專利名稱：亞胺的氫化的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在催化劑系統(tǒng)存在的條件下在高壓下亞胺與氫氣的不對稱氫化的方 法。本發(fā)明特別地涉及所述催化系統(tǒng)用于將前手性酮亞胺對映選擇性氫化成不對稱胺以形 成除草劑的應用。
背景技術：
亞胺的催化氫化在相對長時間以來是已知的。在有機合成中，使用均相催化劑或 非均相催化劑的催化氫化方法起到重要作用。非均相催化劑是不溶的；因此它們能容易地 與反應混合物分離，且一般提供現(xiàn)成的再使用的潛力，而均相催化劑是可溶的，因此在使均 相催化劑即金屬和伴隨配體與產(chǎn)物分離過程中遇到困難。這不僅帶來了產(chǎn)物純度問題，而 且?guī)砭啻呋瘎┑挠袉栴}的再使用。已知這些催化劑表現(xiàn)出這樣的優(yōu)點，即在制備多種 除草劑的合成途徑中在相對溫和的條件下以顯著的化學特異性催化氫化反應。因此，更加 強調(diào)的是這種催化劑在除草劑工業(yè)規(guī)模制備中的應用。已顯示良好的用于亞胺氫化的工業(yè)潛力的一個這種催化劑系統(tǒng)是均相的 銥-xyliphos催化劑系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)該催化劑系統(tǒng)廣泛適用于制備多種除草劑，特別適用于制 備(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺[Hans-Ulrich Blaser, Advanced Synthesis and Catalysis,2002,344,17-311。這些均相催化方法被證明是重要的。在相對大批量的或工業(yè)規(guī)模的情況中已觀察 到，所述催化劑根據(jù)所用的催化劑前體、底物和配體而異，經(jīng)常以或多或少的程度發(fā)生去活 化。在許多情況下，特別是在高溫下，不可能實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化；因此，從經(jīng)濟可行性角度考慮， 催化劑生產(chǎn)力太低。Advanced synthesis and catalysis，vol. 34，第 17-31 頁(2000)討論 了使用 Ir-xyliphos配體、作為溶劑的乙酸和作為添加劑的碘化物進行亞胺的氫化。該出版物公開 了在乙酸和碘化物添加劑存在的條件下，銥-xyliphos催化劑系統(tǒng)的催化劑活性增加10倍 且ee增加5-6%。然而，要求乙酸和碘化物添加劑同時存在以實現(xiàn)催化劑系統(tǒng)自身的可觀 轉(zhuǎn)化。在不加入乙酸和碘化物添加劑的條件下，所述催化劑顯示微不足道的轉(zhuǎn)化頻率和對 映異構(gòu)體選擇性。乙酸的使用要求由耐腐蝕材料構(gòu)造而成的專用設備，這增加了成本。另 外，乙酸導致形成碘化氫和其它的金屬鹽，這進一步使得反應處理變復雜。因此，希望獲得 牽涉催化劑系統(tǒng)的亞胺不對稱氫化的方法，該方法避免乙酸的存在，但仍實現(xiàn)可觀的轉(zhuǎn)化 頻率和對映異構(gòu)體選擇性。手性精細化學品、藥物和農(nóng)用化學品的合成化學變得越來越復雜，通常要求牽涉 復雜催化劑系統(tǒng)諸如例如昂貴的有機金屬催化劑系統(tǒng)的多步驟反應。因此，更強調(diào)開發(fā)一 種新的催化劑系統(tǒng)，該催化劑系統(tǒng)具有高的活性和選擇性，且在所需的反應條件下保持其 催化活性歷時相對延長的時段。迄今為止，本領域進行過眾多的針對對映異構(gòu)體選擇性催化劑系統(tǒng)的嘗試，以實 現(xiàn)亞胺的化學計量有效的不對稱氫化。
