替比培南酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了替比培南酯的制備方法，涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。替比培南酯的制備方法，以1?(4,5?二氫?2?噻唑基)氮雜環(huán)丁烷?3?硫醇鹽酸鹽和1β?甲基碳青霉烯雙環(huán)母核為原料在二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)，用乙腈水溶液洗滌，得中間體Ⅰ；中間體Ⅰ與正丁醇水溶液、鈀炭催化劑及碳酸氫鈉混合反應(yīng)，經(jīng)處理得中間體Ⅱ；中間體Ⅱ與特戊酸氯甲酯在二異丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化劑的催化，反應(yīng)得中間體Ⅲ；中間體Ⅲ與碳酸氫鈉水溶液混合加入乙酸乙酯，反應(yīng)精制得替比培南酯。本發(fā)明不僅明顯提高了中間物的純度和收率，而且終產(chǎn)物替比培南酯的純度達(dá)到99.21~99.78%，收率達(dá)到88.7~92.1%。
【專利說(shuō)明】
替比培南酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及替比培南酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替比培南酯（reAijOe/jefflpirajriJ)為口服培南類新型廣譜抗生素，由日本惠氏立達(dá) 公司原研開發(fā)，后于2002年3月轉(zhuǎn)讓給日本明治制果制藥公司，2009年4月在日本獲得厚生 省批準(zhǔn)，并與2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯，化學(xué)名為（1R，5S，6S)-6_[1(R)-羥乙基]-1-甲基-2-[l-(2-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸 新戊酰氧基甲酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
分子式為:C22H31N3O6S2。
[0003] 替比培南酯的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是C3位側(cè)鏈為噻唑基取代的氮雜環(huán)丁烷基團(tuán)，同時(shí)通過(guò)在 C2位羧酸形成匹伏酯形成前藥，提高了 口服吸收性;其口服吸收性優(yōu)于現(xiàn)在已經(jīng)上市的大 多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素。替比培南的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，與各種細(xì)菌青霉素 結(jié)合蛋白，結(jié)合能力強(qiáng)，進(jìn)而起到殺菌效果;對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌都有強(qiáng)大的抗 菌活性，對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌(包括PRSP )、卡他莫拉式菌、流感菌均表現(xiàn)強(qiáng)大 抗菌效果。特別對(duì)于引起兒童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌）、MRSP (耐紅霉素肺炎鏈球菌），與目前已上市的口服抗生素相比，表現(xiàn)出了極強(qiáng)的抗菌效果。
[0004] 申請(qǐng)?zhí)枮?01210064656.0的專利公開了 一種替比培南酯的制備方法，具體步驟 為:將替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸鉀0.5g、四丁基溴化銨0.03g，在-10°C 下反應(yīng)〇.5h，在此溫度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反應(yīng)完畢加入乙酸乙酯11ml濾去不溶 物，濾液用水22ml洗滌，水相用乙酸乙酯1 lml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加 水11ml，用檸檬酸水溶液調(diào)至3.5,分相，水相用乙酸乙酯11ml洗滌，水相加入乙酸乙酯 22ml，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至7.5,分相，乙酸乙酯相用水22ml洗滌，乙酸乙酯相加入無(wú)水硫 酸鈉〇.5g、活性炭干燥脫色，濾液濃縮至一定體積，攪拌析晶，降溫至0~5°C繼攪拌析晶，過(guò) 濾，干燥，得白色固體〇.54g。該方法使用的特戊酸碘甲酯低溫反應(yīng)，工藝控制要求高，溶劑 使用量大，既增加成本又污染環(huán)境，且特戊酸碘甲酯不穩(wěn)定，價(jià)格高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 申請(qǐng)?zhí)枮?01310335102.4的專利公開了一種適合工業(yè)化制備替比培南酯的方法， 包括:將替比培南、溶劑I、鹽、相轉(zhuǎn)移催化劑混合，常溫進(jìn)行成鹽反應(yīng)，相同溫度加入特戊酸 氯甲酯進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，提取，濃縮，滴加溶劑Π 析晶，過(guò)濾，即得。