專利名稱：手性物體的分離和操控的制作方法
手性物體的分離和操控本申請是中國申請?zhí)枮?00880020591. I、發(fā)明名稱為“手性物體的分離和操控”且申請日為2008年4月16的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/US2008/060444)的分案申請。本申請要求2007年4月17日提交的美國臨時申請60/912，309，和2007年11月13日提交的美國臨時申請60/987，674的申請日的權(quán)益，在此引入所述申請的全部內(nèi)容作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及手性物體的分離和操控。術(shù)語手性物體(或者體系)的使用非常廣泛，其包括例如與其鏡像不同而使其鏡 像不能夠與原始物體重合的任何物體或體系。一種手性物體是手性分子，也稱為對映異構(gòu)體。手性分子的共同特征是它們的〃手性〃(即，右旋或左旋(right handed or lefthanded))。對映異構(gòu)體是稱為立體異構(gòu)體的手性物體的亞類。立體異構(gòu)體是一組異構(gòu)體分子之一，其原子具有類似的連接性，但是原子在空間中的排列方式不同。立體異構(gòu)體包括至少一個立構(gòu)中心，所述立構(gòu)中心是帶有多個基團而使得交換任意兩個基團均產(chǎn)生立體異構(gòu)體的任意原子。立體異構(gòu)體可具有一個或者多個立構(gòu)中心。例如，對于具有3個立構(gòu)中心(例如S，S，S)的分子，它的對映異構(gòu)體是(R，R，R);差向異構(gòu)體是立體異構(gòu)體，其僅有一個立構(gòu)中心不同而不是所有的立構(gòu)中心不同(例如S，S，R代替S，S，S)。分子沒有立構(gòu)中心也可能是手性的(在有機化合物中這是手性最常見的形式)。在軸向手性中，例如，分子不具有立構(gòu)中心，但是具有手性軸，即在不能夠與其鏡像重合的空間布局中一組取代基所圍繞的軸。一個實例是分子1，I’-二-2-萘酚(BINOL)。雖然本文的討論提及對映異構(gòu)體，但所述討論也適用于其它立體異構(gòu)體(即使它們不能夠被當作對映異構(gòu)體)。我們廣義地使用術(shù)語立體異構(gòu)體。分子混合物如果含有等量的右旋和左旋對映異構(gòu)體則常常被稱為外消旋的，如果在該混合物中僅一種類型的對映異構(gòu)體居多則被稱為對映體純的(enantiopure)(或光學純的)。但是在本文中我們所稱的外消旋混合物更寬泛地包括非對映體純的立體異構(gòu)體的任意不純混合物，無論立體異構(gòu)體的量是否相等。手性在化學中是重要的，對于生物和藥物應(yīng)用尤其重要。通常發(fā)現(xiàn)天然生物分子僅是一種對映異構(gòu)體形式(例如蛋白質(zhì)、肽和氨基酸是左旋的，而糖是右旋的)。藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和制造領(lǐng)域關(guān)注的是對映體純的分子，這是因為一種形式或者對映異構(gòu)體可能在體內(nèi)更好地發(fā)揮作用，而其相對的形式可能是毒性的或者可能造成副作用。其它基于化學的領(lǐng)域也得益于對映體純的分子，包括(為了說明的目的)但不限于香料和芳香劑、農(nóng)用化學品、精細化學品、石油化工產(chǎn)品等。對映體純的樣品有時通過不對稱合成制備，在不對稱合成中由原料化學合成了僅僅一種形式的對映異構(gòu)體。另一方法是合成兩種對映異構(gòu)體(例如外消旋混合物的形式)，然后例如通過柱色譜法從混合物中分離出所需的對映異構(gòu)體，在柱色譜法中混合物反復(fù)通過手性選擇體(例如優(yōu)選結(jié)合一種對映異構(gòu)體，而不易結(jié)合其相對物的化學基質(zhì))，直到達到期望的純度。
一些分子分離技術(shù)對于手性分子并不有效，因為兩種相對的對映異構(gòu)體通常具有相同的物理性質(zhì)，包括化學組成、電荷、尺寸、電偶極矩和磁偶極矩、以及能級。通常通過使手性分子與手性介質(zhì)(例如化學基質(zhì))相互作用，來探測和分離手性分子。還可通過使對映異構(gòu)體與手性(例如圓偏振的)電磁場相互作用，來確定對映異構(gòu)體。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，一方面，使場相對于腔室旋轉(zhuǎn)，以使腔室內(nèi)混合物中的手性物體定向移動，從而使所述手性物體旋轉(zhuǎn)。手性物體的旋轉(zhuǎn)致使該手性物體基于其手性定向移動。本發(fā)明的實施可包括以下特征中的一種或多種。所述場傳遞不足以損害所述手性物體的能量。所述旋轉(zhuǎn)的頻率致使定向移動以足夠高的速度進行，從而在預(yù)定量的時間內(nèi)使所述手性物體中的一部分從混合物中以預(yù)定的濃度達到預(yù)定的分離程度。選擇所述場的強度和所述場的旋轉(zhuǎn)速度，以達到所述定向移動的預(yù)定效率水平。所述電場的強度低于 105V/m。所述電場的旋轉(zhuǎn)頻率高于100M轉(zhuǎn)/秒。所述定向移動的速率為至少0. I埃/轉(zhuǎn)(即，在I億轉(zhuǎn)/秒時為I毫米/秒)。所述手性物體包括手性分子。所述分子包括立體異構(gòu)體。所述立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體。所述立體異構(gòu)體包括差向異構(gòu)體。所述手性物體包括手性或非手性分子的聚集體或者手性和非手性分子的聚集體。所述手性物體包括具有軸向手性的分子。所述分子包括藥物分子。所述分子包括藥物中間體分子。所述立體異構(gòu)體具有多個立構(gòu)中心。所述手性物體具有一種類型。所述手性物體具有兩種類型。所述手性物體具有多于兩種的類型.基于所述定向移動分析所述手性物體的手性?；谒龆ㄏ蛞苿犹綔y存在或者不存在手性物體。基于所述定向移動分離兩種或者更多種類型的手性物體。所述手性物體被分離成兩個組。所述手性物體被分離成多于兩個組。所述兩種或者更多種類型的所述手性物體沿相反的方向移動。所述兩種或者更多種類型的所述手性物體沿相同的方向以不同的平均速度移動。所述兩種或者更多種類型的所述手性物體被實時分離。所述手性物體被分離是方法的終點(The chiral objects are separated as end-point.)。所述場包括電場。所述場包括磁場。使所述場相對于所述腔室的旋轉(zhuǎn)以不連續(xù)的階段進行。使所述場相對于所述腔室連續(xù)旋轉(zhuǎn)。使所述場圍繞固定的腔室旋轉(zhuǎn)。使所述腔室相對于具有固定取向的場旋轉(zhuǎn)。所述混合物包括外消旋混合物。使所述場相對于所述腔室以連續(xù)的角坐標圍繞所述腔室的中心部分旋轉(zhuǎn)。所述場由設(shè)置在所述腔室的外壁上的電極施加。所述電場以以下方式施加以使所述電場圍繞所述腔室按照選定的旋轉(zhuǎn)頻率分布旋轉(zhuǎn)的間隔，以連續(xù)的角取向穿過所述腔室進行施加。所述旋轉(zhuǎn)頻率分布是以下范圍中的至少一種小于1kHz，IkHz 至 IOkHz，IOkHz 至 IOOkHz，IOOkHz 至 IMHz，IMHz 至 IOMHz，IOMHz 至 100MHz，IOOMHz 至1GHz, IGHz至IOGHz，或高于IOGHz。所述旋轉(zhuǎn)頻率在RF范圍內(nèi)。所述旋轉(zhuǎn)頻率在微波范圍內(nèi)。所述場通過與所述腔室的軸共線的電磁束施加。所述電磁束是圓偏振的。所述旋轉(zhuǎn)頻率在RF范圍內(nèi)。所述旋轉(zhuǎn)頻率在微波范圍內(nèi)。將所述手性物體在沿著所述腔室的特定點處裝載在所述腔室中。將述手性物體裝載在所述腔室中，而不考慮它們沿著所述腔室的進入點。施加所述場以使所述手性物體的濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)。施加所述場，然后在所述手性物體的濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)之前切斷所述場。所述腔室內(nèi)混合物中的手性物體的濃度梯度具有指數(shù)分布。所述梯度包括線性分布。所述梯度包括非線性分布。與所述定向移動相關(guān)的參數(shù)在移動的方向上不是常數(shù)。使手性標記物與所述手性物體結(jié)合。將實體連接到所述手性物體上，以增加所述手性物體的偶極矩。將實體連接到所述手性物體，以增加旋轉(zhuǎn)/平移耦合因子(rotational/translational coupling factor)。使所述手性物體中的至少一部分共同移動。

