專利名稱：手性膦配體、合成及其在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型的具有C2對(duì)稱軸的雙齒膦配體及其合成和用途。
背景技術(shù)：
自從二十世紀(jì)六十年代，Knowles和Horner首次應(yīng)用手性膦配體和金屬銠(Rh)的絡(luò)合物作為均相不對(duì)稱氫化的催化劑以來(lái)，手性膦配體的合成不斷推陳出新，其中具有代表性的有DIOP和BINAP系列，具有C2對(duì)稱軸的雙齒膦配體占有重要地位。一些具有代表性的發(fā)明專利有BINAP(2，2’-bis(diphenylphosphino)-1，1’-binaphthyl)和tol-BINAP(JP-A-55-61973，JP-A-60-199898，JP-A-61-6390)；Segphos(EP0850945，EP1041079)等而均相不對(duì)稱催化氫化是目前手性合成在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用最多的方法，如L-多巴[Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.1983，16，106]和萘普生[Ohta，T.；Takaya，H.；Kitamura，M.；Nagai，N；Noyori，R.，Org.Chem.，1987，52，3174]的工業(yè)合成。
手性配體的合成設(shè)計(jì)(如何提高催化的活性和立體選擇性)也積累了一些成功的經(jīng)驗(yàn)。主要是考慮電性和結(jié)構(gòu)因素(如位阻，骨架剛性等)，以聯(lián)芳基為骨架的雙齒膦配體，除了要考慮以上因素外，二面角對(duì)于催化氫化的立體選擇性的影響受到極大重視(EP1002801，US6333291，Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)，以下用一些經(jīng)典配體在同樣的條件下催化羥基丙酮的氫化為例，說(shuō)明配體二面角對(duì)于立體選擇性的影響


注θ為Ru絡(luò)合物的配體的二面角張兆國(guó)和張緒穆合成了Tunaphos系列配體，應(yīng)用于β-酮酸酯的不對(duì)稱的催化氫化反應(yīng)，研究了手性配體自身二面角與底物匹配與否，而最終影響反應(yīng)的對(duì)映選擇性的問題(Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一類新型手性膦配體及其合成中間體；本發(fā)明要解決的另一問題是提供該類新型手性膦配體的合成方法；本發(fā)明還要解決的問題是提供該類新型手性膦配體的用途。
本發(fā)明提供的新型手性膦配體，其結(jié)構(gòu)為 R1，R2為1～6碳的烷基，OR2基團(tuán)位于OR1基團(tuán)的鄰位或?qū)ξ唬换蛘逺1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6；配體構(gòu)型為R或S。
本發(fā)明還提供了合成此配體的中間體
式中R1，R2為1～6碳的烷基；或者R1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6R3為 其中R1、R2如前所述。
本發(fā)明提供的配體推薦 配體的合成一般采用如下方案
具體來(lái)說(shuō)，先將上述反應(yīng)式中的鹵代芳烴(推薦溴代烴)與鎂屑在有機(jī)溶劑如四氫呋喃中做成格氏試劑，滴入PCl3/THF，保持體系微沸，經(jīng)初步后處理后，得到的粗產(chǎn)物在有機(jī)溶劑如二氯甲烷溶液中，滴加過量的H2O2水溶液，以Na2SO3飽和水溶液淬滅過量的H2O2，處理得到很高產(chǎn)率的氧化單體。
單體用LDA或n-BuLi攫氫，控制溫度在-60～0℃以保證鋰化的區(qū)域選擇的專一性，否則副反應(yīng)增加，產(chǎn)率低，難于分離。保持4～10h，使鋰化完全。FeCl3溶解在THF中時(shí)，會(huì)劇烈放熱，要冷卻至反應(yīng)溫度，然后將攫氫產(chǎn)物注入，溫度控制范圍0～20℃，保持4～10h，經(jīng)后處理后，柱層析分離產(chǎn)物和未反應(yīng)的單體(可以回收用于下次反應(yīng))，產(chǎn)率中等一般在60～80％之間。除了FeCl3，Cu(II)，O2等氧化劑也可作為氧化偶聯(lián)的催化劑。
采用烏爾曼反應(yīng)偶聯(lián)，反應(yīng)溫度高，時(shí)間長(zhǎng)，但產(chǎn)率較高。氧化偶聯(lián)不能得到產(chǎn)物時(shí)，可以作為一種替代的方案。
偶聯(lián)產(chǎn)物為外消旋體，用光學(xué)純的DBTA(O，O’-二苯甲?；剖?作為拆分試劑，得到光學(xué)純的產(chǎn)物，經(jīng)HSiCl3/amine還原得到光學(xué)純的配體。
以下是例舉配體5a合成路線
本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了一類的新的配體可用于不對(duì)稱合成反應(yīng)中，包括不對(duì)稱催化氫化、硅氫化、銅氫化、氫轉(zhuǎn)移、異構(gòu)化等類似的反應(yīng)。形成絡(luò)合物的金屬有銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鈷(Co)等。
