專利名稱：用于血液凈化的聚苯乙烯-二乙烯苯微球的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及高分子微球，具體地說是一種直徑在60_100微米范圍的 具有多孔、交聯(lián)、高比表面積特點的聚苯乙烯一二乙烯基苯微球的制備方 法及此微球在血液凈化中的應用。
背景技術：
高分子微球是一類重要的人工合成材料，在生化分離分析、食品加工、 醫(yī)藥工業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境保護、水處理、合成化學和石油化工等等領域 發(fā)揮重要的作用。高分子微球的制備方法有多種，經典方法包括懸浮聚合法、分散聚合 法、乳液聚合發(fā)法、沉淀聚合法等等，各種方法制備的微球的直徑尺寸、 孔徑分布和比表面積大小各不相同，微球直徑的分散度也存在差異。引自 文獻何炳林，黃文強；離子交換與吸附樹脂；上?？萍冀逃霭嫔?，1995。在醫(yī)療領域，高分子微球由于具有高比表面積、適宜的直徑尺寸分布、 穩(wěn)定的機械強度、特異的表面性質等特點，可作為吸附介質用于對人體代 謝異常產生的某些物質的吸附和去除。根據此類應用的特點，要求所用的 高分子微球有較大的顆粒直徑、較窄的粒徑分散度、高的比表面積等特點。 引自文獻李蘭娟；人工肝臟；浙江大學出版社。制備上述醫(yī)用高分子微球通常采用懸浮聚合方法，然而此法所得的微球 有尺寸分散度過大，使用前需要篩分，存在材料利用率不高的缺點。而一 種"種子乳液溶脹聚合"方法所制備的高分子微球具有較窄粒徑分布的特 點，可制備粒徑從幾十到一百微米的微球，能滿足醫(yī)療領域如血液凈化的 需求。弓l自文南犬J.Ugelstad; T.Ellingsen; A,Berge et.al.;Advances in Colloid and Interface Sciences;1980，13，101:140 Swelling of Oligomer-Polymer Particle. New Method of Preparation of Emulsions and Polymer Dispersions 。本發(fā)明米 用種子溶脹乳液聚合方法，并通過聚合反應條件的控制和優(yōu)化制備成功了 一種粒徑在60-100，微米范圍內的分散比較均勻的大直徑窄分布的聚苯乙 烯一二乙烯基苯微球。此高分子微球材料應用于如膽紅素去除等血液凈化 領域，它對于重癥肝病、肝硬化或新生兒高未結合膽紅素血癥患者代謝異 常產生的大量膽紅素的去除或血液中其他有害物質的去除有良好的應用前 景。發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供一種直徑在60 — 100微米、直徑具有窄分布特征的聚苯乙烯一 二乙烯基苯微球的制備方法及應用于血液凈化領域。一種用于血液凈化的大直徑窄分布聚苯乙烯-二乙烯基苯微球，所述的用于血液凈化的聚苯乙烯-二乙烯基苯微球直徑在60 — 100微米范圍且粒徑 分布較窄，多孔比表面積為IOO—IOOO m7g，所述微球是以苯乙烯和二乙 烯苯為單體和交聯(lián)劑，甲苯、乙苯、鄰苯二甲酸脂類、正庚烷、正辛烷、 正庚醇或上述物質之間的混合物為致孔劑，采用種子乳液溶脹聚合方法制 備而成；所采用的種子微球為較大粒徑(約6 —8微米)單分散聚苯乙烯微 球，具有線性不交聯(lián)結構，可溶于苯乙烯、二乙烯基苯高分子單體溶液和 甲苯、丙酮、四氫呋喃等溶劑。將較大直徑種子微球懸濁液與單體、交聯(lián)劑和致孔劑所制備的乳濁液 一歩溶脹后聚合而成，其中種子與由單體、交聯(lián)劑和致孔劑所組成的油相 的質量比在為1: 10 — 1: 200之間，溶脹所使用的攪拌速度為100 — 200 r.p.m，溶脹溫度在20 — 40。C，溶脹時間為10_24小時，反應溫度為60_ 95°C。所述的較大直徑種子微球懸濁液中種子與溶液的質量比為1: 100至1:20。較大直徑單分散聚苯乙烯種子微球的制備采用分散聚合方法，分散溶 劑為甲醇、乙醇，正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、 乙二醇甲醚等溶劑，或其與水按100: 0—80: 20的比例混和所得的溶液，所使用的單體為高純度苯乙烯。所述乳濁液的油相與水相的體積比為1: IO — I: 2，并經超聲乳化而得，油相由苯乙烯和交聯(lián)劑二乙烯基苯單體以及致孔劑組成，水相由高分子穩(wěn)定劑、乳化劑和水組成。