一種甲磺酸達(dá)比加群酯中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明在于提供了一種甲磺酸達(dá)比加群酯中間體的制備方法，該制備方法，其特點(diǎn)在于包括以下步驟：3?[（3?氨基?4?甲胺基苯甲?；ㄟ拎?2?基）氨基]丙酸乙酯（2）和氯乙酸酐發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)生成N?[[2?(氯甲基)?1?甲基?1H?苯并咪唑?5?基]羰基]?N?2?吡啶基?β?丙氨酸乙酯（4），（4）與4?氨基苯甲脒二鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)得到3?（{2?[(4?脒基?苯亞氨)?亞甲基] ?1?亞甲基?1H?苯并咪唑?5?羰基}?吡啶?2?亞胺）?丙酸乙酯（3）。該方法收率高，條件溫和，純化方便，符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
【專利說明】
-種甲橫酸達(dá)比加群醋中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種甲橫酸達(dá)比加群醋中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲橫酸達(dá)比加群醋（Dabigatran Etexilate Mesylate),由德國勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim)公司開發(fā)，于2008年4月在德國和英國率先上市，商品名為 Pradaxa泰畢全。甲橫酸達(dá)比加群醋是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新類別口服抗凝血 藥物，可W直接作用于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷血栓的形成。作為一種新 型的合成口服類抗凝藥，具有良好的臨床治療W及較高的安全性，其使用方便、起效迅速與 食物藥物相互作用小，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，不需按時(shí)檢測凝血指標(biāo)。由于它的種種優(yōu)點(diǎn)，使其臨 床應(yīng)用前景樂觀。甲橫酸達(dá)比加群醋的上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng) 域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，具有里程碑意義。
[0003] 甲橫酸達(dá)比加群醋，屬于β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，白色結(jié)晶粉末狀，在水中溶解 度為1.8mg/ml，易溶于甲醇，微溶于乙醇，常溫下穩(wěn)定?；瘜W(xué)名為3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基） 幾基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]川比晚-2-基)氨 基]丙酸乙醋甲橫酸鹽，結(jié)構(gòu)如式(1)所示：
甲橫酸達(dá)比加群醋已經(jīng)有較多文獻(xiàn)報(bào)道，所公開的的合成路線主要有兩條： 合成路線一:專利DE102005061624公布了早期的合成路線。該方法W3-[(3-氨基-4-甲 胺基苯甲酯基）（化晚-2-基)氨基]丙酸乙醋（2)為原料，在丙烷憐酸酢(PPA)或者N，N'-幾基 二咪挫(CDI)存在下縮合得到苯并咪挫類化合物，苯并咪挫類化合物經(jīng)鈕碳催化還原后，得 到3-({2-[(4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亞胺)- 丙酸乙醋（3)，中間體（3)再經(jīng)成醋、成鹽得到甲橫酸達(dá)比加群醋（1)。合成路線如下：
二:近年來公開的制備方法(專利W02012152855)W3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基） (化晚-2-基）氨基]丙酸乙醋（2)為原料，與N-(4-氯基苯基）甘氨酸在N，N'-幾基二咪挫 (CDI)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)作用下縮合、閉環(huán)得到3- [[2-[ (4-氯基苯基氨基）甲基]-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基]川比晚-2-基)氨基]丙酸乙 醋，3-[[2-[(4-氯基苯基氨基）甲基]-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基](化晚-2-基)氨基]丙 酸乙醋經(jīng)Pinnter成脈反應(yīng)制得3-({2-[(4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪 挫-5-幾基}-化晚-2-亞胺)-丙酸乙醋（3)，中間體(3)再經(jīng)成醋、成鹽得到甲橫酸達(dá)比加群 醋（1)。合成路線如下：
W上兩條路線均設(shè)及中間體(3)的制備。路線一在制備中間體(3)時(shí)鈕碳易中毒，且當(dāng) 原料投入超過公斤時(shí)需要多次分批添加新鮮鈕碳，增加生產(chǎn)成本且易燃易爆，給生產(chǎn)帶來 危險(xiǎn)隱患。路線二制備中間體(3)過程中用到Pinner成脈反應(yīng)，主要有Ξ種合成方法:第一 種方法需要通入干燥的氯化氨氣體、氨氣，具有高毒性、強(qiáng)腐蝕性和刺激性，污染環(huán)境，且需 要經(jīng)過柱層析純化，后處理麻煩；第二種方法采用鹽酸徑胺經(jīng)甲酸錠、鈕碳還原，金屬鈕催 化劑成本較高;第Ξ種方法是先后與氯化氨氣體及碳酸錠反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)不充分且 雜質(zhì)多，同樣需要柱層析純化。綜合Ξ種合成條件均存在一定缺點(diǎn)，不利于中間體(3)的工 業(yè)化的生產(chǎn)。