具體實(shí)施方法實(shí)施例11a的合成在裝有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力攪拌的三口瓶中，加入鎂屑(2.64g，0.11mol)，N2保護(hù)下，加入50mg的I2，滴加5-溴-苯并[1，3]間氧20g(0.10mol)和100ml無(wú)水THF的溶液。保持體系微沸，滴加完畢后，加熱回流1h，冷卻至室溫，滴加PCl3(7.37g，0.033mol)/50ml無(wú)水THF的溶液，體系放熱，滴加完畢后，加熱回流2h。冷卻至室溫，加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，緩慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌，冰水浴冷卻，滴加飽和Na2SO3(50ml)，冷卻后，靜置，分液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體12g，產(chǎn)率86.6％1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.02(s，6H)，6.86-6.94(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ30.7；MS(M+1)411；EAC61.46(61.17)，H3.66(3.59)(括號(hào)內(nèi)為計(jì)算值)。
實(shí)施例2(±)3a的合成在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計(jì)的250ml的三口瓶中加入iPr2NH 14ml(100mmol)，無(wú)水THF100ml，冷卻到0℃，滴加正丁基鋰53ml(1.6M，84mmol)，恢復(fù)至室溫，攪拌1h，即用。
在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計(jì)的500ml三口瓶中，加入1a28.7g(70mmol)，無(wú)水THF140ml，冷卻到-60℃，滴加LDA，滴加完畢后，保持溫度4h。將上述溶液滴加到11.4g FeCl3(70mmol)/120ml無(wú)水THF中，保持0℃10h。加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到白色固體16.5g，產(chǎn)率57.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.94-6.13(m，12H)，6.86-6.94(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)32.1；MS(EI)m/z(M+1)819；EAC61.43(61.27)，H3.69(3.54)(括號(hào)內(nèi)為計(jì)算值)。
實(shí)施例3(±)3a的手性拆分(1)(±)3a 12.5g(18mmol)溶于250ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
(2)(-)DBTA6.4g(18mmol)溶于90ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
將(2)傾倒入(1)中，出現(xiàn)白色固體，靜置，冷卻，過濾，將得到的固體加入乙酸乙酯200ml，回流，重復(fù)操作3次，得到白色固體，真空抽干，稱量8.7g，將固體加入二氯甲烷，50ml 2MNaOH，室溫?cái)嚢?0min，靜置，分液，用蒸餾水50ml洗滌3次，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，真空抽干，得到白色固體5.7g，為(-)3a，產(chǎn)率45.6％。1HNMR，13CNMR，31PNMR與(±)3a一致。同法用(+)DBTA拆分可得到(+)3a實(shí)施例4(-)5a的制備在N2保護(hù)下，裝有溫度計(jì)、磁力攪拌的50ml三口瓶中，加入無(wú)水甲苯11ml，(±)3a 0.818g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，攪拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出現(xiàn)大量白色渾濁，室溫?cái)嚢?0min。加熱至110℃，體系逐漸變澄清，保持溫度10h，冷卻至室溫，冰水浴冷卻下，緩慢加入脫氣15％NaOH 15ml，攪拌30min，加入二氯甲烷30ml，脫氣的蒸餾水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，蒸餾水，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚1/5)，真空抽干，得到白色固體0.76g(產(chǎn)率92.9％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.36-5.96(m，12H)，6.53-6.74(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)-10.3；MS(EI)m/z(M+1)787；EA C，H(括號(hào)內(nèi)為計(jì)算值)。
同法可得到(+)5a實(shí)施例5(1b)的合成在裝有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力攪拌的三口瓶中，加入鎂屑2.64g(0.11mol)，N2保護(hù)下，加入50mgI2，滴加5-溴-2，2-二甲基苯并[1，3]間氧22.8g(0.10mol)和100ml無(wú)水THF的溶液。滴加完畢后，加熱回流1h，冷卻至室溫，滴加PCl37.37g(0.033mol)/50ml無(wú)水THF的溶液，體系放熱，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2h。冷卻至室溫，加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，緩慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌，冰水浴冷卻，滴加飽和Na2SO350ml，冷卻后，靜置，分液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色固體10.5g，產(chǎn)率64.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.69(s，18H)，6.76-7.14(m，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ31.4；HRMS(MALDI)for C27H28O7P(M+H+)495.15674，F(xiàn)ound495.15672實(shí)施例6((±)3b)的合成LDA的制備如實(shí)施例2，60mmol。
