專利名稱：非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物超細(xì)微粒的制備方法，即采用非溶劑法改進(jìn)超臨界抗 溶劑過程進(jìn)行制備藥物超細(xì)微粒的方法。具體來說，是在常規(guī)的超臨界抗溶劑法體系中將 非溶劑加入藥物溶液中，提高藥物溶液飽和度的同時降低其濃度，從而使藥物溶液被超臨 界流體抗溶劑作用的時候更快析出而形成更小的藥物超細(xì)微粒。
背景技術(shù)：
40%以上的候選藥物水溶性差，溶解速率慢，難于吸收，造成生物利用度低，常使 一些重要的候選藥物不能上市或使一些藥品不能充分發(fā)揮療效。藥物顆粒超微細(xì)化是一種 快速有效的改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術(shù)。藥物顆粒超微細(xì)化后，由于顆粒尺寸 的減小和比表面的增加，使其溶解速率明顯提高，從而促進(jìn)吸收，提高生物利用度和療效。傳統(tǒng)的微細(xì)化方法包括破碎、研磨、噴霧干燥等方法，其缺點是是制備過程比較激 烈，容易造成熱變性，對藥物的穩(wěn)定性有較高的要求，不適合用于多肽、蛋白類大分子藥物 或其他熱敏性物質(zhì)，而且產(chǎn)物顆粒粒度分布寬、容易引入污染物。超臨界流體抗溶劑法是利用超臨界流體的特性脫溶析出溶液中的溶質(zhì)，使之形成 微粒。也就是當(dāng)欲成核的物質(zhì)不溶于超臨界流體時，可選擇一種能溶解超臨界流體的溶劑 溶解該物質(zhì)。當(dāng)作為抗溶劑的超臨界流體與該溶液充分接觸時，超臨界流體迅速擴(kuò)散到溶 液中，溶液體積膨脹，密度下降，溶解能力下降，溶液過飽和而成核析出溶質(zhì)微粒。目前常使 用超臨界二氧化碳抗溶劑法進(jìn)行微細(xì)化藥物顆粒，與傳統(tǒng)制粒方法相比，超臨界流體二氧 化碳抗溶劑法優(yōu)勢在于反應(yīng)條件溫和，溫度低，工藝簡單，沒有或者基本沒有溶劑殘留、產(chǎn) 品粒徑小、粒度分布可控，特別適用于藥物尤其是生物藥物的微細(xì)化。在超臨界二氧化碳抗溶劑法微細(xì)化藥物顆粒的過程中，目前的研究發(fā)現(xiàn)藥物的濃 度具有重要的影響作用。有的研究表明，濃度越大，制備出的藥物顆粒越大；有的研究結(jié)果 則剛好相反。分析發(fā)現(xiàn)，濃度增大時，一方面，單位體積的溶質(zhì)增多，在抗溶劑過程中晶體的 生長時間增大，形成的顆粒粒徑也越大；而另一方面，濃度增大使得溶液的飽和度增大，在 抗溶劑過程中晶核的形成越快，有利于形成較小的顆粒。因此，濃度對顆粒粒徑的影響取決 于抗溶劑過程中晶體生長時間和生長速度的平衡關(guān)系。因此，本發(fā)明基于設(shè)想獲得一種單位體積的溶質(zhì)少而飽和度高的初始料液，即低 濃度、高飽和度的初始料液，然后采用超臨界二氧化碳流體抗溶劑法進(jìn)行處理該初始料液， 以獲得溶質(zhì)的超細(xì)微粒。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的藥物超細(xì)微粒的制備方法，即采用非溶劑法改 進(jìn)超臨界抗溶劑過程進(jìn)行制備藥物超細(xì)微粒的方法，以降低產(chǎn)品的粒徑、提高回收率。本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，將物料溶解于有機溶劑和非溶劑中，有機溶劑是與超臨界流體可以互相混溶的溶劑，非溶劑是與該有機溶劑可 以互相混溶但不能溶解該物料的另一種溶劑，由此得到低濃度、高飽和度的初始物料溶液， 然后進(jìn)行超臨界流體抗溶劑處理，得到物料的超細(xì)微粒。