專利名稱：超低場(chǎng)下squid檢測(cè)的nmr和mri的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2002年2月6日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)No.60/355,577的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)?jiān)诖艘鲄⒖肌?br> 政府權(quán)利依照美國(guó)能源部與加利福尼亞大學(xué)之間的合同No.DE0AC03-76SF00098，美國(guó)政府具有本發(fā)明的權(quán)利。
背景技術(shù)：
本發(fā)明概括而言涉及核磁共振(NMR)和磁共振成像(MRI)，具體涉及超低磁場(chǎng)下的NMR和MRI。
核磁共振(NMR)是一種用于獲得有關(guān)原子和原子構(gòu)成的分子的信息的技術(shù)。NMR對(duì)具有原子核的原子起作用，原子核中至少一個(gè)質(zhì)子或中子不成對(duì)。這種不平衡引起這些原子核如同微型陀螺那樣繞軸自旋，產(chǎn)生磁矩，即原子核如同具有北極和南極的磁鐵一樣。
當(dāng)暴露于外磁場(chǎng)時(shí)，這些自旋磁體趨于使它們的軸沿磁力線方向?qū)?zhǔn)。不過，對(duì)準(zhǔn)不精確，產(chǎn)生對(duì)于每種原子核獨(dú)一無二的圍繞磁力線的擺動(dòng)旋轉(zhuǎn)(旋進(jìn))。當(dāng)暴露于磁場(chǎng)時(shí)，如果用射頻(RF)波轟擊原子核，則根據(jù)旋轉(zhuǎn)速率其吸收射頻波并再次發(fā)射出特定頻率的能量。從而共振頻率是識(shí)別原子核的特征信號(hào)。
當(dāng)原子核吸收入射射頻波的能量時(shí)，它們不再與外磁場(chǎng)線對(duì)準(zhǔn)。當(dāng)它們隨后損失這一能量時(shí)，原子核恢復(fù)對(duì)準(zhǔn)。共振原子核與磁場(chǎng)線重新對(duì)準(zhǔn)的速率提供了有關(guān)其位置和相對(duì)相鄰原子核運(yùn)動(dòng)的詳細(xì)信息。這就提供了一種不可逆的技術(shù)來研究分子樣品中原子的結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)和空間關(guān)系。
NMR具有兩個(gè)分支光譜學(xué)和成像。在NMR光譜學(xué)中，改變?nèi)肷渖漕l波的頻率，并測(cè)量原子核吸收和發(fā)出的所有不同頻率，得出諧振譜。這種NMR譜揭示出分子組成材料以至于構(gòu)成原子的位置和運(yùn)動(dòng)。
在磁共振成像(MRI)中，入射射頻光的頻率保持恒定，不過改變外磁場(chǎng)的強(qiáng)度。所產(chǎn)生的信號(hào)相當(dāng)于樣品任何部分中存在的自旋原子核的總數(shù)，即該點(diǎn)處樣品的原子密度。可通過計(jì)算機(jī)將由點(diǎn)陣列獲得的信息轉(zhuǎn)換成可識(shí)別的圖像。
由于MRI發(fā)明于20世紀(jì)70年代早期，MRI掃描儀已經(jīng)穩(wěn)定地朝向更高磁場(chǎng)強(qiáng)度方向發(fā)展。高場(chǎng)下獲得的增強(qiáng)靈敏性使其可以分辨更短長(zhǎng)度大小的特征，并能接近于實(shí)時(shí)分析進(jìn)行快速成像試驗(yàn)。當(dāng)前的臨床掃描儀工作于1.5T場(chǎng)強(qiáng)度下，相當(dāng)于64MHz的質(zhì)子拉莫爾頻率；當(dāng)前，已經(jīng)獲得將4T圖像應(yīng)用于臨床應(yīng)用的批準(zhǔn)。世界上有多種設(shè)備具有用于研究目的的7T掃描儀。