在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計(jì)的500ml的三口瓶，加入1b 24.7g(50mmol)，無(wú)水THF100ml，冷卻到-60℃，滴加完畢后，保持溫度3h。將上述溶液滴加到8.14g FeCl3(50mmol)/100ml無(wú)水THF中，保持0℃ 10h。加水20ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得到白色固體16.3g，產(chǎn)率87.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.68(m，36H)，6.58-7.26(m，16H)，；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ31.9；HRMS(MALDI)for C54H53O14P2(M+H+)987.2932 Found987.29051。
實(shí)施例7
(±)3b的手性拆分(1)(±)3b 7.5g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
將(2)傾倒入(1)中，出現(xiàn)白色固體，靜置，冷卻，過濾，將得到的固體加入100ml乙酸乙酯中攪拌回流2h，靜置，冷卻，過濾，重復(fù)3次，得到白色固體真空抽干，稱量4.9g，將固體加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室溫?cái)嚢?0min，靜置，分液，用蒸餾水50ml洗滌3次，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，真空抽干，得到白色固體3.3g為(-)3b，產(chǎn)率44％。1H NMR，13CNMR，31PNMR與(±)3b一致。
同法用(+)DBTA拆分可得到(+)3b實(shí)施例8((±)，(-)5b)的合成在N2保護(hù)下，裝有溫度計(jì)、磁力攪拌的50ml三口瓶中，加入無(wú)水甲苯11ml，(±)3b 0.986g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，攪拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出現(xiàn)大量白色渾濁，室溫?cái)嚢?0min。加熱至110℃，體系逐漸變澄清，保持溫度10h，冷卻至室溫，冰水浴冷卻下，緩慢加入脫氣的15％NaOH 15ml，攪拌30min，加入二氯甲烷30ml，脫氣的蒸餾水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚1/5)，真空抽干，得到白色固體0.89g(產(chǎn)率93.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.64(m，36H)，6.58-6.62(m，16H)，；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ-12.0；HRMS(MALDI)for C54H53O12P2(M+H+)977.2828Found977.2826212。(-)5b的制備方法與上述方法相同，1HNMR，13CNMR，31PNMR與(±)5b譜圖同。
同法可得到(+)5b實(shí)施例9(2a)的合成在裝有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力攪拌的三口瓶中，加入鎂屑2.64g(0.11mol)，N2保護(hù)下，加入50mgI2，滴加1，4-二甲氧基溴苯21.6g(0.10mol)和100ml無(wú)水THF的溶液。保持體系微沸，滴加完畢后，加熱回流1h，冷卻至室溫，滴加PCl37.37g(0.033mol)/50ml無(wú)水THF的溶液，，體系放熱，滴加完畢后，加熱回流2h。冷卻至室溫，加水30ml淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，緩慢滴加30％H2O2水溶液12ml，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌，冰水浴冷卻，滴加飽和Na2SO3(50ml)，冷卻后，靜置，分液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，在石油醚中回流，靜置，過濾，得到白色固體9.4g，產(chǎn)率62.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(s，9H)，3.92(s，9H)，6.86-6.99(m，9H)31pNMR(121MHz，CDCl3)δ 30.7；HRMS(MALDI)for C24H27O7P(M+H+)459.14631Found459.14523。
實(shí)施例10(4a)的合成LDA的制備如實(shí)施例2，60mmol。
在裝有滴液漏斗和磁力攪拌，溫度計(jì)的500ml的三口瓶，加入(2a)22.9g(50mmol)，無(wú)水THF100ml，冷卻到-60℃，滴加LDA，滴加完畢后，保持溫度1h，滴加入I2(15.2g，60mmol)/THF(100ml)溶液，保持-25℃30min，去除冷浴。加Na2S2O3水溶液(4g/30ml)淬滅，減壓蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到淡黃色固體12.3g，產(chǎn)率54.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85-3.97(m，36H)，6.86-6.99(m，16H)31PNMR(121MHz，CDCl3)δ 32.7；HRMS(MALDI)for C48H53O14P2(M+H+)915.23631Found915.13523。