油相中單體與致孔劑的質量比為30: 70 — 90: 10，單體與交聯(lián)劑的質量比為95: 5 — 5: 95。水相中高分子穩(wěn)定劑為聚乙 烯醇，乳化劑為十二烷基硫酸鈉，聚乙烯醇分子量為20000 — 100000，聚乙 烯醇的水解度為80 — 90%，十二烷基硫酸鈉在水相的質量體積分數為0. 05 一2%，聚乙烯醇占水相的質量分數為O. 1_40%。所述的分散聚合方法使用羥丙基纖維素為高分子穩(wěn)定劑，Triton X-100為助穩(wěn)定劑，過氧化苯甲酰為引發(fā)劑，引發(fā)劑占單體的質量百分數為 0.5_10。％。羥丙基纖維素分子量為10000 — 300000，穩(wěn)定劑占整個分散聚 合體系的質量體積百分數為0. 1 — 50% (w/v)，助穩(wěn)定劑Triton X-100占 反應體系的質量體積百分數為0—20% (w/v)，分散聚合反應時間為10_ 30小時。所述的較大直徑聚苯乙烯-二乙烯基苯微球用于對溶液或血液中膽紅 素的吸附和去除。本發(fā)明采用的技術方案為以種子乳液溶脹聚合方法，制備具有較大直徑的聚苯乙烯一二乙烯苯 交聯(lián)多孔高分子微球，所得微球用于血液凈化對血液中膽紅素的吸附和去除。制備方案包括較大直徑聚苯乙烯種子微球的制備，以及較大直徑聚苯 乙烯種子微球與苯乙烯、二乙烯基苯及致孔劑和水相構成的乳濁液的一步 溶脹后聚合兩個階段。使用的較大直徑種子微球采用分散聚合方法制備，具直徑分布均一的特點，種子直徑在6 — 8微米范圍內。該分散聚合反應所包含的反應組分 包含分散溶劑、反應單體、熱引發(fā)劑、穩(wěn)定劑和助穩(wěn)定劑。制備種子的分散聚合方案所使用的溶劑為極性溶劑，包括甲醇、乙醇、 正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、乙二醇甲醚及其與 水的混和溶液。分散溶劑占反應體系體積百分數為60-98% (v/v)。醇類與 水的混和溶液中水的體積百分數為0 — 20% (v/v)。分散聚合所使用的反應單體為高純度苯乙烯(〉99%)，單體苯乙烯占 反應體系的體積百分比為2 — 40% (v/v)。分散聚合所制備的較大直徑聚苯乙烯種子微球具線性結構，不含支鏈 和交聯(lián)結構的直鏈高分子聚合物。所制備的較大直徑聚苯乙烯種子微球可 溶于苯乙烯、二乙烯基苯等單體溶液和甲苯、四氫呋喃、丙酮等溶劑之中。 分散聚合所制備的苯乙烯種子微球能吸收苯乙烯、二乙烯基苯單體或其結 構類似物以及其它脂溶性物質。分散聚合中所使用的熱引發(fā)劑為過氧化苯甲酰，熱引發(fā)劑相對于單體 的質量百分數為0.5 — 10%。分散聚合反應所使用的反應溫度在50 —9(TC。分散聚合反應時間為 10 — 30小時。機械攪拌速度為50 —200 r. p.m.之間。分散聚合反應所使用的穩(wěn)定劑為高分子穩(wěn)定劑，如聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、聚丙烯酸、羥丙基纖維素等。羥丙基纖維素分子量為IOOOO — 300000。所用穩(wěn)定劑占整個分散聚合體系的質量體積百分數為0.1 — 50% (w/v)。分散聚合反應所使用的助穩(wěn)定劑為Triton X-35、 Triton X-100、 Aerosol OT-100等，所使用的助穩(wěn)定劑占反應體系的質量體積百分數為0 —20% (w/v)。分散聚合制備的較大直徑單分散聚苯乙烯種子經無水乙醇洗滌數次后 于4(TC真空干燥24小時后備用。較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球的制備是通過較 大直徑聚苯乙烯種子微球吸收苯乙烯、二乙烯基苯單體、致孔劑和熱引發(fā) 劑、高分子穩(wěn)定劑、乳化劑所構成的乳液，并溶脹后在一定溫度下熱引發(fā) 聚合而成。苯乙烯、二乙烯基苯、致孔劑和熱引發(fā)劑、高分子穩(wěn)定劑、乳化劑構 成的乳液(以下簡稱為乳液)為由苯乙烯、二乙烯基苯單體、致孔劑和熱 引發(fā)劑構成的油相與一定體積比的水相在一定功率超聲波作用下超聲乳化制備。乳液為體積比為1: 10 — 1: 2的油相和水相在超聲作用下乳化而成， 水相由高分子穩(wěn)定劑和乳化劑溶于水制備，其中高分子穩(wěn)定劑為聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯醇分子量分布于10000 — 200000。