所述混合物包括流體，其中所述手性物體在所述流體中移動。所述流體包括氣體。所述流體包括極性溶液。所述流體包括非極性溶液。所述流體包括高壓流體。所述流體處于超臨界狀態(tài)。所述流體的組成或者性質(zhì)是受控制的。所述手性物體顯示出比所述極性溶液的分子小的偶極矩。所述定向移動如下實現(xiàn)使所述流體的分子旋轉(zhuǎn)，以賦予所述物體角動量，從而使所述物體旋轉(zhuǎn)。所述定向移動在混合物流中進行(例如沿著所述腔室)。使所述混合物以與所述手性物體的定向移動相逆的方式流動。所施加的場沿著所述腔室的方向的分布不是恒定的。所述方向與所述腔室的長度方向垂直。 使用反饋控制所述定向移動。監(jiān)測所述定向移動的結(jié)果。一般地，一方面，通過分離腔室串列之中每個腔室內(nèi)的兩種對映異構(gòu)體的分子，提高混合物中的所述兩種對映異構(gòu)體中至少一種的純度，在所述連續(xù)的腔室中的至少一部分之中所述對映異構(gòu)體的純度處于越來越高的水平，以及將被分離的所述對映異構(gòu)體中至少一種的一部分從各腔室轉(zhuǎn)移至所述腔室串列之中該腔室的前一腔室或后一腔室。本發(fā)明的實施可包括以下特征中的一個或多個。所述提高在處理期間進行，所述轉(zhuǎn)移間隔地進行，所述間隔至少部分沒有與所述處理期間重疊。各腔室中所述被分離的對映異構(gòu)體被轉(zhuǎn)移的部分是濃度高于或低于該腔室中平均濃度的部分。各腔室中所述每種對映異構(gòu)體各自的平均濃度基本上不隨時間而改變。存在多個平行操作的這種腔室串列。兩種所述對映異構(gòu)體的純度均得到了提高。所述腔室具有相同的尺寸。所述對映異構(gòu)體處于混合物中，并且將所述混合物在腔室之間轉(zhuǎn)移。所述對映異構(gòu)體處于混合物中，并且在將所述混合物在腔室之間轉(zhuǎn)移之前，從所述混合物中提取所述對映異構(gòu)體。被轉(zhuǎn)移的部分為四分之一。被轉(zhuǎn)移的部分小于四分之一。轉(zhuǎn)移到后一腔室的部分不同于轉(zhuǎn)移到前一腔室的部分。附加腔室串列與主串列具有不同的長度。將所述附加腔室串列的輸出轉(zhuǎn)移至主串列中的第一個腔室或者最后一個腔室。確定各腔室中所述對映異構(gòu)體的初始純度水平。所述處理連續(xù)進行以用于一種或者兩種對映異構(gòu)體的實時純化。使用泵在腔室之間轉(zhuǎn)移所述手性物體的各部分。所述泵是機械的。所述泵不是機械的。以化學方式監(jiān)測結(jié)果。以光學方式監(jiān)測結(jié)果。以電子方式監(jiān)測結(jié)果。使用軟件控制、管理或顯示(compliment)結(jié)果。所述軟件計算或者預(yù)測期望的性能或者性能極限。所述軟件計算或者預(yù)測所述手性物體的平均速度。所述軟件計算或者預(yù)測一種或多種所述手性物體的運動方向。該系統(tǒng)是全自動的。該系統(tǒng)是模塊化的(modular)?？刂苹蛘邇?yōu)化環(huán)境參數(shù)，包括溫度或壓力。所述環(huán)境參數(shù)之一是遠程控制的。優(yōu)化、校準或監(jiān)測控制參數(shù)。所述控制參數(shù)包括施加的電壓、旋轉(zhuǎn)頻率、施加的場的持續(xù)時間或流體介質(zhì)的選擇。還優(yōu)化或監(jiān)測性能參數(shù)。所述性能參數(shù)包括可靠性、可重復(fù)性或再現(xiàn)性。進行多個并行運轉(zhuǎn)。允許進行或者管理多個串行運轉(zhuǎn)。所述手性物體的環(huán)境是各向同性的。所述手性物體的環(huán)境是各向異性的，或者至少在所述腔室的至少一個尺寸方向上是不對稱的。減少所述腔室內(nèi)的擴散。減少所述腔室內(nèi)的對流。一般地，一方面，腔室，其用來容納含有一種或者多種對映異構(gòu)體的混合物。場源，其用來向所述混合物施加旋轉(zhuǎn)場。所述腔室具有用來接收所述混合物的入口和用來取出一部分所述混合物的出口，所述的一部分所述混合物含有至少一種所述對映異構(gòu)體，該對映異構(gòu)體的濃度相對于它在腔室中的混合物之中的平均濃度升高。本發(fā)明的實施可包括以下特征中的一個或多個。所述腔室容納一種對映異構(gòu)體。所述腔室容納兩種對映異構(gòu)體。所述腔室容納多于兩種的對映異構(gòu)體。所述腔室的直徑為毫米級。所述腔室的直徑為微米級。所述腔室的直徑為納米級。所述腔室具有圓形的橫截面。所述腔室具有非圓形的橫截面。所述電極位于所述腔室的內(nèi)壁上與所述混合物接觸。所述電極位于所述腔室的內(nèi)壁上，且沒有布置成與所述混合物接觸。所述電極位于所述腔室的外壁上，但不與所述混合物接觸。所述電極包括金屬或半導體。所述電極具有圓形的橫截面。所述電極具有非圓形的橫截面。所述電極具有不對稱的橫截面。有兩個電極。有三個電極。有多于三個電極。所述電場一次僅施加于所述電極中 的兩個電極之上。所述電場一次施加于所述電極中多于兩個的電極之上。所述腔室是一次性制品或者是一次性制品的一部分。所述一次性制品包括套筒。所述套筒包括用于容納樣品的腔室。所述套筒包括多個用于容納樣品的腔室。所述腔室橫截面是圓形的。所述腔室橫截面是非圓形的。所述腔室包括毛細管。所述毛細管包括玻璃。所述毛細管包括石英。所述毛細管包括聚合物。所述毛細管包括不為玻璃、石英或聚合物的材料。所述毛細管的內(nèi)表面是經(jīng)涂覆的。所述腔室包括芯片上的微流體通道。所述通道通過光刻形成。所述通道通過層壓材料的多個層而形成。所述通道通過光刻和層壓材料的多個層兩者而形成。所述套筒包括圍繞所述腔室布置以產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)電場的電極。所述電極以軸向幾何關(guān)系放置于所述腔室的周圍。所述電極以垂直幾何關(guān)系放置于所述腔室的周圍。所述電極以非軸向或者垂直的角度放置于所述樣品腔室的周圍。所述電極包括線圈。所述電極包括每個樣品腔室的連續(xù)的電極組。所述電極包括每個樣品腔室的不連續(xù)的電極組。所述電極包括用于圓偏振微波場的波導管。所述電極產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)場，其旋轉(zhuǎn)軸與流動方向垂直。所述旋轉(zhuǎn)場在T-接頭(junction)和/或Y-接頭處產(chǎn)生。所述套筒包括一個或者多個注入和/或提取所述樣品的端口。所述端口包括流體互連件。所述互連件包括套口裝配件(luer fittings)。所述互連件包括螺桿裝配件。所述套筒包括用來監(jiān)測樣品的濃度的探測區(qū)。所述套筒包括用來控制和/或監(jiān)測環(huán)境參數(shù)的控制器。所述環(huán)境參數(shù)包括壓力。所述環(huán)境參數(shù)包括溫度。