使用表面熱通量測(cè)量來監(jiān)控和控制凍干過程的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于監(jiān)控和控制凍干過程的方法，并且更特別地設(shè)及使用表面熱通量 測(cè)量用于運(yùn)樣的監(jiān)控和控制。
【背景技術(shù)】
[0002] 傳統(tǒng)地，僅從系統(tǒng)的各個(gè)位點(diǎn)測(cè)量溫度來監(jiān)控和控制凍干過程。然而，僅僅知道溫 度對(duì)于控制和優(yōu)化凍干過程而言是不夠的，因?yàn)闇囟茸兓菬醾鬟f事件的最終結(jié)果。多數(shù) 情況下，檢測(cè)到不理想溫度改變的時(shí)刻對(duì)于做出任何校正W對(duì)其進(jìn)行修正而言太晚了。
[0003] 傳統(tǒng)凍干過程控制由于來自產(chǎn)品溫度的反饋有限因而是低效的開環(huán)控制，并且僅 僅能夠控制來自熱傳遞流體流入架子堆的位點(diǎn)的熱傳遞流體溫度。根據(jù)不同的產(chǎn)品負(fù)荷 (即，產(chǎn)品或小瓶的量、尺寸和填充）化及設(shè)備構(gòu)建（及，架子構(gòu)建、流體累尺寸和流速等）， 真實(shí)的架子表面溫度變化，入口流體溫度保持恒定。另外，熱傳遞系數(shù)隨著真空水平和產(chǎn)品 容器而改變。運(yùn)意味著相同入口架子溫度可導(dǎo)致不同的產(chǎn)品溫度W及因此不同的冷凍和干 燥結(jié)果。該控制環(huán)中缺失的環(huán)節(jié)在于架子與產(chǎn)品之間的熱通量測(cè)量。
[0004] 冷凍巧驟 陽〇化]凍干過程中的冷凍包括成核過程W及成核后熱處理W產(chǎn)生冰晶結(jié)構(gòu)，該冰晶結(jié)構(gòu) 使先前溶解的產(chǎn)品濃縮成冰晶之間的固定基體（matrix)。通常，由于熱傳遞的差異而使得 成核W隨機(jī)的方式發(fā)生，導(dǎo)致批次中的不一致結(jié)晶，運(yùn)導(dǎo)致不同的干燥性能和不一致的產(chǎn) 品結(jié)果。正確的晶體結(jié)構(gòu)允許制造雅致的塊體，運(yùn)也降低了總的干燥時(shí)間。為了制造有助 于干燥的一致晶體結(jié)構(gòu)，受控成核與正確的熱處理組合。
[0006] 溫度傳感器并不提供用于一致結(jié)晶過程控制所需的反饋。例如，在冷凍過程中，產(chǎn) 品溫度可能不發(fā)生改變，諸如在冷凍步驟中移除潛熱的過程中。盡管產(chǎn)品溫度不發(fā)生改變， 然而發(fā)生了顯著的熱傳遞事件。
[0007] 在成核后移除潛熱過程中，熱傳遞速度對(duì)冰晶尺寸、定向和分布有顯著影響。冰晶 結(jié)構(gòu)顯著影響干燥性能和最終產(chǎn)品外形。測(cè)量熱流實(shí)現(xiàn)冷凍過程的更好控制。該方法在不 存在產(chǎn)品溫度改變時(shí)的熱事件過程中實(shí)現(xiàn)架子溫度的控制。
[0008] 干燥巧驟
[0009] 干燥可進(jìn)一步劃分為主干燥步驟和輔助干燥步驟。主干燥為升華過程，其中冷凍 產(chǎn)品中的冰直接轉(zhuǎn)變成蒸汽，該蒸汽然后凝結(jié)在冷的凝結(jié)表面上，從而將濃縮產(chǎn)品的基體 留在架子上的小瓶或盤中。輔助干燥為解吸附過程。濃縮產(chǎn)品基體中余留的濕氣被降低至 對(duì)于產(chǎn)品長(zhǎng)期穩(wěn)定性而言最佳的水平。
[0010] 通常，優(yōu)化的干燥要求有效去除水而不會(huì)損失在冷凍步驟過程中產(chǎn)生的產(chǎn)品基體 結(jié)構(gòu)的過程。運(yùn)里關(guān)鍵在于將產(chǎn)品保持在最大的允許溫度同時(shí)仍低于臨界溫度。臨界溫度 為運(yùn)樣的產(chǎn)品溫度，在該溫度W上產(chǎn)品烙化和/或基體失穩(wěn)。