同時(shí)，最近三十年來人們一直致力于研究用于低磁場(chǎng)MRI的系統(tǒng)。許多這類工作是通過成本激勵(lì)的工作在1.5T的商業(yè)整體成像儀花費(fèi)幾百萬美元，并且這種機(jī)器的操作對(duì)于醫(yī)院或研究機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)設(shè)施具有相當(dāng)多的要求。此外，由于高場(chǎng)系統(tǒng)的尺寸和復(fù)雜性，必須固定在一個(gè)位置，并且必須將樣品或測(cè)試對(duì)象運(yùn)輸?shù)皆撓到y(tǒng)，并插入高磁場(chǎng)的限制芯中；在有些情況下這簡(jiǎn)直是不可能的。低成本、便攜式MRI掃描儀極為吸引人，作為開方式MRI系統(tǒng)，能在進(jìn)行醫(yī)療處理的同時(shí)獲得MRI。廉價(jià)、便攜式成像儀使MRI能解決多種新問題，可能將其從高度專門的臨床和研究技術(shù)轉(zhuǎn)換成更加廣泛、靈活的用于快速患者篩查和普通不可逆成像的工具。不過，任何種類的便攜式或開放MRI系統(tǒng)都需要工作在相對(duì)較低的磁場(chǎng)強(qiáng)度下。
此外，盡管具有靈敏性減小的嚴(yán)重缺點(diǎn)，不過原則上低場(chǎng)中獲得的圖像比高磁場(chǎng)中獲得的圖像具有更高質(zhì)量。高場(chǎng)成像的一個(gè)不可避免的缺點(diǎn)是磁化率假象。當(dāng)不同種類的樣品放置在磁場(chǎng)中時(shí)，磁化率隨樣品體積的變化產(chǎn)生寄生磁場(chǎng)梯度。當(dāng)這些寄生梯度與用于編碼的梯度相當(dāng)時(shí)，圖像嚴(yán)重扭曲。在醫(yī)學(xué)成像中，補(bǔ)牙或珠寶飾物的存在足以破壞MRI；身體內(nèi)部如竇中固體-液體和固體-空氣界面處磁化率的突然改變，產(chǎn)生更加細(xì)微的變形，不過無論如何都不能對(duì)可接受的空間分辨率進(jìn)行嚴(yán)格的限制。因?yàn)榧纳荻鹊膹?qiáng)度與所施加場(chǎng)的強(qiáng)度呈線性，可通過在低磁場(chǎng)中成像完全消除磁化率產(chǎn)生的變形。
最后，低磁場(chǎng)中組織中的T1常數(shù)增強(qiáng)。由此，低場(chǎng)圖像使不同種器官和組織具有更加明顯的區(qū)別，與高場(chǎng)中獲得的相應(yīng)圖像相比趨于包含更多信息。(值得注意的是，在早期的MRI中，許多研究者就懷疑MRI是否能成為有用的臨床工具，正是由于高場(chǎng)中組織對(duì)比度降低。)近年來存在多種低場(chǎng)MRI方法。通常根據(jù)在電磁鐵產(chǎn)生的10mT到100mT量級(jí)靜場(chǎng)下的法拉第檢測(cè)。這些研究中的主要障礙在于低場(chǎng)試驗(yàn)固有的低靈敏度。在一種不同的方法中，H.C.Seton等人在“A4.2K receiver coil and SQUID amplifier used to improve the SNR oflow-field magnetic resonance images of the human arm”(Meas.Sci.Technol.8，198-207(1997))中采用調(diào)諧SQUID(超導(dǎo)量子干涉器件)磁力計(jì)進(jìn)行NMR檢測(cè)；SQUID產(chǎn)生的SNR比10mT場(chǎng)下從室溫樣品獲得的圖像中傳統(tǒng)檢測(cè)增大2.8-4.5倍。