該所采用的特戊 酸氯甲酯性質(zhì)穩(wěn)定，常溫反應(yīng)要求低，產(chǎn)品收率高，最高達(dá)到88%以上，合成得到的替比培南 酯純度達(dá)到99.7%以上。但是該發(fā)明是以成品替比培南為原料直接進(jìn)行反應(yīng)，外界因素（例 如:儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、購(gòu)買廠商)影響的可能性較大，對(duì)于產(chǎn)物性能的保持是不利的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明的目的是，提供一種提高替比培南酯的純度和收率，工藝穩(wěn)定的 替比培南酯制備方法。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是： 替比培南酯的制備方法，包括以下步驟： 步驟S1:將1-(4,5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙 環(huán)母核加入二異丙基乙胺中，-20-25°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入純水，升溫至0~5°C， 過(guò)濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，干燥，得到中間體I; 步驟S2:所述中間體I依次與正丁醇水溶液、鈀炭催化劑和碳酸氫鈉混合，在氫氣壓力 IMPa、25~30 °C、轉(zhuǎn)速500r/min的條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液調(diào)節(jié)至pH為5~6，分液， 得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10°C下攪拌析晶，過(guò)濾，干燥，得到中間體 Π ; 步驟S3:將所述中間體Π 與特戊酸氯甲酯混合后依次加入二異丙基乙胺、二甲基甲酰 胺和相轉(zhuǎn)移催化劑，35°C下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降至25°C，加入乙酸乙酯水溶液攪拌并調(diào)節(jié) pH為酸性，分液，得到第一水層和第一乙酸乙酯層;所述第一水層加入乙酸乙酯攪拌并調(diào)節(jié) pH為弱堿性，二次分液，得到第二水層和第二乙酸乙酯層，所述第二水層采用丙烯酸乙酯萃 取一次，得到第三乙酸乙酯層，將所述第二乙酸乙酯層和第三乙酸乙酯層合并，依次用 2.5wt%碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，飽和食鹽水洗滌2次，然后采用硫酸鎂干燥、脫色，過(guò)濾，所 得濾餅在5~10°C下加入鹽酸溶液，攪拌后過(guò)濾，濾餅干燥，無(wú)水乙醇精制，得到中間體m; 步驟S4:所述中間體m與2wt%碳酸氫鈉水溶液混合后加入乙酸乙酯，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后 分液，得到水層和乙酸乙酯層，所述乙酸乙酯層干燥、濃縮，然后加入丙酮溶解，加入異丙醚 析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得到替比培南酯。
[0008] 優(yōu)選地，步驟S1中所述1-(4,5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的摩爾比為1.2~1.3:1。
[0009] 優(yōu)選地，所述乙腈水溶液中乙腈與水的體積比為2:3,所述正丁醇水溶液中正丁醇 與水的體積比為3:1。
[0010] 優(yōu)選地，步驟S2中所述中間體I、鈀炭催化劑和碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0.08~0.1: 1.2〇
[0011]優(yōu)選地，步驟S2中所述水相中加入丙酮是在所述水相中加入所述水相的體積3~6 倍的丙酮。
[0012] 優(yōu)選地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨。
[0013] 優(yōu)選地，所述中間體Π 、特戊酸氯甲酯和相轉(zhuǎn)移催化劑的的質(zhì)量比為1:1.2~1.3: 0.01~0.02，所述中間體Π 和二異丙基乙胺的質(zhì)量體積比為lg: 5~6ml，所述中間體Π 和二甲 基甲酰胺的質(zhì)量體積比為1 g: 〇. 8~0.9m 1。
[0014] 優(yōu)選地，步驟S2所述濾液調(diào)節(jié)至pH為5~6是用4mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.4~5.6。
[0015] 優(yōu)選地，步驟S3中所述調(diào)節(jié)pH為弱堿性是用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7~8。
[0016]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果如下： 1)本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有替比培南酯的制備方法收率低，純度低，且工藝控制難度大的問(wèn)題， 通過(guò)對(duì)原料、條件及工序的優(yōu)化和改進(jìn)，不僅明顯提高了各步驟中間物的純度和收率，而且 終產(chǎn)物替比培南酯的純度達(dá)到99.21~99.78%，收率達(dá)到88.7~92.1%。