美國專利No. 6 822 118描述了一種在均相的、具有適當配體的銥催化劑存在的 條件下以及在有或者沒有惰性溶劑的條件下、在高壓下、進行亞胺與氫氣的氫化方法，其中 所述反應混合物包含銨或金屬氯化物、溴化物或碘化物，且另外包含酸。在這些均相方法中 的催化劑不能被回收或只能采用昂貴的分離方法被回收，這經(jīng)常與不希望的損失相關聯(lián)。 因此，本領域仍然需要一種牽涉改善的催化劑系統(tǒng)的亞胺不對稱氫化的方法，該方法克服 與迄今為止已知的催化劑相關的缺點。Chem. Reviews, 2003,103,第3101-3118頁公開了用于亞胺氫化的二茂鐵膦、 xyliphos和josiphos配體。該文章討論了使用碘化物和酸作為添加劑用于亞胺氫化。該 公開的方法再次要求同時存在乙酸和碘化物添加劑以實現(xiàn)可觀的轉(zhuǎn)化頻率和對映異構(gòu)體 選擇性。然而，如上所討論的，同時存在乙酸和碘化物添加劑是不希望的。其內(nèi)容被全文并入本文作為參考的US 2006/089469公開了不對稱的手性羥基二 膦及其作為對映選擇性合成用催化劑的應用。所述的有機磷化合物與金屬復合物前體組合 以便提供適合的催化劑系統(tǒng)。第W025]段特別公開了根據(jù)該發(fā)明所特別優(yōu)選的催化劑系 統(tǒng)，包括包含所述配體的Ru和Rh復合物。該專利教導了配體[(1札2札3幻-1，2-二甲基-2，3-二(二苯膦甲基)環(huán)戊基] 甲醇的制備，其中實施例6公開了該配體的Rh復合物的制備。實施例7公開了根據(jù)實施例 6制備的銠復合物用于多種氫化反應的應用。該示例性的催化劑系統(tǒng)未被公開優(yōu)選用于亞 胺的不對稱氫化。另外，所有的示例性的反應都在1巴的氫氣壓力下、在室溫下進行，這與 本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是相對的。在工業(yè)規(guī)模下進一步觀察到所述催化劑系統(tǒng)根據(jù)催化劑前體、底物和配體而異經(jīng) 常傾向于發(fā)生去活化。進一步發(fā)現(xiàn)本領域已知的催化劑系統(tǒng)并非都能夠以高的對映異構(gòu)體 選擇性實現(xiàn)起始材料向目標產(chǎn)物的完全轉(zhuǎn)化。S-異丙甲草胺是用在黃豆、玉米和其它多種作物上的最重要的除草劑之一。這種 已知除草劑的所述外消旋形式包含兩個手性元素、一個手性軸和一個手性中心，導致存在 四種立體異構(gòu)體。本領域后來認識到異丙甲草胺的除草劑活性的大約95%來自于兩種I-S 非對映體。這意味著在外消旋產(chǎn)物的使用率為大約65%下，可以產(chǎn)生相同的生物學效果。然 而，工業(yè)上可行的用于S-異丙甲草胺的對映選擇性生產(chǎn)的方法被喻為走到了復雜的迷宮 內(nèi)。對于S-異丙甲草胺的對映選擇性生產(chǎn)的催化劑的探索被比作該迷宮中覆蓋“TON-EE” 空白的通道，即，發(fā)現(xiàn)具有足夠的立體特異性(大于74%的對映異構(gòu)體過量)以及生產(chǎn)力 (至少99%的轉(zhuǎn)化效率)的催化劑。因此，找到一種用于制備S-異丙甲草胺的有效的和對 映選擇性的催化劑在除草劑合成領域中是長期需要的并具挑戰(zhàn)性的。因此，本領域繼續(xù)需要一種能夠以高的轉(zhuǎn)化率以及目標產(chǎn)物的高的對映異構(gòu)體過 量進行亞胺的對映選擇性氫化的方法，其中所述催化劑系統(tǒng)具有經(jīng)濟效益。發(fā)明目的因此，本發(fā)明的一個目的是提供亞胺不對稱氫化的方法。本發(fā)明的又一個目的是提供在催化劑系統(tǒng)存在的條件下進行亞胺不對稱氫化的方法。本發(fā)明的又一個目的是提供亞胺不對稱氫化的方法，其中所使用的催化劑系統(tǒng)包 含配體和金屬或其鹽。
本發(fā)明的又一個目的是提供具有高的轉(zhuǎn)化效率和高的對映異構(gòu)體過量的亞胺不 對稱氫化方法。本發(fā)明的又一個目的是提供亞胺不對稱氫化成胺的方法，該方法可用于制備 S-異丙甲草胺。發(fā)明概述將式1的亞胺不對稱氫化以獲得式2的胺的方法
權利要求
