本發(fā)明涉及半合成抗生素制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種微反應(yīng)器及基于微反應(yīng)器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法。

背景技術(shù)：

雙氫鏈霉素(多以硫酸雙氫鏈霉素形式保存)是一種高效β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)，適用于由多種革蘭氏陰性細(xì)菌所引起的感染癥，如：結(jié)核病、百日咳、鼠疫等，目前多被應(yīng)用在獸醫(yī)臨床實(shí)驗(yàn)中。硫酸雙氫鏈霉素通常以硫酸鏈霉素為原料制備而得，且一般采用攪拌法。

目前硫酸雙氫鏈霉素的制備通常為：首先調(diào)節(jié)硫酸鏈霉素的ph至中性，緩慢向攪拌釜中滴加配好的硼氫化鉀堿溶液(堿溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％～2％的氫氧化鈉溶液)，攪拌1～2小時(shí)后獲得雙氫鏈霉素溶液，經(jīng)過離子交換樹脂脫鹽，中和，再通過活性炭脫色得到精制液，精致液經(jīng)過濃縮后可經(jīng)過噴霧干燥獲得無菌粉狀產(chǎn)品或者直接制備成水針劑。現(xiàn)有的硫酸雙氫鏈霉素制備方法具有以下缺點(diǎn)：1.成本高，現(xiàn)有攪拌反應(yīng)傳質(zhì)效率低下，還原劑硼氫化鉀的水解反應(yīng)快速導(dǎo)致過量硼氫化鉀的浪費(fèi)；反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率有待提高，對(duì)后續(xù)離子交換工藝要求高，耗水量大。2.反應(yīng)時(shí)間長，緩慢滴加反應(yīng)時(shí)間加上后續(xù)攪拌時(shí)間過長，生產(chǎn)效率不高。3.非連續(xù)反應(yīng)，檢測(cè)工序耗時(shí)長，降低了生產(chǎn)效率，提高人工成本。現(xiàn)有技術(shù)并沒有提供一種反應(yīng)效率高的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種微反應(yīng)器，所述微反應(yīng)器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔。利用上述微反應(yīng)器對(duì)硫酸雙氫鏈霉素進(jìn)行制備，操作簡(jiǎn)單，成本低，反應(yīng)時(shí)間短，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。

本發(fā)明提供了一種微反應(yīng)器，所述微反應(yīng)器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔；

所述微孔膜的直徑為2～10μm；

所述下腔室的體積為0.1～10mm³。

本發(fā)明還提供了一種基于上述技術(shù)方案所述微反應(yīng)器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法，包括以下步驟：

在微反應(yīng)器上腔室連續(xù)注入硼氫化鉀溶液，在微反應(yīng)器下腔室連續(xù)注入硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進(jìn)行加氫反應(yīng)得到雙氫鏈霉素，脫鹽去除硼酸鈉，調(diào)節(jié)ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素；

所述反應(yīng)時(shí)間為1～5min；

所述反應(yīng)溫度為0～20℃；

所述硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.05～5)：1。

優(yōu)選的是，硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.1～4)：1。

優(yōu)選的是，所述硼氫化鉀溶液連續(xù)注入的流速為10～100ml/min。

優(yōu)選的是，所述硫酸鏈霉素溶液連續(xù)注入的流速為10～500ml/min。

優(yōu)選的是，所述硫酸鏈霉素溶液的ph值為4～8。

優(yōu)選的是，所述硼氫化鉀溶液的ph值為7～10。

優(yōu)選的是，所述硫酸鏈霉素溶液中硫酸鏈霉素的活性單位為2～15萬u/ml。

優(yōu)選的是，所述調(diào)節(jié)ph后還包括脫色和濃縮的步驟。

優(yōu)選的是，所述脫鹽去除99.9％的硼酸鈉。

本發(fā)明提供了一種微反應(yīng)器，所述微反應(yīng)器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔。利用上述微反應(yīng)器對(duì)硫酸雙氫鏈霉素進(jìn)行制備，實(shí)現(xiàn)了硫酸雙氫鏈霉素的高效制備，其中，微孔膜的設(shè)置提高了傳質(zhì)效率，轉(zhuǎn)化率得到提高，降低了耗水量，降低了成本；整個(gè)反應(yīng)時(shí)間在1～5min，生產(chǎn)效率高；可實(shí)現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明說明書提供的加氫反應(yīng)所用裝置示意圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1提供的在微反應(yīng)器中與在傳統(tǒng)反應(yīng)釜中制備硫酸雙氫鏈霉素效果對(duì)比圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種微反應(yīng)器，所述微反應(yīng)器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔；