[0017] 2)本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有較多的三步反應(yīng)來(lái)說(shuō)，原料及工藝的控制更加精準(zhǔn)化，每一步 驟原料性能及工藝參數(shù)的配合，都為終產(chǎn)物收率及純度的提高打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，而且每 一步驟的中間產(chǎn)物收率相比現(xiàn)有技術(shù)也都有明顯的提高，這也反映出本發(fā)明的反應(yīng)步驟協(xié) 調(diào)配合得當(dāng)，前后工序獨(dú)立而又緊密聯(lián)系，共同實(shí)現(xiàn)本發(fā)明替比培南酯高純度、高收率的目 的。
[0018] 3)本發(fā)明所用原料常規(guī)，市場(chǎng)供應(yīng)穩(wěn)定，加上本發(fā)明穩(wěn)定、高效的合成工藝，為本 發(fā)明的工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力的保障和依據(jù)。
[0019] 說(shuō)明書附圖 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0020] 圖1:本發(fā)明中間體I的制備工藝流程圖； 圖2:本發(fā)明中間體Π 的制備工藝流程圖； 圖3:本發(fā)明中間體m的制備工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 參閱圖1，本發(fā)明步驟S1中，在二異丙基乙胺的存在下，以1-(4,5-二氫-2-噻唑基） 氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核(MAP)為反應(yīng)原料，反應(yīng)結(jié)束后加 入純水，同時(shí)升高溫度，抽濾后，將溶媒回收，以乙腈水溶液洗滌濾餅，洗液回收，該反應(yīng)體 系提高了中間體I的純度，純度可以達(dá)到98.7~99.2%，收率為86.1%~88.5%，且溶劑回收率高 達(dá)99.5%以上，污染小。
[0022] 其中，1-(4,5_二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β_甲基碳青霉烯雙 環(huán)母核的摩爾比為1.2~1.3:1; 1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核與二異丙基乙胺的質(zhì)量體積比優(yōu) 選為lg:2~3ml。
[0023]作為優(yōu)選方案，步驟S1為： 將1-(4,5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核加 入二異丙基乙胺(DIPEA)中，-20~-25°C下攪拌反應(yīng)3~4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入純水，30分鐘 內(nèi)升溫至0~5°C，過(guò)濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，干燥，得到中間體I; 所述1_(4,5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核 的摩爾比為1.2~1.3:1; 1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核與二異丙基乙胺的質(zhì)量體積比優(yōu)選為 lg: 2~3ml;所述乙腈水溶液中乙腈與水的體積比為2:3。
[0024]步驟S1的反應(yīng)式如下：
I ' ?? , \ . 4S'：： ^ ___Ι ，其中，ΡΝΒ為
[0025]參閱圖2,本發(fā)明步驟S2中，在正丁醇水溶液和碳酸氫鈉的存在下，采用鈀炭催化 劑進(jìn)行催化，在氫氣壓力為lMPa、25~30°C、轉(zhuǎn)速500r/min的條件下，中間體I脫除對(duì)硝基苯 甲基，并發(fā)生水解反應(yīng)，再用鹽酸酸化，分液后產(chǎn)物進(jìn)入水相，水相析晶，過(guò)濾，干燥，得到中 間體Π ;該步驟S2所得中間體Π 雜質(zhì)少，純度為99.5~99.7%，收率為87.3~89.3%。
[0026] 在步驟S2中，分液得到的正丁醇相可以采用水洗回收正丁醇。
[0027] 作為優(yōu)選方案，步驟S2為： 所述中間體I依次與正丁醇水溶液、鈀炭(A//a)催化劑和碳酸氫鈉混合，在氫氣壓力 lMPa、25~30°C、轉(zhuǎn)速500r/min的條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液用4mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH 為5.4~5.6，分液，得到水相和正丁醇相，5~10°C下，攪拌所述水相的同時(shí)緩慢加入其體積3~ 6倍的丙酮，溶液析晶，過(guò)濾，干燥，得到中間體Π ; 所述正丁醇水溶液中正丁醇與水的體積比為3:1;所述中間體I、鈀炭催化劑和碳酸氫 鈉的質(zhì)量比為1: 〇. 08~0.1:1.2;所述中間體I與正丁醇水溶液的質(zhì)量體積比優(yōu)選為lg: 5~ 6ml 〇