所述套筒包括與所述電極電接觸的連接件。所述連接件包括電互連件。所述毛細管被電極包圍，所述電極產(chǎn)生軸線與所述毛細管的長度共線的旋轉(zhuǎn)場。所述毛細管和電極容納在較大的管件中。所述管件包括金屬。所述管件包括介電材料。所述電極和/或所述電連接件集成在板上。所述板包括印刷電路板。所述板包括用于毛細管的通孔。所述套筒包括微流體器件。所述器件包括玻璃。所述器件包括石英。所述器件包括聚合物。所述聚合物包括環(huán)氧。所述器件包括彈性體。所述電極設(shè)置在所述通道的頂部之上或者附近。將所述電極設(shè)置為與所述樣品腔室中的介質(zhì)接觸。所述電極設(shè)置為與所述樣品腔室中的介質(zhì)隔絕。所述通道橫截面是方形的。所述樣品腔室包括通道。所述樣品腔室包括多個通道。所述樣品腔室包括一個或者多個T-接頭或者Y-接頭。所述腔室中含有化學基質(zhì)。所述基質(zhì)包括玻璃。所述基質(zhì)包括二氧化硅。所述基質(zhì)包括硅藻土。所述基質(zhì)包括聚合物。監(jiān)測所述手性物體的運動方向，以確定所述手性物體的絕對構(gòu)型。所述混合物不是純的。所述混合物是對映體純的。所述手性物體僅具有一個立構(gòu)中心。所述手性物體具有多個立構(gòu)中心。使所述場的方向反轉(zhuǎn)，以確認相同手性物體的所述絕對構(gòu)型。使用軟件計算或者預(yù)測手性物體的運動速度或者方向。所述裝置用作獨立的系統(tǒng)。所述裝置用作另一手性分離工具的附加裝置。所述場被施加到手性HPLC柱上。所述裝置用作標準HPLC柱的附加裝置。將結(jié)果用于分析化學中。將結(jié)果用于藥物發(fā)現(xiàn)中。將結(jié)果用于藥物開發(fā)中。將結(jié)果用于藥物制造中。將結(jié)果用于醫(yī)學診斷中。將結(jié)果用于精細化學品或合成中間體制造中。將結(jié)果用于農(nóng)用化學品中。將結(jié)果用于石油化工產(chǎn)品中。將結(jié)果用于香料和芳香劑中。將結(jié)果用于工藝監(jiān)測中。
所述手性物體包括連接有手性標記物的非手性物體。所述手性物體包括未知分子。所述手性物體包括已知分子。使用結(jié)果來量化所述手性物體的具體性質(zhì)。所述手性物體的具體性質(zhì)包括它的推進器推進效率。所述手性物體的具體性質(zhì)包括它的絕對構(gòu)型。所述手性物體的具體性質(zhì)包括它在所述溶液中存在或者不存在。所述手性物體的具體性質(zhì)包括它的偶極矩的量值或取向。所述系統(tǒng)或得到的分離物用于電旋轉(zhuǎn)化學(electro-rotary chemistry)中。所述電旋轉(zhuǎn)化學包括手性合成。所述電旋轉(zhuǎn)化學包括涉及催化作用的反應(yīng)或者應(yīng)用。所述電旋轉(zhuǎn)化學包括研究或者探測分子間相互作用。改變所述手性分子的空間濃度分布，從而操控它們所涉及的化學反應(yīng)。所述系統(tǒng)用于將所述手性分子與所述溶液中的非手性雜質(zhì)分離或者純化所述手性分子。所述手性標記物是自組裝的。所述手性標記物是自活化的。所述手性標記物是預(yù)活化的。所述非手性物體包括分子，例如DNA、RNA、肽、蛋白質(zhì)或者氨基酸。所述非手性物體包括活的有機體，例如病毒、細菌或者細胞。多種類型的手性標記物用于多路測定(multiplexassays)。手性標記物用于集中(debulking)或者富集樣品基質(zhì)。所述手性標記物包括推進器實體。所述推進器實體共軛連接至抗體或者核酸。所述推進器實體包括至少兩種組分。所述手性標記物包括適體(aptamers)。所述適體在結(jié)合到非手性物體之后變得具有手性或者它們的手性倒轉(zhuǎn)。誘導分子間相互作用，從而使非手性物體轉(zhuǎn)變成手性物體。誘導分子間相互作用，從而改變手性物體的推進器效率。通常，另一方面的特征是富集對映體的組合物，其包括過量的(+)-5-[3，5_ 二甲基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。通常，另一方面的特征在于富集對映體的組合物，其包括過量的(-)-5-[3，5-二甲基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。該技術(shù)使得能夠分離前述的未分離的外消旋藥物，例如美他沙酮(metaxalone)。因此，本發(fā)明的另一方面的特征在于富集+美他沙酮或-美他沙酮對映體的組合物。富集對映體是指存在明顯過量的指定立體異構(gòu)體。優(yōu)選的是，不存在物理上顯著量的另一立體異構(gòu)體，或者不存在任意可探測量的另一立體異構(gòu)體。這些和其它特征、方面和應(yīng)用以及它們的組合可表述為方法、裝置、系統(tǒng)、程序產(chǎn)品、發(fā)揮作用的手段、組合物、純化的實體、分子以及其它方式。
其它方面、特征和優(yōu)點將通過以下描述和權(quán)利要求變得顯而易見。本申請還涉及以下方面女項I.用于使混合物中的手性物體定向移動的方法，該方法包括在腔室中施加穿過該腔室的場，所述場相對于該腔室旋轉(zhuǎn)以使所述手性物體旋轉(zhuǎn)，所述物體的旋轉(zhuǎn)致使所述物體基于其手性定向移動。項2.項I的方法，其中所述場傳遞不足以損害所述手性物體的能量。項3.項I的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)的頻率致使定向移動以足夠高的速度進行，從而在不超過預(yù)定量的時間內(nèi)使所述手性物體中的一部分從混合物中以預(yù)定的濃度達到預(yù)定的分離程度。項4.項I的方法，其中選擇所述場的強度和所述場的旋轉(zhuǎn)速度，從而達到所述定向移動的預(yù)定效率水平。項5.項I的方法，其中所述電場的強度低于105V/m。項6.項I的方法，其中所述電場的旋轉(zhuǎn)頻率高于100M轉(zhuǎn)/秒。項7.項I的方法，其中所述定向移動的速度為至少0. I埃/轉(zhuǎn)。項8.項I的方法，其中所述手性物體包括手性分子。項9.項8的方法，其中所述分子包括立體異構(gòu)體。項10.項9的方法，其中所述立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體。項11.項9的方法，其中所述立體異構(gòu)體包括差向異構(gòu)體。項12.項I的方法，其中所述手性物體包括手性或非手性分子的聚集體或者手性和非手性分子的聚集體。項13.項I的方法，其中所述手性物體包括具有軸向手性的分子。項14.項8的方法，其中所述分子包括藥物分子。項15.項8的方法，其中所述分子包括藥物中間體分子。項16.項9的方法，其中所述立體異構(gòu)體具有多個立構(gòu)中心。項17.項I的方法，其中所述手性物體具有一種類型。項18.項I的方法，其中所述手性物體具有兩種類型。項19.項I的方法，其中所述手性物體具有多于兩種的類型。項20.項I的方法，還包括基于所述定向移動分析所述手性物體的手性。項21.項I的方法，還包括基于所述定向移動探測存在或者不存在手性物體。項22.項I的方法，還包括基于所述定向移動分離兩種或者更多種類型的手性物體。項23.項22的方法，其中所述手性物體被分離成兩個組。項24.項22的方法，其中所述手性物體被分離成多于兩個組。項25.項22的方法，其中所述兩種或者更多種類型的所述手性物體沿相對的方向移動。項26.項22的方法，其中所述兩種或者更多種類型的所述手性物體沿相同的方向以不同的平均速度移動。項27.項22的方法，其中所述兩種或者更多種類型的所述手性物體被實時分離。項28.項22的方法，其中所述手性物體被分離是方法的終點。
