4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和原料藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及4?氯?6,7?二甲氧基喹啉的制備方法，該化合物作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼的中間體，包括如下步驟：(1)硝化：以3,4?二甲氧基苯乙酮為原料，經(jīng)硝化制得2?硝基?4,5?二甲氧基苯乙酮；(2)縮合：2?硝基?4,5?二甲氧基苯乙酮與N,N?二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制得1?(4,5?二甲氧基?2?硝基苯基)?3?(二甲氨基)丙烯?1?酮；(3)還原環(huán)合：1?(4,5?二甲氧基?2?硝基苯基)?3?(二甲氨基)丙烯?1?酮經(jīng)加氫反應(yīng)后分子發(fā)生還原環(huán)合制得4?羥基?6,7?二甲氧基喹啉；(4)氯代：4?羥基?6,7?二甲氧基喹啉經(jīng)氯代得到4?氯?6,7?二甲氧基喹啉。該合成路線原料易得、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單方便，適合放大制備，而且收率高。
【專利說(shuō)明】
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)合成和原料藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及4-氯-6,7-二甲 氧基喹啉的制備方法，該化合物作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼的關(guān)鍵中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡博替尼（Cabozantinib，XL184)，由美國(guó)Exelixis生物制藥公司研發(fā)。主要以與 前列腺癌增長(zhǎng)與擴(kuò)散有關(guān)的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點(diǎn)，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。 2012年11獲Π )Α批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治 療。替沃扎尼（Tivozanib，AV-951)是VEGFR抑制劑，對(duì)VEGFRl，VEGFR2和VEGFR3的IC 5o分別為 30nmol/L，6.5nmol/L和 15nmol/L，還能抑制PDGFR和c-Kit，對(duì)FGFR-l，F(xiàn)lt3，c-Met，EGFR，由 AVEO Oncology和Astellas公司研發(fā)，用于腎細(xì)胞癌的治療，目前處于III期臨床研究中?？?博替尼結(jié)構(gòu)如式1所示;替沃扎尼結(jié)構(gòu)如式2所示。
[0003]
[0004] 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（I)，可作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼藥物分 子合成的關(guān)鍵中間體。目前4-氯-6,7_二甲氧基喹啉的制備主要采用兩種方法：
[0005] 方法一（Acta Chimica Hungarica，112(2)，241-7;1983;U.S.20100239576; TO2005121125)，合成路線如式3所示。該方法以3,4_二甲氧基苯胺為起始原料，與乙氧亞甲 基丙二酸酯（II)經(jīng)親核取代反應(yīng)制備得到化合物(IV)，在道生油(二苯醚-聯(lián)苯）中經(jīng)250°C 加熱反應(yīng)數(shù)小時(shí)，得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯化合物(VI)，而后經(jīng)堿水解得到4-羥基喹 啉-3-甲酸化合物(VII )，再經(jīng)加熱脫羧制備得到化合物4-羥基喹啉化合物(VIII )，最后經(jīng) 三氯化磷氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉（I)。或以3，4-二甲氧基苯胺與乙氧亞甲基米氏 酸(III)經(jīng)親核加成制備得到化合物(V )，在道生油(二苯醚-聯(lián)苯）中經(jīng)250 °C加熱反應(yīng)數(shù)小 時(shí)得到4-羥基喹啉化合物(VIII)。
[0006] 該制備路線需要經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)，步驟較多。反應(yīng)采取的高溫環(huán)合方法，由于反應(yīng)溫 度很高，會(huì)生成黑色難溶的雜質(zhì)，造成產(chǎn)品難以純化，收率較低，道生油為溶劑，用量較大 (約為原料的20倍質(zhì)量），沸點(diǎn)為260°C，難以回收，道生油價(jià)格相對(duì)較高，且刺激性較大，會(huì) 對(duì)操作人員和環(huán)境有較大危害。所以高溫環(huán)合的方法，對(duì)于放大生產(chǎn)不利。
[0007；
[0008] 方法二(U.S.7531553;W0 2004085425)，合成路線如式4所示。其方案為：以3，4-二 甲氧基苯胺為原料，經(jīng)硝化、鐵粉還原得到苯胺化合物(X)，而后與氯甲酸乙酯在甲醇鈉條 件環(huán)合，制備得到4-羥基喹啉化合物(VIII )，最后經(jīng)三氯氧磷氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基 喹啉(I)。
[0009] 該反應(yīng)采取強(qiáng)堿環(huán)合的方法，需要無(wú)水條件，工業(yè)化成本高;采用鐵粉還原硝基的 方法，會(huì)生成大量的工業(yè)廢渣，會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的環(huán)境污染問(wèn)題，工業(yè)化制備成本高。
[0010]
