雜質(zhì)明顯降低，從而顯著提高純度，再將馬來(lái)酸鹽游離可以得到高產(chǎn)率高純度的卡非佐米，制備簡(jiǎn)單易操作，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種卡非佐米的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言涉及一種卡非佐米的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib，式 I )，化學(xué)名為（2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲 基-1-((R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙 基）-2- ((S) -2- (2-嗎啉代乙酰胺基）4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，是第二代蛋白酶 抑制劑。卡非佐米于2012年9月在美國(guó)上市，上市產(chǎn)品為靜脈注射用凍干粉針，商品名 Kyprolis，用于之前接受至少2種藥物（包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑）治療、并且在治療后 60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤患者。
[0003]
[0004] W02005105827 實(shí)施例 6 公開(kāi)了卡非佐米的合成，CN103360348A、CN103641890A 及 CN104086624A等文獻(xiàn)公開(kāi)了卡非佐米的制備方法。
[0005] 卡非佐米為多肽類(lèi)似物，其所含異構(gòu)體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如式III所示，
[0006]
[0007] 由于該異構(gòu)體雜質(zhì)與卡非佐米結(jié)構(gòu)相近，純化難度大，常規(guī)方法純化效果不佳。因 此需要一種簡(jiǎn)便易操作的方法純化卡非佐米，以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需求，本發(fā)明提供了這 樣的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本
【申請(qǐng)人】經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)，在卡非佐米的制備過(guò)程中加入 馬來(lái)酸，制備得到卡非佐米馬來(lái)酸鹽，使式III的異構(gòu)體雜質(zhì)明顯降低，從而顯著提高純度， 再將馬來(lái)酸鹽游離可以得到高產(chǎn)率高純度的卡非佐米，制備簡(jiǎn)單易操作，特別適合工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0009] -方面，本發(fā)明提供了一種卡非佐米（式I )的純化方法，包括：將卡非佐米以卡 非佐米馬來(lái)酸鹽的形式從溶劑中析出。
[0010] 所述溶劑包括但不限于四氫呋喃、乙腈或丙酮的一種或幾種的混合溶劑，優(yōu)選為 四氫呋喃、乙腈或丙酮的一種溶劑，或者四氫呋喃和乙腈組成的混合溶劑。
[0011] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，上述步驟中析出的卡非佐米馬來(lái)酸鹽為結(jié)晶。
[0012] 作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，所述的卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶，特征在于，所述結(jié)晶 的粉末X-射線衍射圖譜以2 Θ角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、20. 58、22. 28度有特 征峰，優(yōu)選的在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、22· 28、25· 09 度有特征峰， 最優(yōu)選在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、21· 77、22· 28、23· 38、25· 09、26· 07 度有特征峰。作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜中特征峰的峰 位置及強(qiáng)度由下表表示：
[0013]
[0014] 可選地，本發(fā)明的純化方法，進(jìn)一步包括：卡非佐米馬來(lái)酸鹽（式II )進(jìn)行反應(yīng)制 備卡非佐米。
[0016] 其中所述反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，所述堿包括但不限于(^~(：8的醇鈉、碳酸銫、碳 酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、叔丁醇鋰、二異丙基胺基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多種，在本 發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述堿為碳酸氫鈉。
[0017] 又一方面，本發(fā)明提供了一種式II的卡非佐米馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶，
[0018]
[0019] 其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜以2 Θ角度表示在7.43、16. 23、18. 10、18. 67、 20. 58、22· 28 度有特征峰，優(yōu)選的在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、22· 28、 25. 09 度有特征峰，最優(yōu)選在 7· 43、9· 22、16· 23、18· 10、18· 67、20· 26、20· 58、21· 77、22· 28、 23. 38、25. 09、26. 07 度有特征峰。