所述微孔膜的直徑為2～10μm；

所述下腔室的體積為0.1～10mm³。

在本發(fā)明中，所述微孔膜的直徑優(yōu)選為4～8μm。本發(fā)明對(duì)所述微反應(yīng)器的形狀沒有特殊的限定，本發(fā)明對(duì)微反應(yīng)器的材質(zhì)沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)器用材質(zhì)即可，如不銹鋼或者陶瓷。在本發(fā)明中，所述下腔室的體積優(yōu)選為2～5mm³。

在本發(fā)明中，所述微反應(yīng)器優(yōu)選與儲(chǔ)料罐連接，連接示意圖具體如圖1所示，儲(chǔ)料罐p-1與上腔室連接，控制分散相儲(chǔ)料流入上腔室中的流速；所述儲(chǔ)料罐p-2與下腔室連接，用于控制連續(xù)相料液流入下腔室中的流速；所述儲(chǔ)料罐e-3與下腔室連接，用于收集流出的反應(yīng)液。

本發(fā)明還提供了一種基于上述技術(shù)方案所述微反應(yīng)器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法，包括以下步驟：

在微反應(yīng)器上腔室連續(xù)注入硼氫化鉀溶液，在微反應(yīng)器下腔室連續(xù)注入硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進(jìn)行加氫反應(yīng)得到雙氫鏈霉素，脫鹽去除硼酸鈉，調(diào)節(jié)ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素；

所述反應(yīng)時(shí)間為1～5min；

所述反應(yīng)溫度為0～20℃；

所述硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.05～5)：1。

在本發(fā)明中，所述微反應(yīng)器中的反應(yīng)為連續(xù)反應(yīng)，所述流出的流量?jī)?yōu)選與流入總流量相同。本發(fā)明在微反應(yīng)器上腔室連續(xù)注入硼氫化鉀溶液，在微反應(yīng)器下腔室連續(xù)注入硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進(jìn)行加氫反應(yīng)得到雙氫鏈霉素。在本發(fā)明中，所述反應(yīng)時(shí)間為1～5min，更優(yōu)選為2～4min，所述反應(yīng)時(shí)間為流動(dòng)的硼氫化鉀與硫酸鏈霉素在微反應(yīng)器中進(jìn)行加氫反應(yīng)的時(shí)間。在本發(fā)明中，所述反應(yīng)溫度為0～20℃，更優(yōu)選為5～15℃，最優(yōu)選為10～12℃。本申請(qǐng)對(duì)所述反應(yīng)溫度的提供方法沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法即可，如在本申請(qǐng)實(shí)施例中，優(yōu)選采用水浴的方法。在本發(fā)明中，所述硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.05～5)：1，更優(yōu)選為(0.1～4)：1，最優(yōu)選為(0.2～3)：1。在本發(fā)明中，所述硼氫化鉀溶液連續(xù)注入的流速為10～100ml/min，更優(yōu)選為10～50ml/min。在本發(fā)明中，所述硫酸鏈霉素溶液連續(xù)注入的流速為10～500ml/min，更優(yōu)選為20～400ml/min。在本發(fā)明中，所述硫酸鏈霉素溶液的ph值為4～8。在本發(fā)明中，所述硫酸鏈霉素溶液的ph調(diào)節(jié)優(yōu)選采用氫氧化鈉溶液，更優(yōu)選采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％～2％的氫氧化鈉溶液。在本發(fā)明中，所述硫酸鏈霉素溶液中硫酸鏈霉素的活性單位為2～15萬u/ml，更優(yōu)選為5～10萬u/ml。在本發(fā)明中，所述硼氫化鉀溶液的ph值為7～10。在本發(fā)明中，所述硼氫化鉀溶液的ph調(diào)節(jié)優(yōu)選采用氫氧化鈉溶液，更優(yōu)選為采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％～2％的氫氧化鈉溶液。在本發(fā)明中，所述硫酸鏈霉素溶液中硫酸鏈霉素的活性單位為2～15萬u/ml。