在A.Macovski等人“Novelapproaches to low cost MRI”(Magn.Reson.Med.30，221-230(1993))和W.Shao等人“Low readout field magnetic resonance imaging ofhyperpolarized xenon and water in a single system”(Appl.Phys.Lett.80，2032-2034(2002))的低場(chǎng)成像工作中，在0.3T的場(chǎng)中將自旋預(yù)極化，而在30mT的更低場(chǎng)中檢測(cè)NMR信號(hào)。此處，極化場(chǎng)的均勻性并不重要，并且預(yù)極化步驟可使樣品磁化的幅值增強(qiáng)一個(gè)量級(jí)。使用同樣的技術(shù)，J.Stepisnik等人“NMR imaging in the Earth’s magneticfield”(Magn.Reson.Med.15，386-391(1990))和G.Planinsic等人“Relaxation-time measurement and imaging in the Earth’s magneticfield”(J.Magn.Reson.Ser.A 110，170-174(1994))在地磁場(chǎng)(BEarth～50μT)中獲取MRI，證明低場(chǎng)中獲得的T1常數(shù)增大。不過，在Macovski等人和Stepisnik等人的工作中，在地磁場(chǎng)中的法拉第檢測(cè)必然損失大量信號(hào)。
超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)是基于量子力學(xué)約瑟夫森效應(yīng)的靈敏的磁場(chǎng)檢測(cè)器。SQUID基于超導(dǎo)體，當(dāng)冷卻到臨界溫度Tc時(shí)其電阻降到零。通過將超導(dǎo)材料與非常薄的絕緣層分離成電子對(duì)可以穿過的隧道而形成SQUID。超導(dǎo)材料與絕緣層的這種結(jié)合形成約瑟夫森結(jié)，即兩個(gè)超導(dǎo)體通過一個(gè)弱鏈結(jié)合。SQUID由超導(dǎo)環(huán)或者在兩個(gè)位置通過約瑟夫森結(jié)中斷的方形組成。當(dāng)足夠大的電流施加給SQUID時(shí)，在其主體上產(chǎn)生電壓。在存在磁場(chǎng)時(shí)，該電壓將隨場(chǎng)強(qiáng)的改變而改變。從而SQUID將更加難以測(cè)量的磁場(chǎng)改變變成非常易于測(cè)量的電壓改變。
為了使用，SQUID幾乎總是與輔助部件連接。為了形成磁力計(jì)，將SQUID與磁通量變壓器連接，磁通量變壓器由相對(duì)較大的超導(dǎo)材料環(huán)和非常小的多匝線圈組成。由于大環(huán)在更大面積上加速磁場(chǎng)，SQUID改變磁場(chǎng)強(qiáng)度的靈敏度成倍提高。
最初SQUID由低Tc超導(dǎo)體例如鈮(Tc＝9.5K)制成，其需要液氦冷卻。近來，已經(jīng)使用高Tc陶瓷氧化物超導(dǎo)材料如釔鋇銅氧化物(YBCO)材料(Tc＝93K)制成SQUID，其僅需要液氮冷卻，與液氦相比要便宜得多并且更易于操作。在02/08/00發(fā)布的美國(guó)專利No.6,023,161中描述了一種高Tc低噪聲SQUID。
在試驗(yàn)中已經(jīng)使用低轉(zhuǎn)變溫度SQUID檢測(cè)NMR和核四極矩共振(NQR)信號(hào)，例如Dinh M.Ton That等人“Direct currentsuperconducting quantum interference device spectrometer for pulsednuclear magnetic resonance and nuclear quadrupole resonance atfrequencies up to 5MHz”(Rev.Sci.Instr.67，2890(1996))。