[0020] 作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明的卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶的粉末X-射線衍 射圖譜中特征峰的峰位置及強(qiáng)度由下表表示：
[0021]

[0023] 本發(fā)明采用的X-射線衍射測(cè)定條件為：Cu Κα線，管電壓30kV，管電流15mA。
[0024] 需要說(shuō)明的是，對(duì)于任何給定的結(jié)晶形式而言，由于例如結(jié)晶形態(tài)等因素引起的 優(yōu)選取向，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度可以改變，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中是公知的。存在優(yōu)選取向影響 的地方，峰強(qiáng)度是改變的，但是晶型的特征峰位置是無(wú)法改變的。此外，對(duì)任何給定的晶型 而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時(shí) 溫度的變化、樣品移動(dòng)、或儀器的標(biāo)定等，峰的位置可以移動(dòng)，2 Θ值的測(cè)定誤差有時(shí)約為 ±0. 2度。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。
[0025] DSC圖譜（圖2)顯示，本發(fā)明的卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶，在190°C之前沒(méi)有出現(xiàn)其 他明顯吸熱峰，僅在190°C升溫至194°C的過(guò)程中就實(shí)現(xiàn)了樣品的完全融化，說(shuō)明本發(fā)明制 備得到的卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶具有很好的晶型純度，晶型單一。
[0026] 還一方面，本發(fā)明提供了一種卡非佐米馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶的制備方法，包括：卡非佐 米與馬來(lái)酸進(jìn)行反應(yīng)，從溶劑中析出卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶。
[0027] 上述方法中，所述溶劑可以根據(jù)需要進(jìn)行選擇，包括但不限于四氫呋喃、乙腈或丙 酮的一種或幾種的混合溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、乙腈或丙酮的一種溶劑，或者四氫呋喃和乙 腈組成的混合溶劑。
[0028] 還一方面，本發(fā)明提供了卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶用于制備卡非佐米的用途。
【附圖說(shuō)明】
[0029] 圖1為卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜。
[0030] 圖2為卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶的DSC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0031 ] 本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例，它們僅僅是實(shí)施例，并不限制本發(fā)明，凡是基于本發(fā)明所 實(shí)現(xiàn)的技術(shù)，均屬于本發(fā)明的范圍。
[0032] 本發(fā)明以下實(shí)施例純度檢測(cè)采用HPLC檢測(cè)，條件如下：
[0033] 色譜柱：Waters ACQUITYUPLCRBEH C182. l*50mm 1. 7um
[0034] 流速：0· 5ml/min
[0035] 波長(zhǎng)：210nm
[0036] 柱溫：30°C
[0037] 流動(dòng)相A :0· 05% N-甲基嗎啉（用Η3Ρ04調(diào)節(jié)pH至4· 5)的水溶液/乙腈=95/5
[0038] 流動(dòng)相B:乙腈
[0039] 線性梯度洗脫，程序如下表：
[0040]
[0041] 實(shí)施例1卡非佐米馬來(lái)酸鹽的制備
[0042] 將200g卡非佐米（純度99.0%)溶于4L四氫呋喃中，加入34g馬來(lái)酸，攪拌溶解， 加入1L乙腈，攪拌2h，過(guò)濾，乙腈洗滌、減壓干燥得206g卡非佐米馬來(lái)酸鹽（純度99. 6% )， 收率89 %。
[0043] 實(shí)施例2卡非佐米馬來(lái)酸鹽的制備
[0044] 將20g卡非佐米（純度99. 0% )溶于400mL四氫呋喃中，加入3. 6g馬來(lái)酸，室溫 攪拌2h，過(guò)濾，四氫呋喃洗滌、減壓干燥得19. 8g卡非佐米馬來(lái)酸鹽（純度99. 7% )，收率 85%〇
[0045] 實(shí)施例3卡非佐米馬來(lái)酸鹽的制備
[0046] 將2(^卡非佐米（純度98.5%)加入40〇1^丙酮中，加熱溶解，加入3.48馬來(lái)酸， 室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，丙酮洗滌、減壓干燥得19. 5g卡非佐米馬來(lái)酸鹽（純度99. 5% )，收率 84%〇
[0047] 實(shí)施例4卡非佐米馬來(lái)酸鹽的制備
[0048] 將2(^卡非佐米（純度98.5%)加入40〇1^乙腈中，加熱溶解，加入3.48馬來(lái) 酸，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，乙腈洗滌、減壓干燥得21g卡非佐米馬來(lái)酸鹽（純度99. 3% )，收率 91%〇
[0049] 實(shí)施例5卡非佐米檸檬酸鹽的制備