聚乙烯醇的水 解度為80 — 90%。乳化劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯基磺酸鈉和十二 烷基磺酸鈉。高分子穩(wěn)定劑占水相溶液的質量體積百分數為0. 1_4%。乳 化劑占水相溶液的質量體積分數為0. 05 — 2%。油相由苯乙烯、二乙烯基苯、致孔劑和熱引發(fā)劑組成。其中苯乙烯和 二乙烯基苯單體與致孔劑的質量比為30: 70 — 90: IO之間。所使用的單體 為高純度苯乙烯，純度不低于99%;所使用的二乙烯基苯單體是含量為80 %異構體混合物。致孔劑通常為甲苯、乙苯、正己烷、正庚垸、正辛烷、 正庚醇、鄰苯二甲酸酯類或上述致孔劑之間不同體積比的混合物等。單體 中苯乙烯與二乙烯基苯的質量比為95: 5 — 5: 95之間。熱引發(fā)劑為偶氮二 異丁氰或過氧化苯甲酰，熱引發(fā)劑占單體的質量百分數為0. 5 —5%之間。乳液制備過程所使用的超聲波功率為50—400W之間，超聲時間為2 — 10秒之間，超聲次數為20 — 80次之間。所使用的種子由一定質量的種子分散于一定體積的水相制備，所使用 的種子由前述方法所制備，所使用的水相與前面所述水相相同，種子與水相的質量比為1: IOO—I: 20之間。使用的種子質量由種子與前面所述油 相的質量比決定，通常質量比在1: IO — I: 200之間。種子與油相的質量 比不同將導致最后制備的單分散苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球 的直徑的大小不同。溶脹微球是在一定的機械攪拌和一定的溫度下將乳液加入到種子溶液 中溶脹一定的時間而制備。攪拌速度通常為100 — 200 r.p.m.之間，最好為 150 — 180 r.p.m.之間。溶脹溫度為20—40°C，最好為25 — 35。C之間。溶 脹時間通常為10_30小時之間，最好為10_24小時之間。溶脹微球在一定溫度下熱引發(fā)聚合一定時間得到產物高分子微球，聚 合反應溫度在60 — 95'C之間。聚合時間通常為10 — 30小時之間。所制備微 球依次用丙酮、四氫呋喃、乙醇洗滌數次，然后用無水乙醇索氏提取20 — 24小時，最后在40。C真空干燥24小時后備用。較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球(以下簡稱高分子微球)對溶液中膽紅素的吸附過程是通過將高分子微球裝填到一定體積 的固相萃取柱管中，然后將膽紅素溶液在壓力作用下通過高分子微球柱床。 通過紫外光譜法測定吸附后溶液吸光值，比較膽紅素溶液吸附前后吸光值 變化情況評價吸附效果。所有操作在紅光燈下進行或蔽光進行。本發(fā)明的優(yōu)點制備的微球直徑分散比較均勻； 一步溶漲過程簡單，重復性好；制備 的微球用于對膽紅素的去處具有柱壓降低和較好的去處效果。


圖1為聚苯乙烯種子微球掃描電鏡照片；圖2為苯乙烯一二乙烯基苯微球光學顯微鏡照片；圖3為苯乙烯一二乙烯基苯高分子微球掃描電鏡照片。
具體實施方式
實施例1較大直徑聚苯乙烯種子微球的制備0. 5 g羥丙基纖維素、400 mg過氧化苯甲酰溶于30 mL無水乙醇和 12mL乙二醇甲醚的混合溶液中，然后加入8mL苯乙烯單體，在0_20 。C 溫度下超聲溶解得透明溶液，并用高純氮氣鼓泡置換氧氣30min。在70 °C 和機械攪拌下(攪拌速度為150 r. p. m.)反應24小時，得到直徑約為8微 米(如圖1所示)的單分散聚苯乙烯微球。經乙醇數次洗滌后除去殘留反 應物，得到純凈聚苯乙烯微球，在4(TC下真空干燥24小時后備用。 較大直徑聚苯乙烯—二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球的制備l.Og聚苯乙烯種子微球(直徑約8um)均勻分散于10 mL含l^(w/w) 聚乙烯醇(分子量88000 — 97000，水解度87 — 89%)禾P 0. 2%十二烷基 硫酸鈉的水溶液中，得到種子溶液。64 mg偶氮二異丁氰溶于6. 4 g致孔劑甲苯中，然后加入4. 0 g苯乙 烯和2.4 g 二乙烯基苯單體，混合均勻后加入60 mL含lX聚乙烯醇(分 子量88000 — 97000，水解度87_89%)和0. 2%十二烷基苯硫鈉的水溶 液，得到油水分離的兩相溶液，并在超聲乳化(超聲5秒，間隔5秒，重 復30次)下得乳濁液。將上述乳濁液在機械攪拌下(攪拌速度為200 r. p. m.)， 一次性加入上 述種子溶液中，于30 。