1.將式1的亞胺不對稱氫化以獲得式2的胺的方法所述方法包括使上述式1的亞胺與氫氣在催化劑系統(tǒng)存在的條件下在預定的有機溶 劑中在高壓下接觸；所述催化劑系統(tǒng)包含與選自銥和銠的金屬或其鹽復合的配體； 其中所述配體選自a.[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-雙(二苯膦甲基)-環(huán)戊基]甲醇；b.(1S，4S，11R)-1，11-二-[( 二苯膦)-甲基]-11-甲基 _1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲 基_吩嗪；c.(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三 甲基二環(huán)-[2. 2.1]-庚-2-烯；d.(S) -2-[(鄰-二苯膦)-苯基]-1- 二苯膦-二茂鐵；e.⑶-1-( 二苯膦)-2-⑶-(鄰-二苯膦-α -甲氧基芐基)二茂鐵；f·⑴-⑶-N，N- 二甲基-1- [ (R) -1 ‘，2- 二 - ( 二苯膦)-二茂鐵基]-乙基胺；和 g. [ (S)-I-[(R)-2-二苯膦)二茂鐵基]-乙基-二(環(huán)己基)_膦。
2.制備式3的化合物的方法，所述方法包括(i)通過使式1的亞胺與氫氣在催化劑系統(tǒng)存在的條件下在預定的有機溶劑中在高壓 下接觸，將式1的亞胺不對稱氫化以獲得式2的胺，
3.制備式3的化合物的方法，
4.任一前述權利要求的方法，其中所述使所述亞胺與氫氣在高壓下接觸的步驟在添加 劑存在的條件下進行。
5.權利要求4的方法，其中所述添加劑選自二金剛烷基丁基磷錯氧碘酸鹽(A)，二金 剛烷基芐基磷镥氫溴酸鹽(B)，三苯基磷錯二碘化物(C)，異丙基三苯基磷錯碘化物(D)， 三苯基磷錯二溴化物(E)，甲基三苯基磷錯溴化物(F)，四丁基銨碘化物(G)，三氟甲磺酸銅 (II) (H)，三氟甲磺酸釔(II) (I)和三苯基磷錨二氯化物(J)。
6.任一前述權利要求的方法，其中所述使所述亞胺與氫氣接觸的步驟在選自甲苯、1， 4-二氧雜環(huán)己烷、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷等的惰性有機溶劑中進行。
7.任一前述權利要求的方法，其中所述亞胺與所述催化劑系統(tǒng)的摩爾比為約200到約 500000。
8.任一前述權利要求的方法，其中所述使所述亞胺與氫氣接觸的步驟在約10°C到約 100°C的溫度進行。
9.任一前述權利要求的方法，其中所述式2的胺與氯乙酰氯在約0°C到約5°C的溫度反應。
10.任一前述權利要求的方法，其中所述使所述亞胺與氫氣接觸的步驟在從約5巴到 約150巴的升高的氫氣壓力下進行。
11.將式1的亞胺不對稱氫化以獲得式2的胺的方法
12.制備式3的化合物的方法，所述方法包括
13.制備式3的化合物的方法，
14.權利要求11-13的方法，其中所述使所述式1的亞胺與氫氣接觸的步驟在添加劑存 在的條件下進行。
15.權利要求14的方法，其中所述添加劑是三苯基磷錯二溴化物。
16.權利要求11-15的方法，其中所述式1的亞胺化合物與所述催化劑系統(tǒng)的底物與催 化劑的比高達約500000。
17.基本上如本文中實施例所述的亞胺的不對稱氫化的方法。
18.基本上如本文中實施例所述的制備式3的化合物的方法。
19.根據(jù)任一前述權利要求的方法制備的式3的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及在催化劑系統(tǒng)存在的條件下在高壓下亞胺與氫氣的不對稱氫化的方法。特別地，本發(fā)明涉及所述催化系統(tǒng)用于將前手性酮亞胺對映選擇性氫化成不對稱胺以形成除草劑的應用。
文檔編號B01J23/40GK102006930SQ200980112973
公開日2011年4月6日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權日2008年4月17日
發(fā)明者加德夫·拉耶尼肯特·施洛夫, 比耶·尚卡爾, 維克拉姆·拉耶尼肯特·施洛夫 申請人:聯(lián)合磷業(yè)有限公司