[0011] 還可存在需要某種形式的失穩(wěn)的應(yīng)用?？赏瑯訉?duì)運(yùn)些應(yīng)用監(jiān)控、優(yōu)化和控制該過 程。
[0012] 從過程控制的角度而言，周期優(yōu)化產(chǎn)生架子溫度與室壓力組合，其平衡熱和質(zhì)量 流并且將產(chǎn)品維持在其最佳溫度。傳統(tǒng)而言，運(yùn)是非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，其設(shè)及多步驟嘗 試錯(cuò)誤方法，因?yàn)闇y(cè)量溫度和壓力單獨(dú)而言不能解決熱和質(zhì)量流平衡問題。
[0013] 當(dāng)前用于凍干系統(tǒng)中的過程中（in-process)測(cè)量的一些方法為：
[0014] MTM--種僅僅基于壓力上升測(cè)量來計(jì)算產(chǎn)品溫度的過程中技術(shù)。該技術(shù)限于關(guān)鍵 批次尺寸并且不提供質(zhì)量流信息。其僅可提供不快于每半小時(shí)一次的間斷測(cè)量。測(cè)量限于 周期的第一半部分，因?yàn)槠湓谥芷诘牡诙氩糠种袚p失其準(zhǔn)確性。
[0015] TDLAS-可調(diào)諧二極管激光器-一種使用激光器測(cè)量通過管道的質(zhì)量流的過程中 技術(shù)。運(yùn)是昂貴的技術(shù)，其僅僅在凍干過程的干燥階段起作用。僅僅帶有外部凝結(jié)器的設(shè) 備才能夠與TDLAS適配。該儀器自身顯著延長(zhǎng)蒸汽管道的長(zhǎng)度并且限制穿過管道流向凝結(jié) 器的最大蒸汽流速。
[0016] 在美國(guó)專利No. 5367786中描述的雙容器差異熱通量測(cè)量是基于熱通量的過程控 制方法，其測(cè)量位于單個(gè)加熱或冷卻表面上的過程監(jiān)控容器與參照容器之間的熱通量差 異。由于不存在兩個(gè)相同的容器（尤其是裝置中使用的玻璃小瓶），因此存在測(cè)量準(zhǔn)確性方 面的限制。將空的參照容器放置在升華產(chǎn)品容器之間顯著改變了測(cè)量位點(diǎn)和參照位點(diǎn)兩者 上的熱傳遞機(jī)制。由于在空參照容器與產(chǎn)品容器之間可發(fā)生熱傳遞，因此可能損害差異熱 通量的測(cè)量準(zhǔn)確性。將基于金屬錐的福射屏蔽件放置在兩個(gè)容器之間進(jìn)一步改變加熱或冷 卻表面之間的熱傳遞機(jī)制。該方法的基本限制在于，其顯著改變了所述方法所嘗試測(cè)量的 熱傳遞機(jī)制。在規(guī)模生產(chǎn)系統(tǒng)中，放置測(cè)量裝置是不切實(shí)際的。還需要溫度探針直接放置 在產(chǎn)品容器中，運(yùn)被認(rèn)為是侵入性的。鑒于上述限制，該方法還未曾在實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)應(yīng)用中 廣泛采用。
[0017] 晶體結(jié)構(gòu)可為在凍干過程中需要控制的最重要的物理性質(zhì)。然而，對(duì)改進(jìn)凍干過 程的主要重視集中在升華或主干燥階段。由于升華過程是凍干中最長(zhǎng)的步驟，因此改進(jìn)可 帶來更高的產(chǎn)出和更好的產(chǎn)品一致性。
[0018] 由于不同的超冷卻程度，將小瓶放在架子上并且降低架子溫度（如在大多數(shù)凍干 機(jī)中進(jìn)行的）導(dǎo)致小瓶中產(chǎn)品的非均勻冷凍。結(jié)果是由于不同成核溫度和速率導(dǎo)致的小瓶 之間不同的晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致不同的升華速率W及因此產(chǎn)品的不一致。