所述的超臨界流體，包括但不限于二氧化碳流體，還可以是其他的純流體。所述的超臨界流體抗溶劑法包括所有基于以二氧化碳作為抗溶劑的原理的所有 工藝，即以超臨界二氧化碳抗溶劑法為基礎(chǔ)衍生出的工藝，包括氣體抗溶劑法、壓縮抗溶劑 沉析、氣溶膠溶劑萃取法、強化質(zhì)量傳遞超臨界抗溶劑法、超臨界流體強制分散法等。所述的物料包括但不限于藥物，還可以是任何可溶于有機溶劑而不溶于超臨界二 氧化碳流體的物質(zhì)。所述物料的溶解過程是先將物料溶解于與超臨界流體可以互相混溶的有機溶劑 中，然后在攪拌下緩慢加入與該有機溶劑可以互相混溶的另一種溶劑，即不能溶解該物料 的非溶劑，得到低濃度、高飽和度的初始物料溶液；或者先將物料溶解于與有機溶劑可以互 相混溶但不能溶解該物料的非溶劑中，然后在攪拌下緩慢加入與超臨界流體可以互相混溶 的有機溶劑，得到低濃度、高飽和度的初始物料溶液；或者將物料同時溶解于有機溶劑和非 溶劑的混合液或者其他混合液中，得到低濃度、高飽和度的初始物料溶液。所述非溶劑的加入量要求低于使料液過飽和析出的臨界量。采用上述方案后，本發(fā)明再利用超臨界二氧化碳抗溶劑法處理低濃度、高飽和度 的初始料液鋼瓶中的二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化后，由高壓柱塞泵加壓，再由管路中的恒溫 水浴升溫后，泵入高壓釜中，待釜內(nèi)達(dá)到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速率，開啟放氣閥 以一定速率放氣，并調(diào)節(jié)高壓釜外部干燥箱及管路水浴溫度，以保持釜內(nèi)壓力、溫度恒定； 達(dá)到實驗所需溫度后，超臨界二氧化碳通過高壓釜頂部同軸二流式噴嘴外側(cè)通道，低濃度、 高飽和度的初始料液由高壓泵通過噴嘴內(nèi)側(cè)通道，同時泵入高壓釜；結(jié)束泵樣后，維持壓力 及溫度不變，繼續(xù)通入二氧化碳淋洗一段時間，緩慢卸壓，待釜內(nèi)壓力降為常壓時，即可收 集超細(xì)微粒產(chǎn)品。實驗結(jié)果證明在藥物溶液中加入非溶劑降低濃度、提高飽和度，再進(jìn)行超臨界二 氧化碳流體抗溶劑法，可顯著性地降低產(chǎn)品的粒徑、提高回收率；在溶液達(dá)到過飽和之前， 非溶劑含量越大，藥物顆粒粒徑越小、回收率越高。


圖1是實施例1中不同條件下制備出的葛根素顆粒的SEM形貌圖；圖2是實施例2中甲氨蝶呤超細(xì)微粒的SEM形貌圖。具體實施內(nèi)容實施例1采用全因子實驗設(shè)計，考察溶劑/非溶劑比、濃度及流速等因素在超臨界二氧化 碳抗溶劑法微細(xì)化葛根素顆粒的影響。如圖Ia實驗條件a). 2 l，1.0%，1.0ml/min的實 施過程如下將300mg的葛根素溶于20ml的無水乙醇中，然后加入IOml的非溶劑-二氯甲 烷，得到溶劑/非溶劑比為2 1，濃度為1.0%的葛根素溶液。鋼瓶中的二氧化碳經(jīng)制冷 系統(tǒng)液化后，由高壓柱塞泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入高壓釜中，待釜內(nèi)達(dá) 到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速率，開啟放氣閥以一定速率放氣，并調(diào)節(jié)高壓釜外部干燥箱及管路水浴溫度，以保持釜內(nèi)壓力、溫度恒定。達(dá)到實驗所需溫度后，超臨界二氧化碳 通過高壓釜頂部同軸二流式噴嘴外側(cè)通道，低濃度、高飽和度的初始料液由高壓泵通過噴 嘴內(nèi)側(cè)通道，同時泵入高壓釜。系統(tǒng)壓力為12MPa、溫度為306K、二氧化碳流速為25NL/h，料 液流速為1. Oml/min。結(jié)束泵樣后，維持壓力及溫度不變，繼續(xù)通入二氧化碳淋洗30分鐘， 緩慢卸壓，待釜內(nèi)壓力降為常壓時，收集葛根素超細(xì)微粒產(chǎn)品。圖1中其他實驗條件下的制 備工藝過程同上。表1.不同工藝參數(shù)下制備出的葛根素超細(xì)微粒的回收率、粒徑和粒度分布