[0011]因此，需要針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所存在的缺陷，對(duì)現(xiàn)有技術(shù)加以改進(jìn)，提供一種原料易 得、工藝簡(jiǎn)潔、操作方便、收率更高的制備方法，以降低成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明旨在提供一種4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制備方法，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺 陷，提供一種具有原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、操作方便、收率高、成本低的4-氯-6,7-二甲氧基喹 啉的制備方法。
[0013]本發(fā)明技術(shù)方案為，4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制備方法，步驟包括：
[0014] (1)硝化：以3，4_二甲氧基苯乙酮為原料，經(jīng)硝酸硝化制備得到2-硝基-4,5-二甲 氧基苯乙酮（IX);
[0015] ⑵縮合:2_硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(XI)縮合制 備得到1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮(XII);
[0016] (3)還原環(huán)合：1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮(XII)經(jīng) 催化氫化分子發(fā)生還原環(huán)合制備得到4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉(VIII);
[0017] (4)氯代:4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉經(jīng)氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉（I)。 [0018]合成的路線如式5所示。
[0019]
[0020]步驟(1)具體為：
[0021] 將3,4_二甲氧基苯乙酮與溶劑I混合，在20~80°C溫度、攪拌條件下滴加 50wt%~ 97.5wt%的硝酸，反應(yīng)0.5~12h;所述的溶劑I選自乙酸、硫酸、乙腈、二氯甲烷或硝基甲烷； 所述3，4-二甲氧基苯乙酮在溶劑I中的摩爾濃度為0.05~3mol/L，優(yōu)選為0.2~2. Omol/L。 [0022] 優(yōu)選的，反應(yīng)溫度35~70°C，反應(yīng)時(shí)間為3~12h;優(yōu)選的，硝酸濃度為55wt%~ 95wt% ;所述3,4-二甲氧基苯乙酮與硝酸的摩爾比為1:0.8~5,優(yōu)選為1:1~5,更優(yōu)選的為 1:1.2~3;優(yōu)選的，溶劑I選自濃度為乙酸、硝基甲烷或50wt %~99wt %的硫酸。
[0023]步驟(2)具體為：
[0024] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶劑II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮 醛，于50~120°C下反應(yīng)1~24h。
[0025] 所述的溶劑II選自甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、N，N_二甲基甲酰胺或乙腈，優(yōu) 選的溶劑選自甲苯、乙二醇二甲醚、乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮在溶劑II中的 摩爾濃度為〇. 05~1.5mol/L，優(yōu)選為0.2~1.2mol/L;所述2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮與 N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:1~5,優(yōu)選為1:1.5~4;優(yōu)選的，反應(yīng)溫度90~120 °C ;優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為4~16h。
[0026] 步驟(3)具體為：
[0027] 將1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶劑III，加入 催化劑，通入氫氣，攪拌，在15~100°C下反應(yīng)1~24h;得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-羥基- 6,7-二甲氧基喹啉；
[0028]所述1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮與催化劑質(zhì)量比為 1:0.01~0.5,優(yōu)選為1:0.05~0.25;所述的溶劑III選自四氫呋喃、乙醇、甲醇或乙二醇二 甲醚或乙腈，優(yōu)選自四氫呋喃、甲醇或乙二醇二甲醚;所述1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3_(二甲氨基）丙烯-1-酮在溶劑III中的摩爾濃度為0.01~0.5mol/L，優(yōu)選為0.05~ 0.2mol/L ;所述氫氣的壓力為1~lOatm，優(yōu)選為1~4atm;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸 乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2,優(yōu)選為1:1;優(yōu)選的，反應(yīng)溫 度為15~50°C;優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間為4~16h;所述的催化劑選自雷尼鎳、鈀碳;優(yōu)選的，鈀碳 中鈀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1 %~1 〇 %。
[0029]步驟(4)具體為：
[0030]將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與溶劑IV混合，加入氯代試劑，攪拌，60~120 °C反應(yīng) 1~15h，將反應(yīng)液淬滅后得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉；