已經(jīng)使用低TcSQUID在相對(duì)較低場(chǎng)下成像極化氦和氙，例如M.P.Augustine等人“Low field magnetic resonance images of polarizednoble gases obtained with a dc superconducting quantum interferencedevice”(Appl.Phys.Lett.72(15)，1908(1998))。S.Kumar等人“Nuclear magnetic resonance using a high temperaturesuperconducting quantum interference device”(Appl.Phys.Lett.70(8)，1037(1997))已經(jīng)證實(shí)使用高TcSQUID檢測(cè)NMR信號(hào)的可行性。
SQUID首先在20世紀(jì)80年代用于在低磁場(chǎng)中檢測(cè)NMR信號(hào)。不過，主要在液氦(LHe)溫度下對(duì)固態(tài)樣品進(jìn)行SQUID NMR研究。近年來，對(duì)于將SQUID NMR技術(shù)擴(kuò)展到液態(tài)樣品的興趣不斷增長(zhǎng)，特別是用于生物學(xué)相關(guān)的系統(tǒng)，S.Kumar等人“Broadband SQUIDNMR with room temperature samples”(J.Magn.Reson.B 107，252(1995))展示了在室溫下測(cè)得的動(dòng)物組織的NMR譜。同樣，H.C.Seton等人使用SQUID在10mT的場(chǎng)中成像室溫樣品，K.Schlenga等人“Low-field magnetic resonance imaging with a high-Tc dcsuperconducting quantum interference device”(Appl.Phys.Lett.75，3695-3697(1999))和2000年12月12日發(fā)布的美國(guó)專利6,159,444，使用由高轉(zhuǎn)變溫度超導(dǎo)體YBCO制成的SQUID磁力計(jì)在2mT的場(chǎng)中對(duì)極化質(zhì)子樣品熱成像。盡管有這些早期努力，不過液態(tài)樣品的SQUID NMR研究在數(shù)量和范圍上都極為有限。液體SQUID NMR研究的主要挑戰(zhàn)在于低靈敏度。在300KF下，熱極化的幅值比4.2kF下低兩個(gè)量級(jí)。此外，為了將SQUID冷卻到其超導(dǎo)轉(zhuǎn)變溫度以下，必須將探測(cè)器與樣品熱隔離；從而填充因子相當(dāng)?shù)汀?br> 樣品中原子核上的自旋磁矩產(chǎn)生NMR效應(yīng)。磁場(chǎng)使自旋磁矩以正比于磁場(chǎng)的拉莫爾頻率ω繞場(chǎng)旋進(jìn)。
在低場(chǎng)NMR中(通常≤10mT)，自旋以通常低于500kHz的相當(dāng)?shù)偷念l率繞場(chǎng)方向旋進(jìn)。在傳統(tǒng)的NMR中，其中使用諧振電路檢測(cè)旋進(jìn)磁化，所產(chǎn)生的電壓信號(hào)V正比于自旋磁化率M和其變化率(頻率)ω。由于M與ω也成正比，從而V與ω2成比例。結(jié)果在低場(chǎng)下難以用傳統(tǒng)的法拉第探測(cè)器檢測(cè)NMR信號(hào)。相反，可使用SQUID直接測(cè)量磁通量，在低頻下產(chǎn)生高得多的信噪比(S/N)。不過，迄今為止SQUID用于NMR/MRI一直受到限制，并且不用在數(shù)十或數(shù)百微特斯拉的超低磁場(chǎng)下。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于在超低磁場(chǎng)下核磁共振和磁共振成像的方法和裝置。