項29.項I的方法，其中所述場包括電場。項30.項I的方法，其中所述場包括磁場。項31.項I的方法，其中使所述場相對于所述腔室的旋轉(zhuǎn)以不連續(xù)的階段進行。項32.項I的方法，其中使所述場相對于所述腔室的旋轉(zhuǎn)連續(xù)進行。項33.項I的方法，其中使所述場的旋轉(zhuǎn)圍繞固定的腔室進行。項34.項I的方法，其中使所述場旋轉(zhuǎn)包括使所述腔室相對于具有固定取向的場旋轉(zhuǎn)。 項35.項I的方法，其中所述混合物包括外消旋混合物。項36.項I的方法，其中使所述場相對于所述腔室的旋轉(zhuǎn)以連續(xù)的角坐標圍繞所述腔室的中心部分進行。項37.項I的方法，其中所述場由設(shè)置在所述腔室的外壁上的電極施加。項38.項I的方法，其中所述電場以以下方式施加以使所述電場圍繞所述腔室按照選定的旋轉(zhuǎn)頻率分布旋轉(zhuǎn)的間隔，以連續(xù)的角取向穿過所述腔室進行施加。項39.項38的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)頻率分布是以下范圍中的至少一種小于IkHz,IkHz 至 10kHz,IOkHz 至 100kHz,IOOkHz 至 1MHz,IMHz 至 10MHz,IOMHz 至 100MHz,IOOMHz 至 IGHz，IGHz 至 IOGHz，或高于 IOGHz。項40.項38的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)頻率在RF范圍內(nèi)。項41.項38的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)頻率在微波范圍內(nèi)。項42.項I的方法，其中所述場通過與所述腔室的軸共線的電磁束施加。項43.項42的方法，其中所述電磁束是圓偏振的。項44.項42的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)頻率分布在以下范圍內(nèi)小于lkHz，lkHz至IOkHz，IOkHz 至 IOOkHz，IOOkHz 至 IMHz，IMHz 至 IOMHz，IOMHz 至 100MHz，IOOMHz 至 IGHz，IGHz 至 IOGHz，或者高于 IOGHz。項45.項42的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)頻率在RF范圍內(nèi)。項46.項42的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)頻率在微波范圍內(nèi)。項47.項I的方法，其中將所述手性物體在沿著所述腔室的特定點處裝載在所述
腔室中。項48.項I的方法，其中將所述手性物體裝載在所述腔室中，而不考慮所述手性物體沿著所述腔室的進入點。項49.項I的方法，還包括施加所述場以使所述手性物體的濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)。項50.項I的方法，還包括施加所述場，然后在所述手性物體的濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)之前切斷所述場。項51.項I的方法，其中在所述腔室中所述混合物中的所述手性物體的濃度梯度具有指數(shù)分布。項52.項I的方法，其中在所述腔室中所述混合物中的所述手性物體的濃度梯度具有線性分布。項53.項I的方法，其中在所述腔室中所述混合物中的所述手性物體的濃度梯度具有非線性分布。項54.項I的方法，其中與所述定向移動相關(guān)的參數(shù)在移動的方向上不是常數(shù)。
項55.項I的方法，還包括使手性標記物與所述手性物體結(jié)合。項56.項55的方法，還包括將實體連接到所述手性物體上，以增加所述手性物體的偶極矩。項57.項55的方法，還包括將實體連接到所述手性物體上，以增加旋轉(zhuǎn)/平移耦合因子。項58.項I的方法，還包括使所述手性物體中的至少一部分共同移動。項59.項I的方法，其中所述混合物包括流體，所述手性物體在所述流體中移動。項60.項59的方法，其中所述流體包括氣體。
項61.項59的方法，其中所述流體包括極性溶液。項62.項59的方法，其中所述流體包括非極性溶液。項63.項59的方法，其中所述流體包括高壓流體。項64.項59的方法，其中所述流體處于超臨界狀態(tài)。項65.項59的方法，其中所述流體的組成或者性質(zhì)是受控制的。項66.項61的方法，其中所述手性物體顯示出比所述極性溶液的分子小的偶極矩。項67.項59的方法，其中所述定向移動如下實現(xiàn)使所述流體的分子旋轉(zhuǎn)以賦予所述物體角動量，從而使所述物體旋轉(zhuǎn)。項68.項I的方法，其中所述定向移動在所述混合物的液流中進行。項69.項I的方法，還包括使所述混合物以與所述手性物體的定向移動相逆的方式流動。項70.項I的方法，其中所施加的場沿著所述腔室的方向的分布不是恒定的。項71.項70的方法，其中所述腔室的方向沿著所述腔室的長度方向或者與所述腔室的長度方向垂直。項72.項I的方法，還包括使用反饋控制所述定向移動。項73.項I的方法，還包括監(jiān)視所述定向移動的結(jié)果。項74. —種方法，該方法包括通過分離腔室串列之中每個腔室內(nèi)的兩種對映異構(gòu)體的分子，提高混合物中的所述兩種對映異構(gòu)體中至少一種的純度，在所述連續(xù)的腔室中的至少一部分之中所述對映異構(gòu)體的純度處于越來越高的水平，和將被分離的所述對映異構(gòu)體中至少一種的一部分從各腔室轉(zhuǎn)移至所述腔室串列之中該腔室的前一腔室或后一腔室。項75.項74的方法，其中所述提高在處理期間進行，所述轉(zhuǎn)移間隔地進行，所述間隔至少部分沒有與所述處理期間重疊。項76.項74的方法，其中各腔室中所述被分離的對映異構(gòu)體被轉(zhuǎn)移的部分是濃度高于或低于該腔室中平均濃度的部分。項77.項74的方法，其中各腔室中所述每種對映異構(gòu)體各自的平均濃度基本上不隨時間而改變。項78.項74的方法，其中存在多個并行操作的所述腔室串列。項79.項74的方法，其中所述兩種對映異構(gòu)體的純度均得到提高。
項80.項74的方法，其中所述腔室具有相同的尺寸。項81.項74的方法，其中所述對映異構(gòu)體處于混合物中，并將所述混合物在腔室之間轉(zhuǎn)移。項82.項74的方法，其中所述對映異構(gòu)體處于混合物中，并在將所述混合物在腔室之間轉(zhuǎn)移之前，從所述混合物中提取所述對映異構(gòu)體。項83.項74的方法，其中被轉(zhuǎn)移的部分為一半。項84.項74的方法，其中被轉(zhuǎn)移的部分小于一半。項85.項74的方法，其中轉(zhuǎn)移到后一腔室的部分不同于轉(zhuǎn)移至前一腔室的部分。項86.項78的方法，其中附加腔室串列與主串列具有不同的長度。項87.項78的方法，其中將所述附加腔室串列的輸出轉(zhuǎn)移至主串列中的第一個腔
