毛細(xì)管透析器的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于血液凈化的毛細(xì)管透析器。
【專利說(shuō)明】毛細(xì)管透析器

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于血液凈化的毛細(xì)管透析器。

【背景技術(shù)】
[0002] 毛細(xì)管透析器被廣泛用于患有腎功能不全的患者中的血液凈化，S卩，用于通過(guò)血 液透析、血液透析過(guò)濾或血液過(guò)濾對(duì)患者進(jìn)行治療。
[0003] 該裝置通常由包含管狀部分的外殼組成，該管狀部分具有末端帽，蓋住管狀部分 的開(kāi)口。在外殼中設(shè)置有一束中空纖維膜，其設(shè)置方式使得在由纖維腔形成的第一流動(dòng)空 間與在外側(cè)包圍該膜的第二流動(dòng)空間之間提供密封。這種裝置的實(shí)例公開(kāi)在EP 0 844 015 A2、EP 0 305 687 Al 和 W001/60477 A2 中。
[0004] 影響該裝置的性能的一個(gè)重要因素是中空纖維膜束的結(jié)構(gòu)。已提出了若干提議， 通過(guò)優(yōu)化中空纖維膜束的結(jié)構(gòu)來(lái)改善該裝置內(nèi)流動(dòng)空間之間的物質(zhì)傳遞：
[0005] DE 28 51 687 C2公開(kāi)了具有卷曲的中空半滲透性纖維，該卷曲的平均卷曲周期 為小于5cm且卷曲振幅為15-250 μ m。根據(jù)該參考文獻(xiàn)，相對(duì)低振幅的卷曲通過(guò)包含基本上 平行取向的中空纖維束能夠?qū)崿F(xiàn)好的流體分散。
[0006] US 3 616 928 A公開(kāi)了一種過(guò)濾裝置，其包含多根基本上彼此平行排列的中空纖 維，其中每根中空纖維沿其縱軸卷曲，使得其包含多個(gè)不規(guī)則的彎曲。
[0007] JP 02/258035 A公開(kāi)了一種過(guò)濾裝置，其包含一束中空纖維，該中空纖維的外徑R 為200至500 μ m ;且每厘米有1至3. 5個(gè)卷曲，卷曲振幅L為0. 65*R彡L彡R+50 μ m。
[0008] EP I 257 333 Al公開(kāi)了一種優(yōu)選用于血液透析的過(guò)濾裝置，其由圓筒狀過(guò)濾器 殼體和設(shè)置在過(guò)濾器殼體中的一束彎曲的中空纖維組成。每根彎曲的中空纖維上設(shè)置有通 過(guò)某些限定而定義的正弦構(gòu)造（sinusoidal texture)和波長(zhǎng)。相對(duì)于殼體的可用橫截面 面積，殼體內(nèi)的纖維的裝填密度為60. 5至70%，其通過(guò)用0. 907乘以橫截面面積計(jì)算。
[0009] 存在持續(xù)的期望以進(jìn)一步改進(jìn)這種毛細(xì)管透析器，例如在性能、效率、可靠性、安 全性、操作性和其它性質(zhì)方面。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)引入包含特定比例的卷曲的和非卷曲的纖維的纖維束，可以進(jìn)一 步改善毛細(xì)管透析器的性能。

【具體實(shí)施方式】
[0011] 本發(fā)明的毛細(xì)管透析器包含殼體和設(shè)置于其中的半滲透性中空纖維膜束，其特征 在于，相對(duì)于束中的纖維的總數(shù)目，所述中空纖維膜束包含85至95 %卷曲的纖維和5至 15%非卷曲的纖維。
[0012] 該殼體限定縱向延伸的內(nèi)部腔室，其包括第一末端和第二末端。內(nèi)部腔室通常具 有圓筒狀。設(shè)置在內(nèi)部腔室內(nèi)的半滲透性中空纖維膜束從殼體的第一末端縱向延伸至殼 體的第二末端，且中空纖維膜的第一末端和第二末端對(duì)應(yīng)于內(nèi)部腔室的第一末端和第二末 端。
[0013] 末端壁裝置支持內(nèi)部腔室內(nèi)的中空纖維膜的第一和第二末端并將中空纖維膜的 第一和第二末端與中空纖維膜的第一和第二末端之間的外表面分開(kāi)。因此，在由纖維腔形 成的第一流動(dòng)空間與在外側(cè)包圍膜的第二流動(dòng)空間之間提供密封。
[0014] 通常，第一末端帽覆蓋殼體的第一末端且第二末端帽覆蓋殼體的第二末端，以流 體密封的方式封閉殼體的末端。每一末端帽設(shè)有用于分別將流體引入到透析器的第一流動(dòng) 空間中、或?qū)⒘黧w從透析器的第一流動(dòng)空間排出的口。
[0015] 在殼體的第一和第二末端之間的位置設(shè)置用于將流體引入到內(nèi)部腔室的第二流 動(dòng)空間中的入口和用于將流體從內(nèi)部腔室的第二流動(dòng)空間排出的出口。
[0016] 具有這類設(shè)計(jì)的裝置還在 EP 0 844 015 A2、EP 0 305 687 Al 和 W001/60477 A2 中公開(kāi)。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，相對(duì)于束中的纖維的總數(shù)目，半滲透性中空纖維膜束包含85至95% 卷曲的纖維和5至15%非卷曲的纖維，例如86至94%卷曲的纖維和6至14%非卷曲的纖 維。在一個(gè)實(shí)施方式中，卷曲的纖維的比例為88至92%。纖維具有正弦構(gòu)造，其波長(zhǎng)為6 至9謹(jǐn),例如7至8謹(jǐn)；且其振幅為0· 1至0· 5謹(jǐn)；例如0· 2至0· 4謹(jǐn)。