[0028] 步驟S2的反應(yīng)式如下：
[0029] 參閱圖3,本發(fā)明步驟S3優(yōu)選為，將所述中間體Π 與特戊酸氯甲酯混合后依次加入 二異丙基乙胺、二甲基甲酰胺(DMF)和相轉(zhuǎn)移催化劑，35°C下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降至25°C， 加入乙酸乙酯水溶液攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)pH為3~4,分液，得到第一水層和第一乙酸乙酯層； 所述第一水層加入乙酸乙酯攪拌并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7~8,二次分液，得到第二水層和第 二乙酸乙酯層，所述第二水層采用丙烯酸乙酯(EA)萃取一次，得到第三乙酸乙酯層，將所述 第二乙酸乙酯層和第三乙酸乙酯層合并，依次用2.5wt%碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，飽和食鹽 水洗滌2次，然后采用硫酸鎂干燥、脫色，過(guò)濾，所得濾餅在5~10°C下加入鹽酸溶液，攪拌后 過(guò)濾，回收乙酸乙酯，濾餅干燥，無(wú)水乙醇精制精制，得到中間體m; 所述第一乙酸乙酯層采用少量水洗，回收乙酸乙酯，所得水層合并入第一水層中。
[0030] 所述乙酸乙酯水溶液中乙酸乙酯與水的體積比為5~6:1;所述中間體Π 、特戊酸氯 甲酯和相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為1:1.2~1.3:0.01~0.02,所述中間體Π 和二異丙基乙胺的 質(zhì)量體積比為1 g: 5~6m 1，所述中間體Π 和二甲基甲酰胺的質(zhì)量體積比為1 g: 0.8~0.9m 1。 [0031]本發(fā)明中，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為芐基三乙基氯化銨(TEBA)。
[0032] 本發(fā)明中間體ΙΠ 的雜質(zhì)含量少，純度為99 · 3~99 · 7%，收率為87 · 3~89 · 1%。
[0033] 步驟S3的反應(yīng)式如下：
，其 次，t-Bu為叔丁基。
[0034] 本發(fā)明步驟S4優(yōu)選為：所述中間體m與2wt%碳酸氫鈉水溶液混合后加入乙酸乙 酯，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后分液，得到水層和乙酸乙酯層，所述乙酸乙酯層干燥、濃縮，然后加入 丙酮溶解，異丙醚析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得到替比培南酯； 所述水層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相并入所述乙酸乙酯層中。
[0035] 所述中間體m與2wt%碳酸氫鈉水溶液的質(zhì)量體積比為1 g: 5~6ml;所述中間體m與 乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1 g: 3~4ml。
[0036] 步驟S4的反應(yīng)式如下：
[0037] 為了更詳細(xì)地進(jìn)一步闡明而不是限制本發(fā)明，給出下列實(shí)施例。
[0038] 本發(fā)明中，收率是指在制備過(guò)程中，投入單位數(shù)量原料獲得的實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn) 量與理論計(jì)算的產(chǎn)品產(chǎn)量的比值，以百分率%表示。
[0039] 實(shí)施例1 中間體I的制備： 稱取1-(4，5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽252.9g( 1.2mol)和1β-甲基碳 青霉烯雙環(huán)母核594.5g(lmol)加入二異丙基乙胺1189ml中，-25°C下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后加入純水600ml，30分鐘內(nèi)升溫至2°C，抽濾，濾餅用乙腈水(V乙腈:V水=2: 3)溶液 297ml洗滌，干燥，得到中間體1457.4g，計(jì)算收率為88.3%，測(cè)定純度為99.0%。
[0040] 實(shí)施例2 中間體I的制備： 稱取1-(4，5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽274.0g( 1.3mol)和1β-甲基碳 青霉烯雙環(huán)母核594·5g(lmol)加入二異丙基乙胺1783ml中，-20°C下攪拌反應(yīng)3· 5小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后加入純水900ml，30分鐘內(nèi)升溫至0°C，抽濾，濾餅用乙腈水(V乙腈:V水=2:3)溶液 297ml洗滌，干燥，得到中間體1458.4g，計(jì)算收率為88.5%，測(cè)定純度為99.2%。