[0019] 主干燥是凍干過程中的最長(zhǎng)步驟。大多數(shù)多于過程改進(jìn)的努力集中在測(cè)量產(chǎn)品溫 度并將其控制成盡可能接近其臨界點(diǎn)W縮短周期。然而，如果冷凍產(chǎn)品中沒有正確的冰結(jié) 構(gòu)，則存在能夠多快執(zhí)行周期而不損害終端產(chǎn)品品質(zhì)的限制。通過正確的冷凍來制造更好 的產(chǎn)品晶體結(jié)構(gòu)可由于更均勻的塊體結(jié)構(gòu)而帶來更高的產(chǎn)出并且由于減小的塊體阻力而 縮短主干燥周期。通常，更大的晶體更易于凍干，而小的晶體阻礙升華因此延長(zhǎng)過程。冷凍 的速度對(duì)晶體的尺寸和類型具有直接的影響。較快的冷凍產(chǎn)生較小的晶體，而較慢的冷凍 產(chǎn)生較大的晶體。冷凍速率的改變導(dǎo)致不同的晶體結(jié)構(gòu)。
[0020] 制造正確晶體結(jié)構(gòu)的挑戰(zhàn)性在于，通常的冷凍過程并不控制流向產(chǎn)品的熱流并且 因此晶體生長(zhǎng)發(fā)生變化。將小瓶放置在架子上并且降低架子溫度（如在大多數(shù)凍干機(jī)中進(jìn) 行的）導(dǎo)致批次中的異質(zhì)成核W及小瓶中的異質(zhì)晶體生長(zhǎng)。冷凍的隨機(jī)性是由于冰晶生長(zhǎng) 過程期間不同的超冷卻程度W及熱流的變化所導(dǎo)致的。重要的是應(yīng)當(dāng)理解，即使架子溫度 改變速率不發(fā)生變化，晶體生長(zhǎng)的速率也會(huì)變化。
[0021] 冷凍的該階段過程中的主要在于，成核是隨機(jī)的，并且在自由水從液態(tài)到固態(tài)的 相變過程中不發(fā)生產(chǎn)品溫度改變。晶體生長(zhǎng)的速率取決于設(shè)備的熱傳遞效率。熱流隨著架 子被冷卻W及產(chǎn)品冷凍而顯著改變。改變的熱流導(dǎo)致小瓶?jī)?nèi)W及批次中的不一致冰結(jié)構(gòu)。
[0022] 為了在小瓶中W及在批次中產(chǎn)生最一致的晶體結(jié)構(gòu)，需要共同的起始點(diǎn)W及用于 控制晶體生長(zhǎng)速率的方法。為了改進(jìn)當(dāng)前的冷凍過程，需要用于受控成核的方法與用于監(jiān) 控和控制結(jié)晶過程中熱流的方法。制造受控成核事件提供批次中用于冷凍的一致起始點(diǎn)， 而控制晶體形成過程中的熱流實(shí)現(xiàn)更理想冰結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)。成核的目的是使得所有的小瓶在 相同時(shí)間、相同溫度和相同速率下成核。結(jié)果是，在批次中具有用于控制小瓶?jī)?nèi)結(jié)晶形成過 程中晶體生長(zhǎng)的一致起始點(diǎn)。
[0023] 重要的是應(yīng)當(dāng)指出，受控成核自身并不顯著減少主干燥時(shí)間。受控成核提供均勻 起始點(diǎn)，然而能夠減少主干燥時(shí)間的是超冷卻的正確控制W及成核后晶體生長(zhǎng)的控制。例 如，超冷卻至-10C、成核、并且然后快速冷卻的薦糖將帶來小的晶體結(jié)構(gòu)W及主干燥時(shí)間方 面的微小改進(jìn)。因此，成核后熱處理對(duì)于小瓶?jī)?nèi)的均勻且凍干友好的冰結(jié)構(gòu)而言是至關(guān)重 要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 可通過在出現(xiàn)溫度改變之前對(duì)熱通量改變做出反應(yīng)來加強(qiáng)凍干過程監(jiān)控和控制。 一種測(cè)量熱通量的方法是使用表面熱通量傳感器，所述傳感器獲取穿過表面就單位時(shí)間單 位面積的能量而言的熱傳遞的精確直接讀數(shù)。
[0025] 表面熱通量傳感器的作用是測(cè)量穿過安裝該傳感器的表面的熱傳遞（損失或增 益）。其通過指示附接至測(cè)量表面的薄層或分離器材料的相對(duì)側(cè)之間的溫度差來實(shí)現(xiàn)該作 用，因此提供熱損失或增益的直接測(cè)量。
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