實(shí)施例11(±)4a的手性拆分(1)(±)4a 9.14g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力攪拌，煮沸。
將(2)傾倒入(1)中，出現(xiàn)白色固體，靜置，冷卻，過濾，將得到的固體加入100ml乙酸乙酯中攪拌回流2h，靜置，冷卻，過濾，重復(fù)3次，得到白色固體真空抽干，稱量4.9g，將固體加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室溫?cái)嚢?0min，靜置，分液，用蒸餾水50ml洗滌3次，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，真空抽干，得到白色固體3.3g為(-)4a，產(chǎn)率44％。1HNMR，13CNMR，31PNMR與(±)4a一致。
同法用(+)DBTA拆分可得到(+)4a實(shí)施例12
((±)，(-)5c)的合成在N2保護(hù)下，裝有溫度計(jì)、磁力攪拌的50ml三口瓶中，加入無(wú)水甲苯11ml，(±)4a 0.914g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，攪拌，加入1.0ml HSiCl3(10mmol)出現(xiàn)大量白色渾濁，室溫?cái)嚢?0min。加熱至110℃，體系逐漸變澄清，保持溫度10h，冷卻至室溫，冰水浴冷卻下，緩慢加入脫氣的15％NaOH 15ml，攪拌30min，加入二氯甲烷30ml，脫氣的蒸餾水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯/石油醚1/5)，真空抽干，得到白色固體0.85g(產(chǎn)率97.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.85-3.97(m，36H)，6.86-6.99(m，16H)31PNMR(121MHz，CDCl3)δ 32.7；HRMS(MALDI)for C48H53O12P2(M+H+)883.23631 Found883.13523。(-)5c的制備方法與上述方法相同，1H NMR，13CNMR，31PNMR與(±)6a譜圖同。
同法可得到(+)5c
權(quán)利要求
1.一類有C2對(duì)稱軸的雙齒手性膦配體，其特征是該配體具有以下結(jié)構(gòu)式 式中R3為 R1，R2為1～6碳的烷基，OR2基團(tuán)位于OR1基團(tuán)的鄰位或?qū)ξ唬换蛘逺1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6；配體構(gòu)型為R或S。
2.如權(quán)利要求1所述的配體，其特征是該配體具有以下結(jié)構(gòu)式或相反構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式
3.一類有C2對(duì)稱軸的雙齒手性膦配體的中間體，其特征是具有以下結(jié)構(gòu)式 式中R1，R2為1～6碳的烷基；或者R1、R2相連成為-CnH2n-，其中-CnH2n-為直鏈或支鏈的亞烷基，n＝1，2，3，4，5，6R3為 其中R1、R2如前所述。
4.如權(quán)利要求1所述的雙齒手性膦配體的合成路線，其特征是包括如下步驟 式中R1、R2、R3如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求4所述的雙齒手性膦配體的合成路線，其特征是所述的第一步反應(yīng)是先將所述反應(yīng)式中的鹵代芳烴與鎂屑在有機(jī)溶劑中做成格氏試劑，加入PCl3/有機(jī)溶劑，保持體系微沸，得到的粗產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中，加過量的H2O2水溶液，以Na2SO3飽和水溶液淬滅過量的H2O2，得到氧化單體；所述的第二步反應(yīng)是將得到的氧化單體用LDA或n-BuLi攫氫，控制溫度在-60～0℃反應(yīng)4～10h；然后采用氧化偶聯(lián)或?yàn)鯛柭磻?yīng)偶聯(lián)，所述的氧化偶聯(lián)的氧化劑是FeCl3，Cu(II)或O2，其中FeCl3溶解在有機(jī)溶劑中時(shí)，要冷卻至反應(yīng)溫度，然后將攫氫產(chǎn)物注入，溫度控制范圍0～20℃，保持4～10h，分離產(chǎn)物和未反應(yīng)的單體；所述的第三步反應(yīng)是將得到的外消旋體的偶聯(lián)產(chǎn)物用光學(xué)純的DBTA作為拆分試劑，得到光學(xué)純的產(chǎn)物；所述的第四步反應(yīng)是將上述光學(xué)純的產(chǎn)物經(jīng)HSiCl3/胺還原得到光學(xué)純的配體。
6.如權(quán)利要求4所述的合成路線，其特征是所述的有機(jī)溶劑是四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)，二氯甲烷，水，甲苯，異丙醇，甲醇，乙酸乙酯，氯仿等。
7.如權(quán)利要求4所述的雙齒手性膦配體的合成路線，其特征是包括如下步驟
8.如權(quán)利要求1所述的配體的用途，其特征是用于不對(duì)稱反應(yīng)。
9.如權(quán)利要求9所述的配體的用途，其特征是用于不對(duì)稱催化氫化、硅氫化、銅氫化、氫轉(zhuǎn)移、異構(gòu)化等類似的反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求9所述的配體的用途，其特征是用于與該配體形成絡(luò)合物的金屬有銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鈷(Co)等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有結(jié)構(gòu)的有C
文檔編號(hào)B01J31/28GK1563020SQ200410017438
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者萬(wàn)小兵, 孫延暉, 羅云飛, 張兆國(guó) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所