[0041 ] 實(shí)施例3 中間體Π 的制備： 將實(shí)施例1所得228.7g中間體I依次與體積比正丁醇水溶液(正丁醇與水的體積比為3: 1) 1150ml、鈀炭催化劑(0 · 5%鈀）18 · 3g和碳酸氫鈉274 · 5g混合，在氫氣壓力IMPa、25~30 °C、 轉(zhuǎn)速500r/min的條件下反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液用4mo 1/1鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.5,分 液，得到水相和正丁醇相；降溫至5~6°C，攪拌所述水相的同時(shí)緩慢加入其體積6倍的丙酮， 溶液析晶，抽濾，干燥，得到中間體Π 150.3g，計(jì)算收率為88.9%，測(cè)定純度為99.6%。
[0042] 實(shí)施例4 中間體Π 的制備： 將實(shí)施例2所得229.2g中間體I依次與體積比正丁醇水溶液(正丁醇與水的體積比為3: 1) 1370ml、鈀炭催化劑(0 · 5%鈀）27 · 4g和碳酸氫鈉330 · 0g混合，在氫氣壓力IMPa、25~30 °C、 轉(zhuǎn)速500r/min的條件下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液用4mo 1 /1鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.5，分 液，得到水相和正丁醇相；降溫至7~8°C，攪拌所述水相的同時(shí)緩慢加入其體積5倍的丙酮， 溶液析晶，抽濾，干燥，得到中間體Π 151.3g，計(jì)算收率為89.3%，測(cè)定純度為99.5%。
[0043] 實(shí)施例5 中間體m的制備 將實(shí)施例3所得134. lg中間體Π 與160.9g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二異丙基乙胺 680ml、二甲基甲酰胺110ml和相轉(zhuǎn)移催化劑1.3g，35°C下反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至 25°C，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯與水的體積比為5:1) 1000ml攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)pH為 3.5,分液，得到第一水層和第一乙酸乙酯層;所述第一水層加入乙酸乙酯攪拌并用碳酸氫 鈉調(diào)節(jié)pH為7.2,二次分液，得到第二水層和第二乙酸乙酯層，所述第二水層采用丙烯酸乙 酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯層，將所述第二乙酸乙酯層和第三乙酸乙酯層合并，依次用 2.5wt%碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，飽和食鹽水洗滌2次，然后采用硫酸鎂干燥、脫色，抽濾，所 得濾餅在5~6°C下加入鹽酸溶液，攪拌后過(guò)濾，回收乙酸乙酯，濾餅干燥，無(wú)水乙醇精制，得 到中間體ΙΠ 133.5g，計(jì)算收率為88.5%，測(cè)定純度為99.7%。
[0044] 實(shí)施例6 中間體m的制備 將實(shí)施例4所得135g中間體Π 與175.5g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二異丙基乙胺 810ml、二甲基甲酰胺120ml和相轉(zhuǎn)移催化劑2.7g，35°C下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至25 °C，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯與水的體積比為6:1) 1000ml攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)pH為3~ 4,分液，得到第一水層和第一乙酸乙酯層;所述第一水層加入乙酸乙酯攪拌并用碳酸氫鈉 調(diào)節(jié)pH為7.5,二次分液，得到第二水層和第二乙酸乙酯層，所述第二水層采用丙烯酸乙酯 萃取一次，得到第三乙酸乙酯層，將所述第二乙酸乙酯層和第三乙酸乙酯層合并，依次用 2.5wt%碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，飽和食鹽水洗滌2次，然后采用硫酸鎂干燥、脫色，抽濾，所 得濾餅在7~8°C下加入鹽酸溶液，攪拌后過(guò)濾，回收乙酸乙酯，濾餅干燥，無(wú)水乙醇精制，得 到中間體ΙΠ 135.3g，計(jì)算收率為89.1%，測(cè)定純度為99.4%。
[0045] 實(shí)施例7 將實(shí)施例5所得92.7g中間體ΙΠ 與2wt%碳酸氫鈉水溶液470ml混合后加入乙酸乙酯 280ml，攪拌2.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后分液，得到水層和乙酸乙酯層，所述乙酸乙酯層干燥、濃 縮，然后加入丙酮溶解，異丙醚析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得到替比培南酯68.9g，計(jì)算收率為 88.7%，測(cè)定純度為99.78%。
[0046] 實(shí)施例8 將實(shí)施例6所得將94.0g中間體ΙΠ 與2wt%碳酸氫鈉水溶液560ml混合后加入乙酸乙酯 370ml，攪拌2.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后分液，得到水層和乙酸乙酯層，所述乙酸乙酯層干燥、濃 縮，然后加入丙酮溶解，異丙醚析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得到替比培南酯72.5g，計(jì)算收率為 92.1%，測(cè)定純度為99.54%。