[0018] 中空纖維膜在本發(fā)明的毛細(xì)管透析器中的裝填密度為55至65%，S卩，透析器中存 在的所有中空纖維膜的橫截面面積之和總計(jì)為包含半滲透性中空纖維膜束的透析器殼體 的部分的橫截面面積的55至65%。若在半滲透性中空纖維膜束中存在η根中空纖維膜，D f 是單個(gè)中空纖維膜的外徑，且Dh是包含該束的透析器殼體的部分的內(nèi)徑，則裝填密度可以 根據(jù)n*(D F/DH)2來(lái)計(jì)算。
[0019] 向一束卷曲的半滲透性中空纖維膜中加入5至15%非卷曲的纖維進(jìn)一步改善毛 細(xì)管透析器的性能。例如，在透析器內(nèi)纖維的裝填密度不變的情況下，從經(jīng)過(guò)纖維腔的流體 清除的分子增加，該分子是諸如尿素、維生素B12或細(xì)胞色素C。據(jù)信，該效果是由于透析液 在透析器的第二流動(dòng)空間中和圍繞該束中的單個(gè)纖維的流動(dòng)被改善。
[0020] 向卷曲的半滲透性中空纖維膜束中加入5至15%非卷曲的纖維的另一益處是所 達(dá)到的裝填密度可以高于在僅含有卷曲的纖維的束中所達(dá)到的裝填密度。因此，可以將較 大的有效膜面積裝配進(jìn)毛細(xì)管透析器的內(nèi)部腔室的給定體積中?；蛘撸梢詫⒔o定的有效 膜面積裝配進(jìn)較小的體積中，這允許毛細(xì)管透析器的進(jìn)一步小型化。
[0021] 通過(guò)將5至15%非卷曲的纖維加入一束卷曲的半滲透性中空纖維膜所提供的另 一變體是可以在恒定的裝填密度和恒定的內(nèi)部腔室體積下增加該束內(nèi)的卷曲的纖維的卷 曲振幅，同時(shí)使該束的彈性保持在不需要過(guò)大的力用以將該束轉(zhuǎn)移至殼體的值。這有助于 避免透析器生產(chǎn)中廢品率的增加。
[0022] 當(dāng)半滲透性中空纖維膜束中存在小于約5%的非卷曲的纖維時(shí)，與僅包含卷曲的 纖維的透析器相比，沒(méi)有觀察到透析器性能的顯著差異。另一方面，但該束中存在大于約 15%的非卷曲的纖維時(shí)，注意到透析器性能的下降。對(duì)該效果的潛在解釋可以是，隨著非卷 曲的纖維在束內(nèi)比例的增加，非卷曲的纖維可以彼此接觸并粘附，從而降低可用于經(jīng)過(guò)中 空纖維壁進(jìn)行物質(zhì)傳遞的膜表面積。
[0023] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，半滲透性中空纖維膜包含80至99wt %的聚砜或聚 醚砜；和1至20wt %的聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。
[0024] 適當(dāng)?shù)木垌康膶?shí)例是通式為[Ph-C(CH3)2-Ph-0-Ph-S0 2-Ph-0-]n，重均分子量為約 55, 000至70, OOODa，數(shù)均分子量為約14, 000至17, OOODa，且Mw/Mn為約3. 8至4. 2的聚合 物。
[0025] 適當(dāng)?shù)木勖秧康膶?shí)例是通式為[O-Ph-SO2-Ph-] n，重均分子量為約60, 000至 65,0000&，優(yōu)選為63,000至65,0000&，且1/]^為約1.5至1.8的聚合物。
[0026] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，半滲透性中空纖維膜中所含的PVP由高（彡IOOkDa) 和低（〈100kDa)分子量組分組成，且包含基于膜中PVP的總重量的10-45wt%的高分子量組 分和基于膜中PVP的總重量的55-90wt%的低分子量組分。
[0027] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，半滲透性中空纖維膜分別包含聚酰胺；丙烯腈與 甲基丙烯磺酸鈉的共聚物；或聚丙烯腈。
[0028] 中空纖維膜的外徑為150至320 μ m，例如240至315 μ m。透析器中纖維束的直徑 為20至50mm，例如30至40mm。束中的有效纖維長(zhǎng)度，即支持內(nèi)部腔室內(nèi)的中空纖維膜的 第一和第二末端的末端壁裝置之間的距離，為120至280mm，例如210至270mm。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方式中，半滲透性中空纖維膜的壁是不對(duì)稱的且具有海綿結(jié)構(gòu)。
[0030] 在另一實(shí)施方式中，半滲透性中空纖維膜的壁是不對(duì)稱的且具有特殊的四層結(jié) 構(gòu)。該實(shí)施方式的半滲透性中空纖維膜的壁強(qiáng)度為25至50 μ m。
[0031] 四層結(jié)構(gòu)的內(nèi)層，即與血液接觸的層和中空纖維膜的內(nèi)表面，是致密薄層形式的 分離層，在一個(gè)實(shí)施方式中，該層的厚度為小于Iym且孔徑為納米尺度范圍。為了達(dá)到高 選擇性，具有有效孔直徑（responsible pore diameter)的孔通道很短，即低于0· 1 μ m?？?通道的直徑在大小方面具有較低變化。