得到雙氫鏈霉素后，本發(fā)明進(jìn)行脫鹽去除硼酸鈉，所述脫鹽優(yōu)選采用離子交換樹脂進(jìn)行。本發(fā)明優(yōu)選去除99.9％的硼酸鈉。本發(fā)明對(duì)所述離子交換樹脂沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的能夠脫除硼酸鈉的離子交換樹脂即可。

去除硼酸鈉后，本發(fā)明調(diào)節(jié)ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素，更優(yōu)選調(diào)節(jié)ph為5～6。本發(fā)明對(duì)調(diào)節(jié)ph用酸沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸即可，如稀硫酸，更優(yōu)選為0.1mol/l的稀硫酸溶液。

在本發(fā)明中，所述調(diào)節(jié)ph后還包括脫色和濃縮的步驟。本發(fā)明對(duì)所述脫色和濃縮的方法沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的脫色和濃縮的常規(guī)操作方法即可。

在本發(fā)明中，所述濃縮后優(yōu)選將得到的硫酸雙氫鏈霉素制成產(chǎn)品，本發(fā)明對(duì)所述產(chǎn)品的劑型沒有特殊的限定，具體可采用噴霧干燥方法獲得無菌粉狀產(chǎn)品或者直接制備成水針劑產(chǎn)品。

本發(fā)明ph值為7～10的硼氫化鉀與硫酸鏈霉素(堿性條件下回變成鏈霉素)進(jìn)行加氫反應(yīng)直接獲得雙氫鏈霉素，雙氫鏈霉素通過調(diào)節(jié)ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素。

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的一種微反應(yīng)器及基于微反應(yīng)器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法做進(jìn)一步詳細(xì)的介紹，本發(fā)明的技術(shù)方案包括但不限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1

在微反應(yīng)器上腔室連續(xù)注入流速為40ml/min，ph值為9，濃度分別為0.1mol/l，0.12mol/l，0.16mol/l，0.2mol/l，0.24mol/l，0.3mol/l和0.4mol/l的硼氫化鉀溶液，在微反應(yīng)器下腔室連續(xù)注入流速為80ml/min，活性為10萬u/ml，ph值為7.3的硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進(jìn)行加氫反應(yīng)3min即得到雙氫鏈霉素溶液。然后用離子交換樹脂脫鹽，除去其中99.9％的硼酸鈉，再用0.1mol/l的稀硫酸溶液進(jìn)行中和處理，使得溶液ph為5，此時(shí)溶液呈淡黃色。用活性炭脫色使得溶液顏色至無色即可。

采用傳統(tǒng)攪拌釜進(jìn)行硫酸雙氫鏈霉素的制備：

調(diào)節(jié)硫酸鏈霉素的ph至7.3，緩慢向攪拌釜中滴加ph值為9的硼氫化鉀堿溶液，攪拌2小時(shí)后獲得雙氫鏈霉素溶液。然后用離子交換樹脂脫鹽，除去其中99.9％的硼酸鈉，再用0.1mol/l的稀硫酸溶液進(jìn)行中和處理，使得溶液ph為5，此時(shí)溶液呈淡黃色。用活性炭脫色使得溶液顏色至無色即可。

在微反應(yīng)器中與在傳統(tǒng)反應(yīng)釜中制備硫酸雙氫鏈霉素效果對(duì)比圖如圖2所示?？芍?，在相同硼氫化鉀濃度下微反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)耗時(shí)更短，轉(zhuǎn)化率更高，并且是連續(xù)反應(yīng)，可以極大的提高生產(chǎn)效率。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。