[0004] 下文描述了一種如式(3)所示的甲橫酸達(dá)比加群醋中間體的制備方法。中間體(3) 化學(xué)名為3-({2-[(4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2- 亞胺)-丙酸乙醋。該制備方法成功地避開了上述路線的不利反應(yīng)條件，產(chǎn)品收率高，條件溫 和，純化方便，符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供了一種甲橫酸達(dá)比加群醋中間體的制備方法。該制備方 法，其特點(diǎn)在于包括W下步驟:3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）川比晚-2-基)氨基]丙酸乙 醋（2)和氯乙酸酢閉環(huán)反應(yīng)生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2- 化晚基-β-丙氨酸乙醋(4)，（4)與4-氨基苯甲脈二鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)得到3-( {2-[ (4-脈 基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1Η-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亞胺)-丙酸乙醋（3)。該 方法產(chǎn)品收率高，條件溫和，純化方便，符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。合成路線如下：
本發(fā)明的合成路線具體包括W下兩個(gè)步驟； 第一步：將式（2)3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚-2-基）氨基]丙酸乙醋
與氯乙酸酢發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，得到式(4)N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-基]幾 基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋(4)。
[0006] 本發(fā)明所述的閉環(huán)反應(yīng)的起始原料(2)為市售品，化學(xué)名為3-[(3-氨基-4-甲胺基 苯甲酯基）（化晚-2-基)氨基]丙酸乙醋，CAS號(hào)為212322-56-0。
[0007] 本發(fā)明中的閉環(huán)反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)過程為:原料(2)和氯乙酸酢，在溶劑及無機(jī)堿存 在下，攬拌加熱反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾液減壓蒸干，殘余物重結(jié)晶，得到化合物(4)。
[000引本發(fā)明中的閉環(huán)反應(yīng)無機(jī)堿優(yōu)選碳酸鐘、碳酸鋼，更優(yōu)選碳酸鐘。
[0009] 本發(fā)明中的閉環(huán)反應(yīng)溫度優(yōu)選40~78°C，更優(yōu)選40~65°C;反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1~4小時(shí)， 更優(yōu)選^2小時(shí)。
[0010] 第二步:式(4)化合物N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化 晚基-β-丙氨酸乙醋
與式巧)化合物，4-氨基苯甲脈二鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，
得到3-({2-[(4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1Η-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2- 亞胺)-丙酸乙醋(3)。
[0011] 本發(fā)明中的縮合反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)過程為:在兩相溶劑中加入式(4)化合物和式巧） 化合物，在艦化物、無機(jī)堿、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下加熱攬拌反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)降溫、析晶、抽濾， 得到(3)。
[0012] 本發(fā)明中的縮合反應(yīng)的艦化物優(yōu)選艦化鋼、艦化鐘，更優(yōu)選艦化鋼。
[0013] 本發(fā)明中的縮合反應(yīng)的兩相溶劑，一相為水，另一相為與水互不相溶的有機(jī)溶劑， 有機(jī)溶劑優(yōu)選乙酸下醋、乙酸乙醋，更優(yōu)選乙酸下醋。
[0014] 本發(fā)明中的縮合反應(yīng)無機(jī)堿優(yōu)選碳酸鐘、碳酸氨鋼，更優(yōu)選碳酸鐘。
[0015] 本發(fā)明中的縮合反應(yīng)相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選四下基漠 化錠、四下基氯化錠，更優(yōu)選四 下基漠 化錠。
[0016] 本發(fā)明中的縮合反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2~10小時(shí)，更優(yōu)選2~4小時(shí)。