[0031] 所述的溶劑IV選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或乙腈，優(yōu)選自二乙二醇 二甲醚、乙二醇二甲醚或甲苯;所述的氯代試劑選自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化 亞砜，優(yōu)選為三氯氧磷;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉在溶劑IV中的摩爾濃度為0.05~ 1.5mol/L，優(yōu)選為0.2~0.9mol/L;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與氯代試劑的摩爾比為 1:0.5~8,優(yōu)選為1:1~3;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與 乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2，優(yōu)選為1:1;優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為90~100 °C ;優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí) 間為4~12h。
[0032] 或以三氯氧磷做溶劑同時(shí)也做氯代試劑，將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與三氯氧 磷混合，攪拌，60~120°C反應(yīng)1~15h，將反應(yīng)液淬滅后得到粗品，經(jīng)乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶 純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉；
[0033]以三氯氧磷做溶劑同時(shí)也做氯代試劑時(shí)：所述4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉與三氯 氧磷的比例為1:2~90g/mL，優(yōu)選為1:5~50g/mL;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的 混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2，優(yōu)選為1:1;優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為90 ~100 °C ;優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間為4~12h。
[0034]本方法以3,4_二甲氧基苯乙酮為原料，經(jīng)硝化、縮合、還原環(huán)合、氯代得到目標(biāo)化 合物4-氯-6，7-二甲氧基喹啉，總收率可以達(dá)到46 %以上。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本方法的優(yōu)點(diǎn) 在于：
[0035] (1)以較為常見的3,4_二甲氧基苯乙酮、硝酸等為起始原料，中間步驟使用N，N_二 甲基甲酰胺二甲縮醛、雷尼鎳、三氯氧磷等，具有原料易得的優(yōu)點(diǎn)。
[0036] (2)本方法的工藝簡(jiǎn)潔，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，操作更為方便;后處理方法簡(jiǎn) 單方便，適合放大制備。
[0037] (3)本方法的各步驟的收率及總收率高（總收率可超過(guò)46%)，反應(yīng)條件和原料簡(jiǎn) 單，可降低成本。目標(biāo)化合物可作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼的關(guān)鍵中間體，故 而有利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展，有良好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0038]以下結(jié)合具體的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案加以說(shuō)明。
[0039]實(shí)施例1 2-硝基-4,5_二甲氧基苯乙酮的制備（1)
[0040] 將3，4-二甲氧基苯乙酮（18 · 0g，0 · lmol)加入到于500mL三口瓶中，于20°C時(shí)，加入 乙酸（180mL)，攪拌，加熱到60°C，待固體全部溶解后，在此溫度下加入65wt %硝酸（14.6mL， 0.2 lmo 1)混合，用薄層色譜(TCL)跟蹤反應(yīng)，TLC的展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:8，TLC檢 測(cè)波長(zhǎng)為254nm，3.5h后TCL顯示反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液緩慢倒入到攪拌的400mL冰水混合物在 燒杯中，有黃色固體生成。攪拌半小時(shí)后，抽濾，得到黃色固體，在50°C干燥，得2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（19. lg)，收率84.7%，為淡黃色固體。
[0041] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 2.52(s,3H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),7.23(s,lH), 7.64(s,lH)；ESI-MS(m/z)226.1[M+H] +,473.2[2M+Na]+〇
[0042] 實(shí)施例2
[0043] ^(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制備（1)
[0044] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（18.0g，0.08mol)加入到250mL三口瓶中，于20°C 時(shí)，加入甲苯（100mL)，攪拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(25.68,0.21111〇1)，加熱 至丨」120°(：反應(yīng)，用1'(^(幾(：的展開劑為二氯甲烷 ：甲醇：三乙胺=10:1:0.1，檢測(cè)波長(zhǎng)為 254nm)跟蹤反應(yīng)，4h后TCL檢測(cè)，顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液置于20 °C攪拌，約lh析后出黃色固 體，抽濾，干燥，得黃色固體1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基）-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮 (17.4g,77.7%)〇