本發(fā)明是一種通過在毫特斯拉場(chǎng)中預(yù)極化，并使用未調(diào)諧超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)檢測(cè)，在微特斯拉場(chǎng)中獲得液體的NMR譜，從而檢測(cè)核磁共振(NMR)信號(hào)和產(chǎn)生磁共振成像(MRI)的方法和裝置。由于SQUID的靈敏度與頻率無關(guān)，通過在極低的磁場(chǎng)中檢測(cè)NMR，能同時(shí)增強(qiáng)信噪比(SNR)和譜分辨率，即使對(duì)于非常不均勻的測(cè)量場(chǎng)，NMR線也非常窄。
本發(fā)明工作于超低磁場(chǎng)中進(jìn)行檢測(cè)，通常大約100-150μT，甚至數(shù)十μT和小至大約1μT或者更低，并且通常使用幾到幾十mT的場(chǎng)進(jìn)行預(yù)極化。樣品尺寸可以非常小，不過可以較大，例如身體部位。檢測(cè)器設(shè)計(jì)成一種SQUID磁力計(jì)，使SQUID檢測(cè)器可以非常靠近處于室溫下的樣品。
低溫芯棒允許保持在室溫的樣品與工作于液氦浴池中的SQUID檢測(cè)器之間具有小間隔，從而可使用低TcSQUID測(cè)量液態(tài)樣品的NMR信號(hào)?？赏ㄟ^在幾mT量級(jí)的磁場(chǎng)中進(jìn)行自旋諧振處理，或者通過開關(guān)靜態(tài)場(chǎng)進(jìn)行非諧振自旋處理進(jìn)行預(yù)極化。未調(diào)諧SQUID磁力計(jì)的靈敏度與頻率無關(guān)，允許在小至1μT量級(jí)的極低磁場(chǎng)中測(cè)量樣品的NMR信號(hào)，而質(zhì)子拉莫爾頻率為數(shù)十Hz量級(jí)。在這些場(chǎng)中，即便在非常不均勻的測(cè)量場(chǎng)中，NMR線寬也接近壽命極限。通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)來減小信號(hào)寬度，可同時(shí)增強(qiáng)SNR和譜分辨率。而在低場(chǎng)中會(huì)損失化學(xué)位移信息，而與場(chǎng)無關(guān)的標(biāo)量耦合得以保存。這些標(biāo)量耦合作為特殊共價(jià)鍵的特征。從而本發(fā)明包括一種簡(jiǎn)單的基于SQUID的“鍵檢測(cè)器”，其在微特斯拉場(chǎng)中產(chǎn)生有關(guān)異核標(biāo)量耦合的精確信息。
超低磁場(chǎng)中的磁共振成像基于超低場(chǎng)處的NMR。通過使用未調(diào)諧SQUID磁力計(jì)與頻率無關(guān)的響應(yīng)性，通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)以消除NMR線的非均勻擴(kuò)展，可同時(shí)增強(qiáng)磁共振成像的SNR和分辨率(在此情形中，為空間分辨率)。


圖1A-D說明通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)使信號(hào)寬度變窄。
圖2A，B說明微特斯拉磁場(chǎng)中的MRI過程圖3表示SQUID檢測(cè)液體NMR光譜的低溫芯棒。
圖4為低TcSQUID光譜儀裝置的方塊圖。
圖5表示圖4裝置的NMR脈沖序列。
圖6A，B表示通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)增強(qiáng)SNR。
圖7為在2.6μT場(chǎng)中測(cè)量5ml 85％磷酸(H3PO4)的NMR光譜。
圖8A，B表示微特斯拉場(chǎng)中標(biāo)量耦合的分辨率。
圖9表示SQUID檢測(cè)MRI所用的磁場(chǎng)和磁場(chǎng)梯度線圈。
圖10A，B為用于SQUID檢測(cè)MRI的脈沖序列。