室或者最后一個腔室。項88.項74的方法，還包括確定各腔室中所述對映異構(gòu)體的初始純度水平。項89.項74的方法，其中所述處理連續(xù)進行以用于一種或者兩種對映異構(gòu)體的實時純化。項90.項I或74的方法，其中使用泵在腔室之間轉(zhuǎn)移所述手性物體的各部分。項91.項90的方法，其中所述泵是機械的。項92.項90的方法，其中所述泵不是機械的。 項93.項I或74的方法，其中以化學方式監(jiān)測結(jié)果。項94.項I或74的方法，其中以光學方式監(jiān)測結(jié)果。項95.項I或74的方法，其中以電子方式監(jiān)測結(jié)果。項96.項I或74的方法，還包括使用軟件控制、管理或顯示結(jié)果。項97.項96的方法，其中所述軟件計算或者預(yù)測期望的性能或者性能極限。項98.項97的方法，其中所述軟件計算或者預(yù)測所述手性物體的平均速度。項99.項97的方法，其中所述軟件計算或者預(yù)測一種或多種所述手性物體的移動方向。項100.項I或74的方法，該方法是全自動的。項101.項I或74的方法，該方法是模塊化的。項102.項I或74的方法,還包括控制或者優(yōu)化環(huán)境參數(shù)。項103.項102的方法，其中所述環(huán)境參數(shù)之一是溫度。項104.項102的方法，其中所述環(huán)境參數(shù)之一是壓力。項105.項102的方法，其中所述環(huán)境參數(shù)之一是遠程控制的。項106.項I或74的方法，還包括優(yōu)化，校準或監(jiān)測控制參數(shù)。項107.項106的方法，其中控制參數(shù)包括施加的電壓。項108.項106的方法，其中控制參數(shù)包括旋轉(zhuǎn)頻率。項109.項106的方法，其中控制參數(shù)包括所施加的場的持續(xù)時間。項110.項106的方法，其中控制參數(shù)包括流體介質(zhì)的選擇。項111.項I或74的方法，還包括優(yōu)化或監(jiān)測操作性能參數(shù)。項112.項111的方法，其中性能參數(shù)包括可靠性。項113.項111的方法，其中性能參數(shù)包括可重復(fù)性。
項114.項111的方法，其中性能參數(shù)包括再現(xiàn)性。項115.項I或74的方法，還包括進行多個并行運轉(zhuǎn)。項116.項I或74的方法,還包括容許進行或者管理多個串行運轉(zhuǎn)。項117.項I的方法，其中所述手性物體的環(huán)境是各向同性的。項118.項I的方法，其中所述手性物體的環(huán)境是各向異性的或者在所述腔室的至少一個尺寸方向上是不對稱的。項119.項I的方法，還包括減少所述腔室內(nèi)的擴散。項120.項I的方法，還包括減少所述腔室內(nèi)的對流。
項121. —種裝置，該裝置包括腔室，其用來容納含有一種或者多種對映異構(gòu)體的混合物，場源，其用來向所述混合物施加旋轉(zhuǎn)場，并且所述腔室具有用來接收所述混合物的入口和用來取出一部分所述混合物的出口，所述的一部分所述混合物含有至少一種所述對映異構(gòu)體，該對映異構(gòu)體的濃度相對于它在腔室中的混合物之中的平均濃度升高。項122.項121的裝置，其中所述腔室容納一種對映異構(gòu)體。項123.項121的裝置，其中所述腔室容納兩種對映異構(gòu)體。項124.項121的裝置，其中所述腔室容納多于兩種的對映異構(gòu)體。項125.項121的裝置，其中所述腔室的直徑為毫米級。項126.項121的裝置，其中所述腔室的直徑為微米級。項127.項121的裝置，其中所述腔室的直徑為納米級。項128.項121的裝置，其中所述腔室具有圓形橫截面。項129.項121的裝置，其中所述腔室具有非圓形橫截面。項130.項121的裝置，其中所述電極位于所述腔室的內(nèi)壁上與所述混合物接觸。項131.項121的裝置，其中所述電極位于所述腔室的內(nèi)壁上，且沒有布置成與所述混合物接觸。項132.項121的裝置，其中所述電極位于所述腔室的外壁上，但不與所述混合物接觸。項133.項121的裝置，其中所述電極包括金屬或半導體。項134.項121的裝置，其中所述電極具有圓形橫截面。項135.項121的裝置，其中所述電極具有非圓形橫截面。項136.項121的裝置，其中所述電極具有不對稱的橫截面。項137.項121的裝置，其中有兩個電極。項138.項121的裝置，其中有三個電極。項139.項121的裝置，其中有多于三個電極。項140.項121的裝置，其中所述電場一次僅施加于所述電極中的兩個電極之上。項141.項121的裝置，其中所述電場一次施加于所述電極中多于兩個的電極之上。項142.項121的裝置，其中所述腔室是一次性制品或者是一次性制品的一部分。項143.項121的裝置，其中所述一次性制品包括套筒。
項144.項121的裝置，其中所述套筒包括用于容納樣品的腔室。項145.項121的裝置，其中所述套筒包括多個用于容納樣品的腔室。項146.項121的裝置，其中所述腔室的橫截面是圓形的。項147.項121的裝置，其中所述腔室的橫截面是非圓形的。項148.項144的裝置，其中所述腔室包括毛細管。項149.項148的裝置，其中所述毛細管包括玻璃。項150.項148的裝置,其中所述毛細管包括石英。
項151.項I的裝置,其中所述毛細管包括聚合物。項152.項148的裝置，其中所述毛細管包括不是玻璃、石英或聚合物的材料。項153.項148的裝置，其中所述毛細管的內(nèi)表面是經(jīng)涂覆的。項154.項113的裝置，其中所述腔室包括芯片上的微流體通道。項155.項154的裝置，其中所述通道通過光刻形成。項156.項154的裝置，其中所述通道通過層壓材料的多個層而形成。項157.項154的裝置，其中所述通道通過光刻和層壓材料的多個層兩者而形成。項158.項143的裝置，其中所述套筒包括圍繞所述腔室布置以產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)電場的電極。項159.項158的裝置，其中所述電極以軸向幾何關(guān)系放置于所述腔室的周圍。項160.項158的裝置，其中所述電極以垂直幾何關(guān)系放置于所述腔室的周圍。項161.項158的裝置，其中所述電極以非軸向或者垂直的角度放置于所述樣品腔室的周圍。項162.項158的裝置，其中所述電極包括線圈。項163.項158的裝置，其中所述電極包括每個樣品腔室的連續(xù)的電極組。項164.項158的裝置，其中所述電極包括每個樣品腔室的不連續(xù)的電極組。項165.項36或158的裝置，其中所述電極包括用于圓偏振微波場的波導管。項166.項158的裝置，其中所述電極產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)場，其旋轉(zhuǎn)軸與流動的方向垂直。項167.項166的裝置，其中所述旋轉(zhuǎn)場在T-接頭和/或Y-接頭處產(chǎn)生。項168.項143的裝置，其中所述套筒包括一個或者多個注入和/或提取所述樣品的端口。項169.項168的裝置，其中所述端口包括流體互連件。項170.項169的裝置，其中所述互連件包括套口裝配件。項171.項169的裝置，其中所述互連件包括螺桿裝配件。項172.項143的裝置，其中所述套筒包括用來監(jiān)測樣品濃度的探測區(qū)。項173.項143的裝置，其中所述套筒包括用來控制和/或監(jiān)測環(huán)境參數(shù)的控制器。項174.項173的裝置，其中所述環(huán)境參數(shù)包括壓力。項175.項173的裝置，其中所述環(huán)境參數(shù)包括溫度。項176.項143的裝置，其中所述套筒包括與所述電極電接觸的連接件。項177.項176的裝置，其中所述連接件包括電互連件。項178.項148的裝置，其中所述毛細管被電極包圍，所述電極產(chǎn)生軸線與所述毛細管的長度共線的旋轉(zhuǎn)場。項179.項178的裝置，其中所述毛細管和電極容納在較大的管件中。項180.項179的裝置，其中所述管件包括金屬。項181.項179的裝置，其中所述管件包括介電材料。項182.項143的裝置，其中所述電極和/或所述電連接件集成在板上。項183.項182的裝置，其中所述板包括印刷電路板。項184.項182的裝置,其中所述板包括用于毛細管的通孔。