[0045] 4 Mffi(400MHz，CDCl3):S = 2.87(s，3H) ,3.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)， 5.25(d,J=12.2Hz,1H),6.86(s,1H),7.30(brs,1H),7.60(s,1H),ESI-MS(m/z)281.2[M+H ] +，561.3[2M+H]+，583.2[2M+Na] +。
[0046] 實(shí)施例3
[0047] 4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉的制備（1)
[0048] 將 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮（18.0g，0.064mol)W 入到1000mL前形瓶中，于20°C時(shí)，加入雷尼鎳8g和600mL四氫咲喃，抽3次真空后，通入氫氣， 加熱到38°C，用TCL(TLC展開劑為二氯甲烷：甲醇= 15:1，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤反應(yīng)，10h 后TCL檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液使用硅藻土過(guò)濾，并用四氫呋喃（25mLX2)洗硅藻土，將 四氫呋喃蒸干，得黃色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉粗品，將該粗品加入到140mL乙酸乙 酯與乙醇的混合液兩者體積比為1:1，在該混合溶液中進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到類白色固體4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉11 · 6g，收率88 · 3 %。
[0049] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S = 3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，5.68(m，J= 12·0Ηζ，1H)， 6.26(s，lH)，6.83(s，lH)，7.17(s，lH)，7.53(m，J=12.0Hz，lH).ESI-MS(m/z)206.2[M+H]+， 411.2[2M+H]+〇
[0050] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);檢測(cè)：220nm;流速：0 · 8mL/ min;溫度:30°C ;注射量：lyL;溶劑：甲醇;濃度:0.5mg/mL;運(yùn)行時(shí)間：15min;流動(dòng)相A:水;流 動(dòng)相B:甲醇/乙酸=100:0.1;洗脫梯度:流動(dòng)相A/流動(dòng)相B= 10/90 : tR = 3.527min，純度： 99.1%〇
[0051 ] 實(shí)施例4
[0052] 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（1)
[0053] 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉（11 · 7g，0 · 057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 時(shí)，加入lOOmL二乙二醇二甲醚，攪拌，加入三氯氧磷(30.4g，0.20mo 1)，升溫到100 °C反應(yīng)， 用薄層色譜(TCL)跟蹤反應(yīng)，6h后TCL(展開劑為二氯甲烷:石油醚=1:8,檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm) 檢測(cè)，顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至20°C，倒入10%碳酸鉀水溶液1200mL中，攪拌2h，有固 體生成，抽濾，干燥得粗品產(chǎn)物，將該粗品加入到120mL體積比為1:1的乙酸乙酯與乙醇的混 合液中進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到灰色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹啉10.1 g，收率79.2 %。4 NMR (400MHz,DMS0-d6) ：5 = 3.95(s,3H) ,3.96(s,3H) ,7.35(s,lH) ,7.44(s,lH) ,7.54(d,J = 5.2Hz，lH)，8.60(d，J = 5.2Hz，lH).ESI-MS(m/z)223.2[M+H] +，245.2[M+Na] +。
[0054] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);檢測(cè)：220nm;流速：0 · 8mL/ min;溫度:30 °C ;注射量：lyL;溶劑:N，N-二甲基甲酰胺;濃度:0 · 2mg/mL;運(yùn)行時(shí)間：15min; 流動(dòng)相A:水；流動(dòng)相B:甲醇/乙酸=100 : 0.1;洗脫梯度：流動(dòng)相A/流動(dòng)相B = 10/90 : tR = 3.587min,純度：99·3%。
[0055] 由實(shí)施例1~4可見，反應(yīng)總收率達(dá)46.0%，產(chǎn)品純度>99%。
[0056] 實(shí)施例5
[0057] 2-硝基-4,5_二甲氧基苯乙酮的制備(2)
[0058] 將95wt%硫酸（80mL)加入到250mL三口瓶中，冰水浴冷卻至5°C，分批加入3,4_二 甲氧基苯乙酮（18.0g，0. lmol)，攪拌lh，在此溫度下加入65wt%硝酸（12.5mL，0.18mol)，而 后升溫至40°C反應(yīng)，用TCL(TLC的展開劑為乙酸乙酯:石油醚=1:8,檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤 反應(yīng)，3h后TCL顯示反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液緩慢倒入到攪拌的400mL冰水混合物在燒杯中，有黃 色固體生成。攪拌半小時(shí)后，抽濾，得到黃色固體，在50°C干燥，得2-硝基-4,5-二甲氧基苯 乙酮（16.8g)，收率75%，為淡黃色固體。