[0017] 本發(fā)明研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(4)化合物與式巧)化合物的反應(yīng)通過加入艦化物 進(jìn)行活化，由于式(4)化合物易溶于有機(jī)溶劑，式（5)化合物易溶于水，加入相轉(zhuǎn)移催化劑 后，式(4)化合物與式巧)化合物得W在兩相間充分反應(yīng)，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物式(3)化合物 的收率及含量，同時(shí)反應(yīng)條件更溫和，反應(yīng)時(shí)間更短，且更為經(jīng)濟(jì)。
[001引本發(fā)明制備方法的優(yōu)勢在于，W3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚-2-基)氨 基]丙酸乙醋（2)為起始原料，與氯乙酸酢來合成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5- 基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋（4)，（4)再與廉價(jià)易得的4-氨基苯甲脈二鹽酸鹽縮 合，因?yàn)橐肓讼噢D(zhuǎn)移催化劑，使得反應(yīng)在水相和有機(jī)溶劑兩相之間得W充分進(jìn)行，明顯更 有效地合成化合物(3)。不僅反應(yīng)溫度較低，而且得到中間體(3)純度和收率均較高，成功的 避開了原有路線Pinner反應(yīng)必須使用的氨氣，氨氣，貴重金屬鈕等的不利條件。
[0019] 因此本發(fā)明的合成路線具有W下特點(diǎn)：制備簡單，反應(yīng)原料易得，明顯有助于降低 成本，副產(chǎn)物少，反應(yīng)收率明顯提高，總收率達(dá)到75%，獲得的3-({2-[ (4-脈基-苯亞氨)-亞 甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亞胺)-丙酸乙醋(3)的純度高，易實(shí)行工 業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1 (1)閉環(huán)反應(yīng) 室溫下向反應(yīng)器中依次加入120ml乙酸乙醋、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）川比晚- 2-基)氨基]丙酸乙醋2始和14.5g氯乙酸酢，攬拌加熱至65°C保溫2小時(shí)，降溫至40°C，加入 碳酸鐘15g，40°C保溫4小時(shí)。過濾，濾液減壓蒸干，殘余物用150ml甲基叔下基酸降溫至0°C 析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋 (4)29.5g，收率90%，產(chǎn)品HPLC純度98.0%。4 - NMR (CDCl3)Sl.l ( t，3Η，-邸3)，δ2.7 (t，2H，-C出-)，52.8( s，3H，-NC出），δ4.1 ( m，2H，-NC出-)，δ4.2 ( s， 2H，-C此-)，54.4 ( t，2H，-CH2CI )，δ6.5( m，IH，Ar - H )，δ6.8( m，IH ,Py - H ) ,57.2( m , 2H ,Ar - H ) ,57.4( m , IH ,Py - H ) ,58.0( m , IH ,Py -H ) ，δ8.5( m ， IH ，Py - H )。
[0021] (2)縮合反應(yīng) 室溫下向反應(yīng)器中依次加入1.5g艦化鋼，6.6g碳酸鐘，0.75g四下基漠化錠，然后加入 50ml水和65ml乙酸下醋，攬拌。固體全溶后，加入lO.Og N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并 咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋和4-氨基苯甲脈二鹽酸鹽，全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下 緩慢升溫至40°C快速攬拌反應(yīng)2小時(shí)。有大量黃色固體析出，降溫至室溫?cái)埌栉鼍Щ?，后?溫至5~10°C攬拌析晶化，抽濾，濾餅用冷乙酸下醋洗涂后于40°C減壓干燥至恒重，得到類白 色固體3-( {2-[ (4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亞 胺)-丙酸乙醋（3)10.9g，收率88%，產(chǎn)品HPLC純度98.5%</H -醒R (DMS0-d6)Sl.l ( t， 3H，-CH3 )，δ2.7 ( t，2H，-C出-)，δ3.8 ( s，3H, -NC出），δ4.0 ( t，2H，- NC出-)，δ4.2 ( q，2H，-0C此-)，δ4.7 ( s，2H，-NC出-)，δ6.8( d，2H，Ar -H ) ,56.9( m , IH , Ar - H ) ,57.1 ( m , IH ,Py - H ) , 57.2( m , IH ,Py - H ) ,57.4 ( m , IH , Ar - H ) , δ 7.5( m , IH , Ar - H ) ,57.5( m , IH ,Py - H )， 57.8( d ， 2H ， Ar - H ) ， 58.4( m ， IH ，Py - H )，δ8.7( brs ， 2H ，-NH-)， 58.9( brs ， 2H ，-N出）。
[0022] 實(shí)施例2 (1)閉環(huán)反應(yīng) 室溫下向反應(yīng)器中依次加入120ml乙酸乙醋、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚- 2-基)氨基]丙酸乙醋2始和14.5g氯乙酸酢，攬拌加熱至65°C保溫2小時(shí)，反應(yīng)液略降溫后加 入碳酸鐘15g，65°C保溫2小時(shí)。過濾，濾液減壓蒸干，殘余物用150ml甲基叔下基酸降溫至0 °C析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙 醋(4)29.8g，收率 91%，產(chǎn)品HPLC 純度 98.0%。