項185.項143的裝置，其中所述套筒包括微流體器件。項186.項185的裝置，其中所述器件包括玻璃。項187.項185的裝置，其中所述器件包括石英。項188.項185的裝置，其中所述器件包括聚合物。項189.項188的裝置，其中所述聚合物包括環(huán)氧。項190.項185的裝置，其中所述器件包括彈性體。項191.項185的裝置，其中所述電極設(shè)置在所述通道的頂部之上或附近。項192.項185的裝置，其中將所述電極設(shè)置為與所述樣品腔室中的介質(zhì)接觸。項193.項185的裝置，其中將所述電極設(shè)置為與所述樣品腔室中的介質(zhì)隔絕。項194.項185的裝置，其中所述通道橫截面是方形的。項195.項185的裝置，其中所述樣品腔室包括單一的通道。項196.項185的裝置，其中所述樣品腔室包括多個通道。項197.項185的裝置，其中所述樣品腔室包括一個或者多個T-接頭或者Y-接頭。項198.項I、144或145的裝置，其中所述腔室中含有化學基質(zhì)。項199.項198的裝置，其中所述基質(zhì)包括玻璃。項200.項198的裝置，其中所述基質(zhì)包括二氧化硅。項201.項198的裝置，其中所述基質(zhì)包括硅藻土。項202.項198的裝置，其中所述基質(zhì)包括聚合物。項203.項I的裝置，其中監(jiān)測所述手性物體的移動方向，以確定所述手性物體的絕對構(gòu)型。項204.項203的裝置，其中所述混合物不是純的。項205.項203的裝置，其中所述混合物是對映體純的。項206.項203的裝置，其中所述手性物體僅具有一個立構(gòu)中心。項207.項203的裝置，其中所述手性物體具有多個立構(gòu)中心。項208.項203的裝置，其中使所述場的方向反轉(zhuǎn)，以確認相同手性物體的所述絕對構(gòu)型。項209.項203的裝置，其中使用軟件計算或者預(yù)測手性物體的運動速度或者方向。項210.項I或74的裝置，其中所述裝置用作獨立的系統(tǒng)。項211.項I或74的裝置，其中所述裝置用作另一手性分離工具的附加裝置。項212.項211的裝置，其中將所述場施加到手性HPLC柱上。項213.項211的裝置，其中所述裝置用作標準HPLC柱的附加裝置。
項214.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于分析化學。項215.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于藥物發(fā)現(xiàn)中。項216.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于藥物開發(fā)中。項217.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于藥物制造中。項218.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于工藝監(jiān)測中。項219.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于醫(yī)學診斷中。項220.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于精細化學品或合成中間體制造中。項221.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于農(nóng)用化學品中。項222.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于石油化工產(chǎn)品中。項223.項I或74的方法，還包括將結(jié)果用于香料和芳香劑中。項224.項I或74的方法，其中所述手性物體包括連接有手性標記物的非手性物體。項225.項I或74的方法，其中所述手性物體包括未知分子。項226.項I或74的方法，其中所述手性物體包括已知分子。項227.項I或74的方法，還包括使用結(jié)果來量化所述手性物體的具體性質(zhì)。項228.項227的方法，其中所述手性物體的具體性質(zhì)包括它的推進器推進效率。項229.項227的方法，其中所述手性物體的具體性質(zhì)包括它的絕對構(gòu)型。項230.項227的方法，其中所述手性物體的具體性質(zhì)包括它在所述溶液中存在或者不存在。項231.項227的方法，其中所述手性物體的具體性質(zhì)包括它的偶極矩的量值或取向。項232.項I或74的方法，其中所述系統(tǒng)或得到的分離物用于電旋轉(zhuǎn)化學中。項233.項232的方法，其中所述電旋轉(zhuǎn)化學包括手性合成。項234.項232的方法，其中所述電旋轉(zhuǎn)化學包括涉及催化作用的反應(yīng)或者應(yīng)用。項235.項232的方法，其中所述電旋轉(zhuǎn)化學包括研究或者探測分子間相互作用。項236.項8的方法，其中改變所述手性分子的空間濃度分布，從而操控它們所涉及的化學反應(yīng)。項237.項8的方法，其中所述系統(tǒng)用于將所述手性分子與所述溶液中的非手性雜質(zhì)分離或者純化所述手性分子。項238.項224的方法，其中所述手性標記物是自組裝的。項239.項224的方法，其中所述手性標記物是自活化的。項240.項224的方法，其中所述手性標記物是預(yù)活化的。項241.項224的方法，其中所述非手性物體包括分子，例如DNA，RNA，肽，蛋白質(zhì)
或者氨基酸。項242.項224的方法，其中所述非手性物體包括活的有機體，例如病毒，細菌或者細胞。項243.項224的方法，其中多種類型的手性標記物用于多路測定。項244.項224的方法，其中手性標記物用于集中或者富集樣品基質(zhì)。項245.項224的方法，其中所述手性標記物包括推進器實體。
項246.項245的方法，其中所述推進器實體共軛連接至抗體或者核酸。項247.項245的方法，其中所述推進器實體包括至少兩種組分。項248.項224的方法，其中所述手性標記物包括適體。項249.項248的方法，其中所述適體與非手性物體結(jié)合之后變得具有手性或者手性倒轉(zhuǎn)。項250.項I或74的方法，其中誘導分子間相互作用，以使非手性物體轉(zhuǎn)變成手性物體。項251.項I或74的方法，其中誘導分子間相互作用，以改變手性物體的推進器效率。
項252.富集對映體的組合物，其包括過量的(+)-5_[3，5-二甲基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。項253.富集對映體的組合物，其包括過量的(_)-5-[3，5-二甲基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。


圖I是圓筒的側(cè)透視圖和端視圖。圖2示出了示意性的高電壓((a)，上面)和低電壓((b)，下面)的經(jīng)時分布(從左到右)。圖3是梯度圖。圖4是多個分離腔室的示意圖。圖5是表示分離序列表。圖6示出了使用高電壓((a)，上面)和低電壓((b)，下面)的示意性線性(左)和三角形(右)分布。圖7是多個分離腔室的示意圖。圖8是方框圖。圖9是腔室的截面圖。圖10和11是腔室束的的截面圖和側(cè)視圖。圖12是線束的頂視圖。圖13是連接件的頂視圖。圖14和15是毛細管和電極的透視圖和側(cè)視圖。圖16是方框圖。圖17是一次性腔室的透視圖。圖18和19是一組腔室的示意性截面端視圖和截面頂視圖。圖20和21是腔室的示意性透視圖和示意性截面?zhèn)纫晥D。圖22和23是T-接頭腔室和T-接頭腔室樹的示意圖。圖24和25是腔室的流體互連件的側(cè)視圖和頂視圖。圖26至28是實驗結(jié)果圖。圖29是理論圖。如本申請所討論的，手性物體的分離和操控可不使用手性介質(zhì)，而依賴物體對外力的敏感度(susceptibility)和物體的手性而實現(xiàn)。例如，旋轉(zhuǎn)外電磁場易于使表征手性分子的偶極矩旋轉(zhuǎn)。