權(quán)利要求
1.非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特征在于將物料溶 解于有機溶劑和非溶劑中，有機溶劑是與超臨界流體可以互相混溶的溶劑，非溶劑是與該 有機溶劑可以互相混溶但不能溶解該物料的另一種溶劑，由此得到低濃度、高飽和度的初 始物料溶液，然后進(jìn)行超臨界流體抗溶劑處理，得到物料的超細(xì)微粒。
2.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述的超臨界流體是純流體，包括但不限于二氧化碳流體。
3.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述的超臨界流體抗溶劑法包括所有基于以二氧化碳作為抗溶劑的原理的所有工 藝，即以超臨界二氧化碳抗溶劑法為基礎(chǔ)衍生出的工藝，包括氣體抗溶劑法、壓縮抗溶劑沉 析、氣溶膠溶劑萃取法、強化質(zhì)量傳遞超臨界抗溶劑法、超臨界流體強制分散法。
4.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述的物料是可溶于有機溶劑而不溶于超臨界二氧化碳流體的物質(zhì)，包括但不限 于藥物。
5.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述物料的溶解過程是先將物料溶解于與超臨界流體可以互相混溶的有機溶劑 中，然后在攪拌下緩慢加入與該有機溶劑可以互相混溶的另一種溶劑，即不能溶解該物料 的非溶劑，得到低濃度、高飽和度的初始物料溶液。
6.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述物料的溶解過程是先將物料溶解于與有機溶劑可以互相混溶但不能溶解該 物料的非溶劑中，然后在攪拌下緩慢加入與超臨界流體可以互相混溶的有機溶劑，得到低 濃度、高飽和度的初始物料溶液。
7.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述物料的溶解過程是物料同時溶解于有機溶劑和非溶劑的混合液中，得到低 濃度、高飽和度的初始物料溶液。
8.如權(quán)利要求1所述非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，其特 征在于所述非溶劑的加入量要求低于使料液過飽和析出的臨界量。
全文摘要
本發(fā)明公開一種非溶劑法改進(jìn)超臨界抗溶劑過程制備藥物超細(xì)微粒的方法，將物料溶解于有機溶劑和非溶劑中，有機溶劑是與超臨界流體可以互相混溶的溶劑，非溶劑是與該有機溶劑可以互相混溶但不能溶解該物料的另一種溶劑，由此得到低濃度、高飽和度的初始物料溶液，然后進(jìn)行超臨界流體抗溶劑處理，得到物料的超細(xì)微粒。實驗結(jié)果證明在藥物溶液中加入非溶劑降低濃度、提高飽和度，再進(jìn)行超臨界二氧化碳流體抗溶劑法可顯著性地降低產(chǎn)品的粒徑、提高回收率；在溶液達(dá)到過飽和之前，非溶劑含量越大，藥物顆粒粒徑越小、回收率越高。
文檔編號B01D9/02GK102058996SQ20101052974
公開日2011年5月18日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月29日
發(fā)明者李翼, 李莉, 王士斌, 陳愛政 申請人:華僑大學(xué)