圖11說明組合的MEG與MRI裝置。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及此處所述的NMR/MRI的某些改進(jìn)；NMR/MRI系統(tǒng)的其他方面是常規(guī)的，由于其在本領(lǐng)域中是公知的而沒有描述。
A.微特斯拉場(chǎng)NMR的概念場(chǎng)不均勻?qū)е碌木€加寬是液態(tài)NMR的一個(gè)主要傾向。譜分辨率，從而可抽取出的有關(guān)原子核與局部電磁環(huán)境的相互作用最終由NMR的線寬決定；相互作用長(zhǎng)度必須超過樣品中拉莫爾頻率的色散。此外，對(duì)于固定的樣品磁化，從單一FID或自旋回聲信號(hào)獲得的SNR與不均勻擴(kuò)展的NMR線寬成反比。由于這些原因，高分辨率的液態(tài)NMR要求場(chǎng)極為均勻。在傳統(tǒng)的高場(chǎng)光譜儀中，通過增加具有精密和昂貴的墊片線圈(shim coil)實(shí)現(xiàn)均勻性。在現(xiàn)有的高場(chǎng)系統(tǒng)中，獲得了十億分之幾的均勻度。
一種替代的方法是簡(jiǎn)單地減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)。對(duì)于固定的相對(duì)場(chǎng)均勻度，通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)來增強(qiáng)絕對(duì)均勻度。當(dāng)然，傳統(tǒng)NMR的靈敏度隨場(chǎng)強(qiáng)的減小急劇降低。不過，對(duì)于未調(diào)諧SQUID磁力計(jì)并非如此，其對(duì)于磁通量而非磁通量改變率敏感。在NMR的情況下，這表明對(duì)于固定的樣品極化，NMR信號(hào)的積累強(qiáng)度(NMR線下面的面積)與NMR信號(hào)的頻率無關(guān)。使之可進(jìn)行下述的非常規(guī)NMR過程。
在1mT量級(jí)的磁場(chǎng)中將原子核自旋樣品極化。除了極化場(chǎng)以外，在正交方向施加一個(gè)小得多的測(cè)量場(chǎng)。然后非絕熱地去除極化場(chǎng)，導(dǎo)致在小得多的測(cè)量場(chǎng)中旋進(jìn)。通過極化場(chǎng)強(qiáng)固定樣品極化。測(cè)量場(chǎng)的絕對(duì)均勻性決定NMR線的寬度。當(dāng)減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)度時(shí)，NMR線壓縮成窄帶，峰值高度增大，導(dǎo)致譜分辨率和SNR同時(shí)增強(qiáng)，如圖1A-D中所示。
圖1A表示在高度非均勻磁場(chǎng)中測(cè)得的NMR信號(hào)的時(shí)間描繪圖。拉莫爾頻率的色散導(dǎo)致NMR信號(hào)快速失相。圖1B表示與圖1A相應(yīng)的NMR譜。圖1C表示在與圖1A相同的相對(duì)均勻度的弱磁場(chǎng)中，使用靈敏度與頻率無關(guān)的探測(cè)器測(cè)得的NMR信號(hào)的時(shí)間描繪圖。NMR信號(hào)存在于低得多的頻率處。不過，對(duì)于固定的樣品磁化，NMR信號(hào)的幅值不變。此外，有效的自旋-自旋弛豫時(shí)間T2*要長(zhǎng)得多，因?yàn)橥ㄟ^減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)增強(qiáng)了測(cè)量場(chǎng)的絕對(duì)均勻度。圖1D表示與圖1C相應(yīng)的NMR譜。通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)保持NMR信號(hào)的積累強(qiáng)度。從而，當(dāng)NMR信號(hào)壓縮成窄帶時(shí)，峰值高度增長(zhǎng)，導(dǎo)致SNR和譜分辨率同時(shí)增強(qiáng)。