[0050] 將10g卡非佐米（純度99. 0% )和2. 7g檸檬酸溶解在75mL四氫呋喃和50mL乙 腈中，溶解后在室溫?cái)嚢?h，形成白色沉淀。將反應(yīng)瓶冷卻至-1(TC，攪拌過(guò)夜，過(guò)濾出固 體，用100ml乙腈洗滌得9. 0g卡非佐米檸檬酸鹽（純度99. 4% )，收率71 %。
[0051] 實(shí)施例6卡非佐米其它酸鹽結(jié)晶的制備
[0052] 將馬來(lái)酸替換為鹽酸、三氟乙酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、酒石酸，并參照實(shí)施例1-4的方 法采用合適的溶劑制備卡非佐米酸鹽結(jié)晶，將實(shí)施例1-6的結(jié)果匯總于表1。
[0053] 表1卡非佐米酸鹽純度（HPLC)結(jié)果
[0054]
[0056] 注：當(dāng)酸為鹽酸、三氟乙酸、蘋(píng)果酸、富馬酸或酒石酸時(shí)，在四氫呋喃/乙腈、四氫 呋喃、乙腈或丙酮的溶劑體系中均不析晶。
[0057] 表1結(jié)果顯示，本發(fā)明的卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶相比其它酸鹽結(jié)晶具有更高的純 度，且通過(guò)上述四種溶劑體系得到的結(jié)晶產(chǎn)物均能顯著提高純度。
[0058] 實(shí)施例7HPLC純度及式III異構(gòu)體雜質(zhì)含量結(jié)果
[0059] 表2 HPLC純度及式III異構(gòu)體雜質(zhì)含量結(jié)果
[0060]
[0061] 實(shí)施例8卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0062] 參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試 驗(yàn)指導(dǎo)原則，將卡非佐米馬來(lái)酸鹽和卡非佐米檸檬酸鹽分別于40°C、6(TC、75%濕度或光照 等條件下進(jìn)行10天穩(wěn)定性考察，純度及雜質(zhì)（HPLC)變化情況見(jiàn)表3。
[0063] 表3卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0064]
[0066] 表3結(jié)果顯示，本發(fā)明的卡非佐米馬來(lái)酸鹽結(jié)晶具有比卡非佐米檸檬酸鹽結(jié)晶更 好的穩(wěn)定性。
[0067] 實(shí)施例9卡非佐米的制備
[0068] 向玻璃反應(yīng)瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米馬來(lái)酸鹽（HPLC純度99. 5% )， 滴加50ml 5 % NaHC03水溶液，分取有機(jī)相，純化水洗滌一次，減壓濃縮至干得4. 3g白色固 體。將上述固體溶于甲醇中，倒入純化水中，析晶lh，過(guò)濾、干燥得4. lg產(chǎn)品，收率95%， HPLC檢測(cè)純度與卡非佐米馬來(lái)酸鹽相同。
[0069] 實(shí)施例10卡非佐米的制備
[0070] 向玻璃反應(yīng)瓶中加入50ml二氯甲烷和5g卡非佐米檸檬酸鹽（HPLC純度99. 4%)， 滴加50ml 5 % NaHC03水溶液，分取有機(jī)相，純化水洗滌一次，減壓濃縮至干得3. 9g白色固 體。將上述固體溶于甲醇中，倒入純化水中，析晶lh，過(guò)濾、干燥得3. 7g產(chǎn)品，收率94%， HPLC檢測(cè)純度與卡非佐米馬來(lái)酸鹽相同。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡非佐米的純化方法，包括：將卡非佐米W卡非佐米馬來(lái)酸鹽的形式從溶劑中 析出的步驟。2. 權(quán)利要求1的純化方法，其中所述的卡非佐米馬來(lái)酸鹽為結(jié)晶型，其特征在于，所述 結(jié)晶型的粉末X-射線衍射圖譜W 2 0角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、20. 58、22. 28 度有特征峰。3. 權(quán)利要求2的純化方法，其中所述溶劑選自四氨巧喃、己臘或丙麗的一種或幾種的 混合溶劑。4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的純化方法，進(jìn)一步包括；卡非佐米馬來(lái)酸鹽進(jìn)行反應(yīng)制備卡 非佐米的步驟。5. 權(quán)利要求4的純化方法，其中所述反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。6. -種卡非佐米的制備方法，包括： (1) 將卡非佐米W卡非佐米馬來(lái)酸鹽的形式從溶劑中析出的步驟， (2) 卡非佐米馬來(lái)酸鹽進(jìn)行反應(yīng)制備卡非佐米的步驟。7. 權(quán)利要求6的制備方法，其中步驟（1)和步驟（2)所述的卡非佐米馬來(lái)酸鹽為結(jié)晶 型，其特征在于，所述結(jié)晶型的粉末X-射線衍射圖譜W 2 0角度表示在7. 43U6.23U8. 10、 18. 67、20. 58、22. 28 度有特征峰。8. 權(quán)利要求6或7的制備方法，其中步驟（1)所述溶劑選自四氨巧喃、己臘或丙麗的一 種或幾種的混合溶劑。9. 權(quán)利要求6或7的制備方法，其中步驟似在堿的存在下進(jìn)行。10. -種式II的卡非佐米馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜W 20角度表示在7. 43、16. 23、18. 10、18. 67、 20. 58、22. 28度有特征峰。
【文檔編號(hào)】C07K7/06GK105985408SQ201510076472
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月12日
【發(fā)明人】程興棟, 張愛(ài)明, 夏春光, 張喜全, 劉國(guó)瑞, 姜奇, 朱雪焱
【申請(qǐng)人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司