[0032] 中空纖維膜的第二層具有海綿結(jié)構(gòu)且在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中具有約1至 15 μ m的厚度，且用作第一層的支持物。
[0033] 第三層具有手指結(jié)構(gòu)。其一方面提供機(jī)械穩(wěn)定性；另一方面由于高空隙體積，當(dāng)空 隙被水填充時(shí)，其對(duì)分子傳輸經(jīng)過(guò)膜具有非常低的抗性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，第三 層的厚度為20至60 μ m。
[0034] 第四層是最外層，其特征在于具有規(guī)定的表面粗糙度的均勻和開(kāi)放的孔結(jié)構(gòu)。在 一個(gè)實(shí)施方式中，孔開(kāi)口的數(shù)均尺寸為〇. 5至3 μ m，此外，外表面上的孔的數(shù)目為每平方毫 米20, 000至100, 000個(gè)孔。在一個(gè)實(shí)施方式中，該第四層的厚度為約1至10 μ m。
[0035] 通常，毛細(xì)管透析器包含2, 500至14, 000個(gè)中空纖維膜，例如8, 000至13, 000根 纖維。毛細(xì)管透析器中的中空纖維膜的名義表面積通常為0. 25至2. 5m2,例如1. 2至2. lm2。 毛細(xì)管透析器的有效膜表面積為〇. 2至2. 2m2,例如I. 1至2. lm2。
[0036] 本發(fā)明的毛細(xì)管透析器可以屬于任何已知的透析器種類：低通量、高通量、蛋白 漏出（protein leaking)或高截留透析器。各透析器種類中的膜具有以下結(jié)構(gòu)特性（對(duì) 于詳細(xì)的討論，參見(jiàn) Boschetti-de-Fierro et al: "Extended characterization of a new class of membranes for blood purification:The high cut-off membranes"，Int. J.Artif.Organs 36(2〇l3) ;〇5/10/2〇13 在網(wǎng)上發(fā)表）：
[0037]

【權(quán)利要求】
1. 一種毛細(xì)管透析器，其包含殼體以及設(shè)置于其中的半滲透性中空纖維膜束，其特征 在于，相對(duì)于所述束中的纖維的總數(shù)目，所述中空纖維膜束包含85至95%卷曲的纖維和5 至15%非卷曲的纖維。
2. 如權(quán)利要求1所述的毛細(xì)管透析器，其中所述中空纖維膜束包含88至92%卷曲的 纖維和8至12%非卷曲的纖維。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的毛細(xì)管透析器，其中所述中空纖維膜在所述透析器中的裝 填密度為55至65%。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述纖維具有波長(zhǎng)為6至9_ 的正弦構(gòu)造。
5. 如權(quán)利要求4所述的毛細(xì)管透析器，其中所述正弦構(gòu)造的振幅為0. 1至0. 5_。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述中空纖維膜的外徑為 150 至 320 u m。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述透析器中的所述纖維束 的直徑為20至50mm。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述束中的有效纖維長(zhǎng)度為 120 至 280mm。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述透析器內(nèi)的所述中空纖 維膜的有效膜表面積為〇. 25至2. 5m2。
10. 如權(quán)利要求9所述的毛細(xì)管透析器，其中所述透析器內(nèi)的所述中空纖維膜的有效 膜表面積為1. 1至2. lm2。
11. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述半滲透性中空纖維膜 包含80至99wt %的聚砜或聚醚砜；和1至20wt %的聚乙烯批咯燒酮。
12. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述半滲透性中空纖維膜 包含聚酰胺。
13. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述半滲透性中空纖維膜 包含丙烯腈和甲基丙烯磺酸鈉的共聚物。
14. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的毛細(xì)管透析器，其中所述半滲透性中空纖維膜 包含聚丙烯腈。
【文檔編號(hào)】B01D69/08GK104394967SQ201480001376
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月20日
【發(fā)明者】馬庫(kù)斯·奧爾農(nóng), 阿爾德·沃切納爾, 萊因霍爾德·巴克, 赫爾穆特·赫爾德溫, 尼古勞斯·坎格羅沃 申請(qǐng)人:甘布羅倫迪亞股份公司