B.微特斯拉場(chǎng)MRI的概念MRI過程中可獲得的非均勻擴(kuò)展的NMR線寬與空間分辨率之間存在著的密切的聯(lián)系。重要的參數(shù)為NMR線寬，其由測(cè)量場(chǎng)的絕對(duì)均勻度而非相對(duì)均勻度決定。通常通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)減小絕對(duì)場(chǎng)均勻度。在使用未調(diào)諧SQUID磁力計(jì)的NMR檢測(cè)中，只要樣品磁化固定，例如通過在更高場(chǎng)中預(yù)極化，磁場(chǎng)減小就不會(huì)使信號(hào)損失。圖2A，B中表示微特斯拉場(chǎng)中SQUID檢測(cè)MRI的基本原理。在數(shù)十mT量級(jí)的場(chǎng)中將原子核自旋樣品極化，相當(dāng)于大約10-7的極化率。不過，并非在相當(dāng)難以獲得窄NMR線的高場(chǎng)中檢測(cè)NMR信號(hào)，人們?cè)跇O低磁場(chǎng)中測(cè)量NMR信號(hào)，即便對(duì)于非常不均勻的測(cè)量場(chǎng)也能接近壽命極限。此時(shí)僅需要施加中度磁場(chǎng)梯度進(jìn)行編碼。結(jié)果，NMR信號(hào)僅分散在窄帶上。從而檢測(cè)出具有高SNR的NMR瞬變，并且獲取圖像所需的時(shí)間相當(dāng)短。
圖2A表示由樣品獲得的NMR譜，該樣品(頂部)包括兩個(gè)含有原子核自旋的分離區(qū)域，其浸入額定均勻的磁場(chǎng)中，不過其包括產(chǎn)生NMR線非均勻展寬的寄生梯度。在高測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)下，場(chǎng)的絕對(duì)均勻度相對(duì)較弱，NMR線相對(duì)較寬(中間)。當(dāng)測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)減小時(shí)，場(chǎng)的絕對(duì)均勻度增強(qiáng)，NMR線變窄(底部)。在固定樣品磁化并使用未調(diào)諧SQUID磁力計(jì)檢測(cè)的情況下，磁場(chǎng)強(qiáng)度的減小還導(dǎo)致SNR增強(qiáng)。
圖2B與圖2A類似，不過此時(shí)施加磁場(chǎng)梯度Gz以便執(zhí)行一維MRI投影(頂部)。在相對(duì)較高的測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)下，為了清楚地分辨樣品的兩個(gè)空間不同區(qū)域，需要相對(duì)較強(qiáng)梯度(中間)。結(jié)果，NMR信號(hào)分布在大帶上，SNR較差。在低測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)下，大大消除NMR線的非均勻展寬。結(jié)果，僅需要中度磁場(chǎng)梯度來分辨樣品兩個(gè)空間不同的區(qū)域。從而，NMR信號(hào)局限于相對(duì)較窄的帶內(nèi)(底部)，并且SNR相對(duì)較高。
即便不存在均勻和非均勻線展寬(T2無窮大和理想場(chǎng)均勻度)，編碼間隔中發(fā)生的自旋擴(kuò)散最終限制MRI分辨率。不過，本發(fā)明意在在mm長(zhǎng)度級(jí)成像，自旋擴(kuò)散不會(huì)帶來麻煩。當(dāng)然也可以通過限制編碼間隔長(zhǎng)度，增大所施加的梯度強(qiáng)度來克服擴(kuò)散效應(yīng)。