[0059]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例1。
[0060] 實(shí)施例6
[0061] :-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制備(2)
[0062] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（18.(^，0.08111〇1)加入到2501^三口瓶中，于20 1€ 時(shí)，加入二甲基甲酰胺（80mL)，攪拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（25.6g， 0.20mol)，加熱到120°C回流反應(yīng)，用TCL(TLC的展開劑為二氯甲烷：甲醇：三乙胺=10:1: 0.1，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤反應(yīng)，4h后TCL顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷至20°C，倒入400g水 中，置于20°C攪拌，約lh析出黃色固體，抽濾，干燥，得黃色固體卜(4,5_二甲氧基-2-硝基苯 基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮（12.9g)，收率68%。
[0063]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
[0064] 實(shí)施例7
[0065] 4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉的制備（2)
[0066] 將1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮（18.0g，0.06mol)加 入到lOOOmL茄形瓶中，于20°C時(shí)，加入5 %鈀碳2g和600mL四氫呋喃，抽3次真空后，通入氫 氣，加熱到40°C，用TCL(TLC展開劑為二氯甲烷：甲醇=15:1，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤反應(yīng)， 12h后TCL顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液硅藻土過(guò)濾，并用四氫呋喃（25mLX2)洗硅藻土，將四氫 呋喃蒸干，得黃色固體4-羥基-6，7_二甲氧基喹啉粗品，將該粗品加入到140mL乙酸乙酯與 乙醇體積比為1:1的混合溶液中進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到類白色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹 啉 15.5g，收率 88%。
[0067] 譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例3。
[0068] 實(shí)施例8
[0069] 4-氯_6,7-二甲氧基喹啉（2)
[0070] 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉（11 · 7g，0 · 057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 時(shí)，加入三氯氧磷（120mL，1.288mo 1)，升溫到100 °C反應(yīng)，用TCL跟蹤反應(yīng)，6h后TCL(展開劑 為二氯甲烷:石油醚=1:8,檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至20°C，減 壓濃縮掉部分三氯氧磷（l〇〇mL)，將剩余物慢慢倒入500mL 20°C水中，攪拌3h，有固體生成， 抽濾，干燥得粗品產(chǎn)物，將該粗品加入到120mL乙酸乙酯與乙醇體積比為1:1的混合溶液中 進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到灰色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹啉9.5g，收率75 %。
[0071 ]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例4。
[0072] 實(shí)施例9
[0073] 2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮的制備（3)
[0074] 將3，4-二甲氧基苯乙酮（18 · 0g，0 · lmol)加入到于500mL三口瓶中，于20°C時(shí)，加入 硝基甲烷（250mL)，攪拌溶解，加入95wt %硝酸（9.8mL，0.20mol)，升溫至40~45 °C反應(yīng)，用 TCL(TLC的展開劑為乙酸乙酯:石油醚=1:8,檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤反應(yīng)，12h后TCL顯示反 應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液緩慢倒入到攪拌的400mL冰水混合物在燒杯中，分液，有機(jī)相分別用水、 5 %碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)相干燥、濃縮，得黃色固體生成，在50°C干燥，得2-硝基-4，5-二 甲氧基苯乙酮（14.8g)，收率66%，為淡黃色固體。
[0075]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例1。
[0076] 實(shí)施例10
[0077] ^(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制備(3)
[0078] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（9.(^，0.04111〇1)加入到2501^三口瓶中，于20 1€ 時(shí)，加入乙二醇二甲醚（100mL)，攪拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（19.2g， 0.15111〇1)，加熱至丨」100°(：反應(yīng)，用丁(^(11(：的展開劑為二氯甲烷 ：甲醇:三乙胺=10:1:0.1，檢 測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤反應(yīng)，8h后TCL顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液置于20°C攪拌，約lh析出黃色 固體，抽濾，干燥，得黃色固體1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基）-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮 8.7g，收率 78%。