[0047] 對(duì)比例1 對(duì)于中間體I，本實(shí)施例采用下述方法進(jìn)行制備： 取1-(4，5-二氫-2-噻唑基)氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽252.9g(l.2mol)、1β-甲基碳青 霉烯雙環(huán)母核594.5g(lmol)、乙腈水溶液（乙腈與水的體積比為2:3)4756ml，混合攪拌，降 溫至-25 °C，1小時(shí)內(nèi)滴加二異丙基乙胺1189ml，反應(yīng)3.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入純水 1500ml，30分鐘內(nèi)升溫至2°C，抽濾，濾餅用乙酸乙酯溶液（乙酸乙酯與水的體積比為5:1)洗 滌，干燥，得到中間體1355.9g，計(jì)算收率為68.7%，測(cè)定純度為92.6%。
[0048] 由對(duì)比例1與實(shí)施例1或2的對(duì)比可以看到，在反應(yīng)物質(zhì)相同的情況下，溶劑及其使 用時(shí)機(jī)的不同會(huì)顯著影響產(chǎn)物的收率及純度。通過(guò)優(yōu)化和改進(jìn)工藝步驟及路線可以顯著提 高產(chǎn)物的收率。
[0049] 對(duì)比例2 對(duì)于中間體Π ，本實(shí)施例中，將實(shí)施例1所得228.7g中間體I依次與體積比正丁醇水溶 液1830ml、鈀炭催化劑(3%鈀）18.3g和碳酸氫鈉228.7g混合，在氫氣壓力lMPa、25~30°C、轉(zhuǎn) 速500r/min的條件下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液用4mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.5，分液， 得到水相和正丁醇相;降溫至5~6°C，攪拌所述水相的同時(shí)緩慢加入其體積6倍的丙酮，溶液 析晶，抽濾，干燥，得到中間體Π 124.2g，計(jì)算收率為73.2%，測(cè)定純度為89.3%。
[0050] 在本實(shí)施例中，所述正丁醇水溶液中正丁醇與水的體積比為2:1;所述中間體I、鈀 炭催化劑和碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0.08:1;所述中間體I與正丁醇水溶液的質(zhì)量體積比為 lg:8ml〇
[0051] 該對(duì)比例2中，本發(fā)明將原料及其用量進(jìn)行了調(diào)整，其余工藝步驟與實(shí)施例3相同， 但是產(chǎn)物收率明顯由88.9%下降為75.2%，比實(shí)驗(yàn)的預(yù)期要差很多。
[0052] 對(duì)比例3 對(duì)于中間體m的制備，本實(shí)施例采用下述方法進(jìn)行： 將實(shí)施例3所得134. lg中間體Π 與312. lg特戊酸氯甲酯混合后依次加入二異丙基乙胺 110ml、二甲基甲酰胺670ml和相轉(zhuǎn)移催化劑13.4g，35°C下反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫 至25°C，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯與水的體積比為7:l)1000ml攪拌并用檸檬酸調(diào)節(jié) pH為4.0,分液，得到第一水層和第一乙酸乙酯層;所述第一水層加入乙酸乙酯攪拌并用碳 酸氫鉀調(diào)節(jié)pH為7.6,二次分液，得到第二水層和第二乙酸乙酯層，所述第二水層采用丙烯 酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯層，將所述第二乙酸乙酯層和第三乙酸乙酯層合并，依 次用水洗滌1次，飽和食鹽水洗滌2次，然后采用硫酸鎂干燥、脫色，抽濾，所得濾餅在5~6 °C 下加入鹽酸溶液，攪拌后過(guò)濾，回收乙酸乙酯，濾餅干燥，無(wú)水乙醇精制，得到中間體m 106.5g，計(jì)算收率為70.6%，測(cè)定純度為93.6%。
[0053]該對(duì)比例與實(shí)施例5相比，所述中間體Π 與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為1:0.1，所述 中間體Π 和二異丙基乙胺的質(zhì)量體積比為lg:0.8ml，所述中間體Π 和二甲基甲酰胺的質(zhì)量 體積比為lg:5ml;以檸檬酸代替鹽酸調(diào)節(jié)酸度；以碳酸氫鉀代替碳酸氫鈉調(diào)節(jié)堿度；"依次 用水洗滌1次，飽和食鹽水洗滌2次"代替"依次用2.5wt%碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，飽和食鹽 水洗滌2次"。在不改變工藝順序的條件下，將本領(lǐng)域常用的一些物質(zhì)代替本發(fā)明所用，通過(guò) 原料及參數(shù)的替代和/或改變，所得中間體ΙΠ 的收率卻僅為7 0.6 %，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于本發(fā)明的 88.5%〇