并且例如可利用相反的對映異構(gòu)體的左手性或右手性使所述對映異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)運動轉(zhuǎn)變?yōu)閮煞N相反的對映異構(gòu)體沿相反方向上的平移(即定向的)運動。例如，一些分子的螺旋手性類似于左旋和右旋宏觀推進器(macroscopic propellers)的相反手性，宏觀推進器(當旋轉(zhuǎn)時)能夠沿相反的方向推進其自身和與其連接的物體通過介質(zhì)(所述推進器和與其連接的物體保持在該介質(zhì)中)。每個分子的推進器的特征在于它的手性特征的空間構(gòu)型。隨著推進器的旋轉(zhuǎn)，這些空間特征對抗容納該分子的混合物的流體阻力，以迫使推進器和該分子在某個方向上移動。有時根據(jù)推進器的手性將推進器的旋轉(zhuǎn)運動向定向移動的轉(zhuǎn)變稱為推進器效應(yīng)。在一些實例中，將旋轉(zhuǎn)外電場施加到手性分子樣品上。每個手性分子的電偶極沿著外電場排列并隨其旋轉(zhuǎn)，進而使手性分子旋轉(zhuǎn)。所述分子的手性(即手性或手性特征)(可看作微小的推進器)將這種旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榫€性(即定向或者平移)移動(E.M. Purcell，〃The efficiency of propulsion by a rotationflagellum, ^Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Biophysics, v94，pp 11307-11311，Oct. 1997)。在分子水平上以及在流體(其特征在于具有非常低的雷諾數(shù))中，作用于手性分子的慣性力可以忽略。由旋轉(zhuǎn)引起的分子運動類似于左旋或右旋螺旋運動。對于分子在混合物中旋轉(zhuǎn)所施加的特定的力，S和R對映異構(gòu)體將獲得大小相等但方向相反的速度。兩種對映異構(gòu)體的濃度梯度基于這些速度相對于分子在混合物中的固有擴散通量(inherentdiffusive flux)的大小而建立，所述固有擴散通量由擴散常數(shù)表征。每種對映異構(gòu)體的濃度梯度的量值和分布以及由此實現(xiàn)的富集取決于對映異構(gòu)體推進器的效率(即對映異構(gòu)體的空間構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)樽饔糜诜肿拥木€性力的效率，其與推進器的尺寸、形狀和取向等有關(guān))，容納該混合物的容器的有效長度，所施加的場的持續(xù)時間，電場的強度，旋轉(zhuǎn)的頻率，將對映異構(gòu)體容納在混合物中的流體的性質(zhì)等。有時將推進器效率稱為推進器推進效率。描述了如何利用推進器效應(yīng)來相對價格低廉地(因為使用簡單的設(shè)備)分離或操控手性物體(例如手性分子)，獲得較高的處理量(即在較短的時間內(nèi)達到較高的純度)，適用于種類廣泛的物體和分子，并且產(chǎn)生(任意)高的純度水平。還描述如何放大(如有需要)所述分離，以例如對于所述對映異構(gòu)體的一種或者兩種達到任意高的純度水平，而不犧牲其它性能參數(shù)。應(yīng)當注意的是，雖然在本文中使用對映異構(gòu)體對一些實施方案進行了描述，但是這些原理寬泛地適用于任意手性分子或手性物體。在一些實施方案中，為了分離所述相反的對映異構(gòu)體，將外消旋混合物12(保持在流體，例如以溶劑形式保持在溶液中)填充在圓筒形(例如玻璃)容器10中(圖I)。平行的縱向電極條14圍繞容器的外表面16以規(guī)則的間隔角度15隔開，并且平行于所述縱向圓筒軸18。外消旋混合物中的每個分子20都具有永久電偶極矩。有時稱容器中的空間為腔室。雖然常常描述所述手性物體在含有溶劑的溶液中，但是意圖通過這種描述來述及分子或其它手性物體在其中能夠移動的任一類型的流體或介質(zhì)。將電壓的經(jīng)時分布21順次施加于電極對之間。首先，將電壓施加在位于容器相對側(cè)的兩個電極(例如電極22，24)上，所述電極在容器內(nèi)形成電場(26)，該電場使得兩種對映異構(gòu)體的電偶極矩沿著圓筒的長度方向與所述電場平行。將電壓施加在位于容器相對側(cè)的一系列電極對上(圖2)。例如，電極32，34在圖2中的中間時刻接收到電壓，電極36，38在圖2中稍后的時刻接收到電壓。由此，在均勻間隔的時控步驟中，所施加的電壓(和該電壓引起的場的方向)28，30圍繞圓筒以固定的旋轉(zhuǎn)頻率旋轉(zhuǎn)(例如圍繞圓筒每秒旋轉(zhuǎn)多圈)。可控制電壓的步進(stepping),以使旋轉(zhuǎn)頻率在kHz至GHz的范圍內(nèi)，或者在該較寬范圍的特定子范圍內(nèi)。在一些實例中，所述旋轉(zhuǎn)頻率可隨時間變化。外場的旋轉(zhuǎn)導致連續(xù)的扭矩施加到每個分子的偶極矩上，進而使各分子隨著該場旋轉(zhuǎn)。在該實例中，兩種對映異構(gòu)體以相同的角方向旋轉(zhuǎn)。在旋轉(zhuǎn)的過程中，它們的手性特征(即代表它們的手性的空間特征)起到微小推進器的作用。當然，所述兩種相反的對映異構(gòu)體的分子的右旋和左旋手性特征將使它們分別表現(xiàn)為相反手性的推進器。通過所述場施加的扭矩引起的微小推進器的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鰞煞N對映異構(gòu)體沿相反方向的平移運動(即線性運動)。例如，如果右旋分子被推至容器的右端，那么扭矩將會使左旋分子被推至左端。 基于電場的強度和旋轉(zhuǎn)頻率、分子的偶極矩及其相對于分子推進器軸的角度、溶液的性質(zhì)和其它參數(shù)，所述兩種對映異構(gòu)體將以凈速度(V)在相反方向上沿著圓筒軸移動(即一個是+V，另一個是-V)。對于每個對映異構(gòu)體，將沿著容器的長度L (即沿著圓筒軸)建立濃度梯度40，42 (圖3)。各對映異構(gòu)體的梯度沿相反的方向。如果右手手性分子的速度為+V (向右移動)，它們的濃度將向右增加；對于左手手性分子則相反。對于給定的一組參數(shù)能夠建立的濃度梯度的大小受分子擴散常數(shù)限制(給定設(shè)置的性質(zhì)，例如溫度和分子在其中移動的流體的選擇)。經(jīng)過足夠長的時間之后(即對于擴散或富集足以達到穩(wěn)定狀態(tài)的時間)，在容器的兩端，對映異構(gòu)體的濃度比取決于因子exp(+vL/D),其中exp代表指數(shù)，v是外加場引起的分子線速度，L是容器的有效長度，D是分子在溶解外消旋混合物的特定溶劑中的擴散常數(shù)(雖然有時使用措辭溶劑，但是所述原理適用于容納分子的任意流體)。任意位置X處的穩(wěn)定態(tài)濃度的公式由下式給出
.、廣V'Lf
「 ] C(X) = (^ ( V.L \enJ ，
D- e ° -I