[0079]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
[0080] 實(shí)施例11
[0081 ] 4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉的制備(3)
[0082] 將1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮（18.0g，0.06mol)加 入到1000mL前形瓶中，于20°C時(shí)，加入雷尼鎳6g和500mL甲醇，抽3次真空后，通入氫氣，加熱 到40°C，用TCL(TLC展開劑為二氯甲烷：甲醇=15:1，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)跟蹤反應(yīng)，12h后TCL 顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液硅藻土過(guò)濾，并用四氫呋喃（25mLX2)洗硅藻土，將四氫呋喃蒸干， 得黃色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉粗品，將該粗品加入到140mL乙酸乙酯與乙醇體積比 為1:1的混合溶液中進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到類白色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉15.0g，收 率 85 %。
[0083]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例3。
[0084] 實(shí)施例12
[0085] 4-氯_6,7-二甲氧基喹啉（3)
[0086] 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉（11.7g，0.057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 時(shí)，加入1〇〇1111^二乙二醇二甲醚，攪拌，加入三氯氧磷（15.48,0.1〇1]1〇1)和三氯化磷（13.7區(qū)， 0.10mo 1)，升溫到100°C反應(yīng)，用TCL跟蹤反應(yīng)，4h后TCL(展開劑為二氯甲烷:石油醚=1:8， 檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至20°C，倒入10%碳酸鉀水溶液500mL 中，攪拌2h，有固體生成，抽濾，干燥得粗品產(chǎn)物，將該粗品加入到120mL乙酸乙酯與乙醇體 積比為1:1的混合溶液中進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到灰色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹啉9.9g，收 率 78 %。
[0087]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例4。
[0088]需要指出的是，上述實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟 悉此項(xiàng)目技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，制備步驟包括： (1) 以3，4_二甲氧基苯乙酮為原料，經(jīng)硝化反應(yīng)制備得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙 酮； (2) 2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制備得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1 -酮； (3) 1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮經(jīng)氫化反應(yīng)后分子發(fā)生 還原環(huán)合制備得到4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉； (4 )4_羥基-6，7-二甲氧基喹啉經(jīng)氯代反應(yīng)得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（1) 為： 將3,4-二甲氧基苯乙酮與溶劑I混合，在20~80 °C溫度、攪拌條件下加入50wt %~ 97.5￥七％的硝酸，反應(yīng)0.5~1211; 所述3,4_二甲氧基苯乙酮與硝酸的摩爾比為1:0.8~5;溶劑I選自乙酸、硫酸、乙腈、二 氯甲烷或硝基甲烷;所述3,4_二甲氧基苯乙酮在溶劑I中的摩爾濃度為0.05~3mol/L。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（1) 為： 將3,4-二甲氧基苯乙酮與溶劑I混合，在35~70 °C溫度、攪拌條件下加入55wt %~ 95wt%的硝酸，反應(yīng)3~12h; 所述3,4_二甲氧基苯乙酮與硝酸的摩爾比為1:1.2~3;溶劑I選自乙酸、硝基甲烷或濃 度為50wt %~99wt %的硫酸；所述3,4-二甲氧基苯乙酮在溶劑I中的摩爾濃度為0.2~ 2mol/L〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（2) 為:將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶劑II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，于 50~120°C下反應(yīng)1~24h; 所述的溶劑II選自甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:1~5;所述2-硝基-4， 5-二甲氧基苯乙酮在溶劑II中的摩爾濃度為0.05~1.5mol/L。