[0054]最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的其他修改或者等同替換，只要不脫離本發(fā)明技術(shù)方案 的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 替比培南酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟S1:將1-(4,5-二氫-2-噻唑基）氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙 環(huán)母核加入二異丙基乙胺中，-20-25°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入純水，升溫至0~5°C， 過(guò)濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，干燥，得到中間體I; 步驟S2:所述中間體I依次與正丁醇水溶液、鈀炭催化劑和碳酸氫鈉混合，在氫氣壓力 IMPa、25~30 °C、轉(zhuǎn)速500r/min的條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液調(diào)節(jié)至pH為5~6，分液， 得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10°C下攪拌析晶，過(guò)濾，干燥，得到中間體 Π ; 步驟S3:將所述中間體Π 與特戊酸氯甲酯混合后依次加入二異丙基乙胺、二甲基甲酰 胺和相轉(zhuǎn)移催化劑，35°C下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降至25°C，加入乙酸乙酯水溶液攪拌并調(diào)節(jié) pH為酸性，分液，得到第一水層和第一乙酸乙酯層;所述第一水層加入乙酸乙酯攪拌并調(diào)節(jié) pH為弱堿性，二次分液，得到第二水層和第二乙酸乙酯層，所述第二水層采用丙烯酸乙酯萃 取一次，得到第三乙酸乙酯層，將所述第二乙酸乙酯層和第三乙酸乙酯層合并，依次用 2.5wt%碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，飽和食鹽水洗滌2次，然后采用硫酸鎂干燥、脫色，過(guò)濾，所 得濾餅在5~10°C下加入鹽酸溶液，攪拌后過(guò)濾，濾餅干燥，無(wú)水乙醇精制，得到中間體m; 步驟S4:所述中間體m與2wt%碳酸氫鈉水溶液混合后加入乙酸乙酯，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后 分液，得到水層和乙酸乙酯層，所述乙酸乙酯層干燥、濃縮，然后加入丙酮溶解，加入異丙醚 析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得到替比培南酯。2. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:步驟S1中所述1-(4，5-二 氫-2-噻唑基）氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽和1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的摩爾比為1.2~ 1.3：1〇3. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:所述乙腈水溶液中乙腈與 水的體積比為2:3，所述正丁醇水溶液中正丁醇與水的體積比為3:1。4. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:步驟S2中所述中間體I、鈀 炭催化劑和碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1: 〇. 08~0.1:1.2。5. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:步驟S2中所述水相中加入 丙酮是在所述水相中加入所述水相的體積3~6倍的丙酮。6. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基 三乙基氯化銨。7. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:所述中間體Π 、特戊酸氯 甲酯和相轉(zhuǎn)移催化劑的的質(zhì)量比為1:1.2~1.3:0.01~0.02,所述中間體Π 和二異丙基乙胺 的質(zhì)量體積比為1 g: 5~6m 1，所述中間體Π 和二甲基甲酰胺的質(zhì)量體積比為1 g: 0.8~0.9m 1。8. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:步驟S2所述濾液調(diào)節(jié)至pH 為5~6是用4mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.4~5.6。9. 如權(quán)利要求1所述的替比培南酯的制備方法，其特征在于:步驟S3中所述調(diào)節(jié)pH為弱 堿性是用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7~8。
【文檔編號(hào)】C07D477/06GK106083858SQ201610534975
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月8日
【發(fā)明人】李健, 王峰, 周小旭, 朱俊麗, 徐冰, 陳軍
【申請(qǐng)人】河南全宇制藥股份有限公司