C溶脹24小時，得到溶脹微球，繼續(xù)升溫至70。C， 反應24小時，得到具有較大直徑約(如圖2，圖3所示)的苯乙烯一二乙 烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球，將得到的高分子微球用丙酮、四氫呋喃和無 水乙醇洗滌，以除去未反應物質和雜質，最后用乙醇索氏提取24小時，在 4(TC真空干燥24小時后備用。較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球用于對溶液中膽 紅素的吸附膽紅素溶液配制及吸光值測定10 mg膽紅素，溶于2 mL 二甲基亞砜和1 mL 0. 1 M碳酸鈉(經氮氣 鼓泡除氧)溶液中，用50 mM的磷酸納緩沖溶液(pH 7. 84)定容于至50 mL， 得到濃度為200mg/L的膽紅素溶液，該溶液吸光值在438 nm處為3.8713。 較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球對膽紅素的吸附-:75 mg單分散聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球裝填于2.5mL固相萃取管中，取15 mL所配制的濃度為200 mg/ L的膽紅素溶液，在 重力作用下通過高分子微球柱床，所得濾過液在438 nm處溶液吸光值為 3. 5063，經計算，所制備的微球對15 mL濃度為200 mg/ L的膽紅素溶液中 膽紅素去除率約為64. 42%。較大直徑聚苯乙烯種子微球的制備1.0 g羥丙基纖維素、800 mg過氧化苯甲酰溶于60 mL無水乙醇和 24mL乙二醇甲醚組成的混合溶液中，然后加入16mL苯乙烯單體，在0_20 。C下超聲溶解，得透明溶液，并用高純氮氣鼓泡除氧30min。升溫至7(TC， 在機械攪拌下(攪拌速度為150 r. p. m)反應24小時，得到直徑約為8 u m 的單分散聚苯乙烯微球。經乙醇洗滌數次后得純凈聚苯乙烯微球，在4(TC 下真空干燥24小時備用。較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球的制備 5. 0 g聚苯乙烯種子微球(直徑約8微米)均勻分散于50 mL含l%(w/w) 聚乙烯醇(分子量88000 — 97000，水解度87—89%)和0. 2%十二烷基 硫酸鈉的水溶液中，得種子溶液。320 mg偶氮二異丁氰溶于32 g致孔劑甲苯中，加入20 g苯乙烯單體 和12 g 二乙烯基苯單體，混合均勻后，加入300 mL含1%聚乙烯醇(分 子量88000 — 97000，水解度87—89。zO和0. 2%十二烷基苯硫鈉的水溶 液，得到油水分離的兩相溶液，并經超聲乳化(超聲5秒，間隔5秒，重 復30次)得乳濁液。在機械攪拌(攪拌速度為200 r.p.m)下，上述乳濁液一次性加入種子 溶液中，于30 "C溶脹24小時，得到溶脹微球，繼續(xù)升溫至7(TC，反應24 小時，得具較大直徑的苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球。所得高 分子微球用丙酮、四氫呋喃和無水乙醇洗滌，以除去未反應物質和雜質， 最后用乙醇索氏提取24小時，在4(TC下真空干燥24小時后備用。較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球用于對溶液中膽 紅素的吸附膽紅素溶液配制及吸光值測定6 mg膽紅素，溶于2 mL 二甲基亞砜和1 mL 0. 1 M碳酸鈉溶液中(經氮氣鼓泡除氧)，并用50 mM的磷酸納緩沖溶液(pH 7.84)定容至50 mL， 得濃度為120 mg/ L的膽紅素溶液，該溶液吸光值在438 nm處為3. 6414。 較大直徑聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球對膽紅素的吸附 75 mg聚苯乙烯一二乙烯基苯交聯(lián)多孔高分子微球裝填于2. 5 mL固相萃取管中，取15 mL所配制的濃度為120 mg/L的膽紅素溶液，在自身重力下通過高分子微球柱床層，所得濾過溶液在438 nm處的溶液吸光值為3. 0489。經計算，所制備的微球對15 mL濃度為120 mg/L的膽紅素溶液中膽紅素的去除率約為69. 25%。
權利要求