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（2) 為:將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶劑II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，于 90~120°C下反應(yīng)4~16h; 所述的溶劑II選自甲苯、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:1.5~4;所述2-硝基-4,5-二甲 氧基苯乙酮在溶劑II中的摩爾濃度為0.2~1.2mol/L。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（3) 為： 將1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶劑III，加入催化 劑，通入氫氣，攪拌，在15~100°C下反應(yīng)1~24h;得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-羥基-6,7- 二甲氧基喹啉； 所述的溶劑III選自四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚或乙腈;所述催化劑選自雷尼 鎳、鈀碳；l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮與催化劑質(zhì)量比為1: 0.01~0.5;氫氣的壓力為1~lOatm;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合 液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2;所述1 -(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲 氨基)丙烯-1-酮在溶劑ΠΙ中的摩爾濃度為0.01~0.5mol/L。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（3) 為： 將1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶劑III，加入催化 劑，通入氫氣，攪拌，在15~50°C下反應(yīng)4~16h，得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-羥基-6,7- 二甲氧基喹啉； 所述的溶劑III選自四氫呋喃、甲醇、乙二醇二甲醚;所述的催化劑選自雷尼鎳、鈀碳， 鈀碳催化劑中鈀含量為1%~10%; 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮與催化劑質(zhì)量比為1:0.05~0.25;氫氣的壓力為1~4atm;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙 酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:1;所述1-(4,5-二甲氧基-2-硝基 苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮在溶劑III中的摩爾濃度為0.05~0.2mol/L。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(4) 為： 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與溶劑IV混合，加入氯代試劑，攪拌，60~120 °C反應(yīng)1~ 15h，得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的溶劑IV選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或乙腈;所述的氯代試劑選自 三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化亞砜;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合 液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與氯代 試劑的摩爾比為1:0.5~8;所述4-羥基-6，7_二甲氧基喹啉在溶劑IV中的摩爾濃度為0.05 ~1·5mol/L〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(4) 為： 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與溶劑IV混合，加入氯代試劑，攪拌，90~100 °C反應(yīng)4~ 12h，得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的溶劑IV選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或甲苯;所述的氯代試劑為三氯氧 磷;所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為 1:1;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與氯代試劑的摩爾比為1:1~3;所述4-羥基-6，7-二甲 氧基喹啉在溶劑IV中的摩爾濃度為0.2~0.9mol/L。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(4) 為： 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉加入到三氯氧磷中，攪拌，60~120 °C反應(yīng)1~15h，得到粗 品，經(jīng)重結(jié)晶純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的重結(jié)晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為 1:0.5~2;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與三氯氧磷的比例為1:2~90g/mL。
【文檔編號(hào)】C07D215/20GK106008336SQ201610488336
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月29日
【發(fā)明人】朱春平, 茆勇軍, 田昕, 喬宇, 王曉雨, 王晗
【申請(qǐng)人】上海工程技術(shù)大學(xué)