[0023] (2)縮合反應(yīng) 室溫下向反應(yīng)器中依次加入1.5g艦化鋼，8.0g碳酸氨鋼，0.75g四下基氯化錠，然后加 入50ml水和65ml乙酸下醋，攬拌。固體全溶后，加入lO.Og N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯 并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋和4-氨基苯甲脈二鹽酸鹽，全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù) 下緩慢升溫至40°C快速攬拌反應(yīng)10小時(shí)。有大量黃色固體析出，降溫至室溫?cái)埌栉鼍Щ?，?降溫至5~10°C攬拌析晶化，抽濾，濾餅用冷乙酸下醋洗涂后于40°C減壓干燥至恒重，得到類 白色固體3-({2-[(4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2- 亞胺)-丙酸乙醋(3)10.5邑，收率85%，產(chǎn)品冊(cè)1(：純度98.3% 實(shí)施例3 (1)閉環(huán)反應(yīng) 室溫下向反應(yīng)器中依次加入120ml乙酸乙醋、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚- 2-基)氨基]丙酸乙醋2?和14.5g氯乙酸酢，攬拌加熱至65°C保溫2小時(shí)，略降溫后，加入碳 酸鋼12g，升溫至78°C反應(yīng)1小時(shí)。過濾，濾液減壓蒸干，殘余物用150ml甲基叔下基酸降溫至 〇°C析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸 乙醋(4)29. Ig，收率89%，產(chǎn)品HPLC純度98.1 %。
[0024] (2)縮合反應(yīng) 室溫下向反應(yīng)器中依次加入1.5g艦化鐘，6.6g碳酸鐘，0.75g四下基漠化錠，然后加入 50ml水和65ml乙酸乙醋，攬拌。固體全溶后，加入lO.Og N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并 咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋和4-氨基苯甲脈二鹽酸鹽，全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下 緩慢升溫至40°C快速攬拌反應(yīng)4小時(shí)。有大量黃色固體析出，降溫至室溫?cái)埌栉鼍Щ?，后?溫至5~10°C攬拌析晶化，抽濾，濾餅用冷乙酸乙醋洗涂后于40°C減壓干燥至恒重，得到類白 色固體3-( {2-[ (4-脈基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亞 胺)-丙酸乙醋(3)10.7旨，收率86%，產(chǎn)品冊(cè)1(：純度98.5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲磺酸達(dá)比加群酯中間體的制備方法，其特點(diǎn)在于包括以下步驟： (a) 3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲?；ㄟ拎?2-基)氨基]丙酸乙酯（2)和氯乙酸酐閉環(huán) 反應(yīng)生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯 (4); (b) Ν-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-基]羰基]-Ν-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯 (4)與4-氨基苯甲脒二鹽酸鹽縮合反應(yīng)得到3-({2-[ (4-脒基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲 基-1Η-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯(3)。2. 權(quán)利要求1所述的方法，步驟(b)的縮合反應(yīng)，其特征在于:在兩相溶劑中加入化合物 (4)和4-氨基苯甲脒二鹽酸鹽，在碘化物、無機(jī)堿、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng) 液經(jīng)降溫、析晶、抽濾，得到化合物(3)。3. 權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碘化物選自碘化鈉、碘化鉀。4. 權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，兩相溶劑其中一相為水，另一相為與水互不相 溶的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑選自乙酸丁酯、乙酸乙酯。5. 權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸氫鈉。6. 權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化 銨。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK106083822SQ201610673494
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月17日 公開號(hào)201610673494.9, CN 106083822 A, CN 106083822A, CN 201610673494, CN-A-106083822, CN106083822 A, CN106083822A, CN201610673494, CN201610673494.9
【發(fā)明人】周小明, 周世杰, 王艷, 劉勇, 姜雨
【申請(qǐng)人】本溪經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)博美醫(yī)藥新技術(shù)開發(fā)有限公司