V J其中CAve是腔室內(nèi)的平均濃度，X是與該腔室的一個邊緣的距離。為了理解推進器效應(yīng)如何以函數(shù)關(guān)系取決于分子參數(shù)和實驗構(gòu)型，可應(yīng)用旋轉(zhuǎn)擴散通量理論(rotational diffusive flux theory)計算利用推進器移動進行手性分離的效率。對映異構(gòu)體分子的分離效率取決于(I)每完整旋轉(zhuǎn)一周移動的平均距離(Lmv) ；(2)旋轉(zhuǎn)頻率⑴;(3)旋轉(zhuǎn)電場(E)的大小。因子Lmv由分子的性質(zhì)決定，所述分子的性質(zhì)包括分子的幾何形狀、構(gòu)像狀態(tài)(conformational state)、分子的偶極矩相對其推進器軸的取向、溶劑、溫度和速度等。根據(jù)我們的分子動力學模擬，對于大多數(shù)手性分子Lmv通常為0. I至4人/轉(zhuǎn)。對于給定的手性分子和溶劑組合(假設(shè)與溶解度相關(guān)的問題可忽略)的選擇，Lmv是基本上固定的參數(shù)。因此，利用推進器效應(yīng)進行的對映異構(gòu)體分離(或操控)的優(yōu)化取決于獲知(和利用)分離效率與其它兩個參數(shù)(f和E)的關(guān)系。因為室溫時在溶液(混合物)中小分子的分子旋轉(zhuǎn)弛豫時間(分子響應(yīng)旋轉(zhuǎn)電場充分旋轉(zhuǎn)所需的時間)通常為I-IOOps量級，所以大多數(shù)小分子應(yīng)能夠跟隨頻率至多為 IOGHz的電場旋轉(zhuǎn)而旋轉(zhuǎn)。因此，推進器效應(yīng)引起的平均定向速度與所述場的旋轉(zhuǎn)頻率的依賴關(guān)系預(yù)期直至IOGHz均呈線性關(guān)系，并且(假設(shè)f保持低于 IOGHz)可表示為<v>=Lrev f F (E),(方程 I)，其中F(E)是引入推進器效應(yīng)與電場強度的依賴關(guān)系的函數(shù)。經(jīng)過經(jīng)驗論證，推進器效應(yīng)對電場的依賴關(guān)系在低場值時應(yīng)為二次關(guān)系(Baranova, N.B. & Zeldovich, B.Y.Separation of Mirror Isomeric MoleculesbyRadio-Frequency Electric-Field of Rotating Polarization.Chemical PhysicsLetters 57，435-437 (1978))，即對于小的E，F(xiàn)(E) E2 (其中"小〃是指場能夠施加在分子上的勢能差CuE，其中y是分子的電偶極矩)與kBT(單位熱能)相比的比率。Baranova假設(shè)(未證明)在旋轉(zhuǎn)電場中推進器效應(yīng)引起的分子平移速度應(yīng)與電場和電場的時間導數(shù)的乘積成比例(Baranova方程2a)。后來的其它研究(Gelmukhanov,F. K. & Ilichov, L. V. OrientationofStereoisomers by Electromagnetic-Field. Optics Communications 53,381-384 (1985) j[IEvans,M. W. & Evans,G. J. The Effect of External Electric-FieldsonMolecular Liquids and Induced Translational Motion. Journal of MolecularLiquids29,11-35 (1984))沒有對Baranova方程2a提出置疑。Evans的研究解釋了 Baranova所述的推進器效應(yīng)，將該效應(yīng)解釋為源于"粒子在圓偏振場中的磁取向"，但是Baranova僅考慮了電偶極水平的相互作用。Baranova的理論分析依靠二維(2D)隨機Langevin方程描述具有電偶極矩并經(jīng)受旋轉(zhuǎn)電場作用的手性分子。在電場中的平均平移速度通過Langevin方程的二階擾動解(perturbative solution)得到，由此建立了與電場大小的二次依賴關(guān)系(Baranova 方程 6)?，F(xiàn)在我們證實了，旋轉(zhuǎn)電場中的推進器運動能夠精確求解而無需經(jīng)驗假設(shè)，并且精確推導的結(jié)果與Baranova的推理直接相反。我們推斷,最初的經(jīng)驗假設(shè)(Baranova方程2a)未經(jīng)證實，因此Baranova的結(jié)論是不正確的并引起了誤解。我們得到了在2D和3D情形下該問題的完整分析解，所述分析解在任意電場強度下均得到了證實。我們進行分析的起始點是經(jīng)受旋轉(zhuǎn)電場作用的具有偶極矩的分子的旋轉(zhuǎn)擴散方程(rotational diffusion equation)。我們假設(shè)電場旋轉(zhuǎn)頻率遠低于旋轉(zhuǎn)弛豫時間(即分子能夠容易地跟隨電場旋轉(zhuǎn)而旋轉(zhuǎn))。這使得我們能夠利用靜態(tài)擴散方程建立分子偶極矩的平衡角分布與電場取向和大小的函數(shù)關(guān)系。描述推進器效應(yīng)與電場依賴關(guān)系的函數(shù)F(E)的解可通過兩種方法得到，所述兩種方法產(chǎn)生實際上相同的結(jié)果。第一種方法依靠計算跟隨電場旋轉(zhuǎn)的分子的百分數(shù)。該百分數(shù)依賴于溫度。在較高的溫度時這種易變的或者相互關(guān)聯(lián)的百分數(shù)較小，因為分子具有較大的動能脫離與電場的平行排列。另一方法依靠計算電場取向無窮小的變化引起的凈旋轉(zhuǎn)擴散通量。對于2D和3D的情況，分別表述為
權(quán)利要求
1.ー種方法，該方法包括 通過分離腔室串列之中每個腔室內(nèi)的兩種對映異構(gòu)體的分子，提高混合物中的所述兩種對映異構(gòu)體中至少ー種的純度，在所述連續(xù)的腔室中的至少一部分之中所述對映異構(gòu)體的純度處于越來越高的水平，和 將被分離的所述對映異構(gòu)體中至少ー種的一部分從各腔室轉(zhuǎn)移至所述腔室串列之中該腔室的前一腔室或后一腔室。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述提高在處理期間進行，所述轉(zhuǎn)移間隔地進行，所述間隔至少部分沒有與所述處理期間重疊。
3.權(quán)利要求1的方法，其中存在多個并行操作的所述腔室串列。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述對映異構(gòu)體處于混合物中，并將所述混合物在腔室之間轉(zhuǎn)移，或在將所述混合物在腔室之間轉(zhuǎn)移之前，從所述混合物中提取所述對映異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求I的方法，其中所述處理連續(xù)進行以用于一種或者兩種對映異構(gòu)體的實時純化。
6.ー種裝置，該裝置包括 腔室，其用來容納含有一種或者多種對映異構(gòu)體的混合物， 兩個或更多個金屬或半導體電極，其用來產(chǎn)生場， 場源，其用來向所述混合物施加旋轉(zhuǎn)場，并且 所述腔室具有用來接收所述混合物的入口和用來取出一部分所述混合物的出口，所述的一部分所述混合物含有至少ー種所述對映異構(gòu)體，該對映異構(gòu)體的濃度相對于它在腔室中的混合物之中的平均濃度升高。
7.權(quán)利要求6的裝置，其中所述腔室的直徑為毫米級、微米級或納米級，且腔室包括一次性制品或者是一次性制品的一部分。
8.權(quán)利要求6的裝置，其中所述電極位于所述腔室的內(nèi)壁上與所述混合物接觸，或沒有布置成與所述混合物接觸，或電極位于所述腔室的外壁上。
9.權(quán)利要求6的裝置，其中所述腔室包括玻璃、石英或聚合物毛細管。
10.權(quán)利要求9的裝置，其中所述毛細管的內(nèi)表面是經(jīng)涂覆的。
全文摘要
本發(fā)明為手性物體的分離和操控。尤其是，為了使混合物中的手性物體在腔室中定向移動，將場相對于腔室旋轉(zhuǎn)，從而使手性物體旋轉(zhuǎn)。該物體的旋轉(zhuǎn)致使該物體基于其手性而定向移動。
文檔編號B03C7/02GK102976882SQ20121048706
公開日2013年3月20日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月17日
發(fā)明者奧斯曼.基巴, 米里亞納斯.查奇斯維利斯, 尤金.圖, 托馬斯.H.馬西爾杰 申請人:動力連接有限責任公司