1、一種用于血液凈化的聚苯乙烯-二乙烯基苯微球的制備方法，其特征在于以大直徑單分散聚苯乙烯微球為種子，以苯乙烯和二乙烯基苯為單體和交聯(lián)劑，在致孔劑存在的情況下，于水相乳濁液中采用種子乳液溶脹聚合方法經一步溶脹后聚合而成；種子與由單體、交聯(lián)劑和致孔劑所組成的油相的質量比在為1∶10-1∶200，油相中單體、交聯(lián)劑與致孔劑質量比為30∶70-90∶10之間，單體與交聯(lián)劑的質量比為95∶5-5∶95之間；所得的用于血液凈化的大直徑窄分布多孔聚苯乙烯-二乙烯基苯微球直徑在60-100微米范圍內，比表面積為100-1000m2/g之間。
2、 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述種子微球為單分散聚苯乙烯種子微球，其直徑尺寸是6 — 8微米。
3、 按照權利要求2所述的種子微球，其特征在于所述單分散聚苯乙 烯種子微球的制備采用分散聚合方法，分散溶劑為甲醇、乙醇，正丙醇、 正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、乙二醇甲醚或及其與水按照 比例在100: 0至80: 20之間比例的混和溶劑，所使用的單體為高純度苯
4、 按照權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述分散聚合方法 使用分子量10000 — 300000的羥丙基纖維素為高分子穩(wěn)定劑，Triton X-100 為助穩(wěn)定劑，過氧化苯甲酰為引發(fā)劑；穩(wěn)定劑占整個分散聚合體系的的質 量體積百分數為0. 1%—50% (w/v)，助穩(wěn)定劑Triton X-100占反應體系 的質量體積百分數為0 — 20% (w/v)，引發(fā)劑占單體的質量百分數為O. 5 — 10%;聚合反應溫度為50 — 9(TC之間，聚合反應時間為10 — 30小時。
5、 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述溶脹所使用的 攪拌速度為100 — 200 r.p.m.之間，溶脹溫度在20 —4(TC之間，溶脹時間 為10 — 24小時之間，聚合反應溫度為60 — 95"C之間，聚合反應時間通常為 10 — 30小時之間。
6、 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述乳濁液為體積比為1: 10 — 1: 2之間的油相和水相在超聲作用下乳化而制備，油相由單 體苯乙烯、交聯(lián)劑二乙烯基苯和致孔劑組成，水相中含有高分子穩(wěn)定劑和乳化劑，使用的高分子穩(wěn)定劑為聚乙烯醇，乳化劑為十二垸基硫酸鈉，聚乙烯醇分子量分布于20000 — 100000之間， 聚乙烯醇的水解度為80 — 90%之間，十二垸基硫酸鈉占水相的質量體積分數在0.05 — 2%之間，聚乙烯醇占水相的質量分數為0. 1_4%。
7、 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述種子微球懸濁液是由種子微球經超聲分散于水相中而成，種子微球懸濁液中種子與溶液的質量比為1: 100—1: 20之間，水相與權利要求6中所述的水相具有相同的組成。
8. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述致孔劑為甲苯、 乙苯、鄰苯二甲酸脂類、正庚烷、正辛烷、正庚醇中的一種或一和中以上 混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備直徑在60-100微米之間的聚苯乙烯-二乙烯基苯微球的方法及將此種微球用于血液凈化。所制備的高分子微球采用種子乳液溶脹聚合方法合成，所使用的種子微球是直徑為6-8微米的較大直徑線性聚苯乙烯微球，所使用的單體和交聯(lián)劑分別為苯乙烯、二乙烯基苯。所使用的致孔劑為甲苯、乙苯、鄰苯二甲酸脂類、正庚烷、正辛烷、正庚醇或上述物質之間的混合物。所制備的高分子微球用于血液凈化用于去處膽紅素。所制備的微球具有交聯(lián)多孔、高比表面積(比表面積在100-1000m²/g范圍內)，穩(wěn)定的機械強度等特點，制備過程產率高，用于血液凈化，對膽紅素的吸附具有吸附柱壓降小、去除率高等特點。
文檔編號B01J13/14GK101612543SQ20081001201
公開日2009年12月30日 申請日期2008年6月25日 優(yōu)先權日2008年6月25日
發(fā)明者于志遠, 吳仁安, 鄒漢法 申請人:中國科學院大連化學物理研究所