C.用于NMR的試驗(yàn)裝置1)低溫芯棒圖3表示處于填充LHe的真空瓶11中的低溫芯棒10，用于SQUID檢測(cè)液體的NMR光譜。包含液體樣品的單元12放入芯棒的尾部14中，并且通過電阻加熱器保持在室溫下。感應(yīng)系數(shù)為L(zhǎng)p的SQUID梯度計(jì)的拾取線圈15纏繞在芯棒的尾部周圍。產(chǎn)生靜磁場(chǎng)B0(Bp)和激勵(lì)脈沖B1(Bm)的線圈16、17也處于氦浴池18內(nèi)。真空瓶11襯以超導(dǎo)Pb護(hù)罩19，并且用單層μ金屬護(hù)罩20圍繞真空瓶，以便削弱地磁場(chǎng)和外部磁擾。
在實(shí)施例中，芯棒中放入樣品的內(nèi)隔室21直徑為22mm。該隔室由外徑(o.d.)為100mm的液氮(LN2)套管22包圍，以減小芯棒對(duì)LHe浴池的熱負(fù)荷。不過，在100mm長(zhǎng)的芯棒尾部14，內(nèi)隔室直接伸入LHe浴池中。單一連續(xù)的真空套管23將芯棒的內(nèi)隔室與LHe浴池隔離(，并與尾部區(qū)域中的LHe浴池隔離)，并且將LN2套管與LHe浴池隔離；將真空空間的壁鍍銀，沿芯棒長(zhǎng)度方向具有狹縫。樣品空間與LHe浴池之間的間隔為5mm。芯棒10被若干覆蓋有鋁箔的泡沫聚苯乙烯放射狀隔板24圍繞；這些隔板從芯棒體橫向延伸到LHe真空瓶的頸部25，用于減小氣體對(duì)流和從真空瓶頂部直接輻射對(duì)浴池的熱負(fù)載。為了使芯棒的耐熱玻璃(Pyrex)外壁熱傳導(dǎo)產(chǎn)生的熱負(fù)載最小，從芯棒的黃銅頂板26抽取出LHe浴池的汽化物，從而通過蒸發(fā)氦氣冷卻芯棒。當(dāng)芯棒的尾部沒有加熱時(shí)，該系統(tǒng)每天消耗大約5L的LHe。
2)SQUID梯度計(jì)和讀出使用全離地(all-liftoff)Nb-AlOx-Nb方法制造dc SQUID。該SQUID的參數(shù)為2Ic～5μA，Rn/2～10Ω和Ls～350pH。當(dāng)SQUID工作于良好屏蔽的環(huán)境中時(shí)，SQUID的峰到峰調(diào)制為大約40μV。11匝Nb輸入線圈集成在SQUID墊圈上。
所示的SQUID拾取電路設(shè)計(jì)成具有38mm直徑拾取環(huán)和大約80mm基線的一階軸向梯度計(jì)，并且通過將3密耳(Nb)導(dǎo)線纏繞在玻璃纖維上，圍繞低溫芯棒的尾部形成。對(duì)于低頻下的NMR測(cè)量而言，需要未調(diào)諧或者超導(dǎo)輸入電路。使Nb導(dǎo)線拾取線圈與集成在芯片上的Nb輸入線圈超導(dǎo)接觸。
圖4中表示低TcSQUID光譜儀裝置30的方塊圖。dc SQUID31由通過兩個(gè)約瑟夫森結(jié)33中斷的超導(dǎo)環(huán)32組成。當(dāng)施加電流Ib稍大于結(jié)臨界電流的偏流時(shí)，SQUID起磁通量-電壓換能器的作用。為了增強(qiáng)其對(duì)磁場(chǎng)的靈敏度，常常通過超導(dǎo)磁通量變壓器34操作SQUID，其中超導(dǎo)磁通量變壓器34包括緊密耦合于樣品的拾取線圈35和緊密耦合于SQUID環(huán)32的輸入線圈36。磁通量變壓器34基于超導(dǎo)環(huán)中磁通量守恒的原理工作，對(duì)頻率沒有依賴性。因此，SQUID磁力計(jì)能在任意低頻下不損失靈敏度地檢測(cè)寬帶寬。
變壓器34的輸入線圈36(感應(yīng)系數(shù)為L(zhǎng)i)集成在SQUID芯片上；鈮導(dǎo)線拾取線圈35(感應(yīng)系數(shù)為L(zhǎng)p)以梯度方式圍繞低溫芯棒的尾部纏繞。單層銅導(dǎo)線螺線管17(圖3)纏繞在樣品單元上產(chǎn)生極化場(chǎng)(B1或Bp)。處于氦浴池中的一組線圈16(圖3)產(chǎn)生測(cè)量場(chǎng)(B0或Bm)SQUID工作于2MHz調(diào)制的磁通量鎖定環(huán)中，來自SQUID的信號(hào)被放大、積分，并以磁通量的形式反饋給SQUID。反饋電阻Rf上的電壓正比于所施加的磁通量。通過這種方式，SQUID作為磁通量的零值檢測(cè)器。
SQUID操作電路在本領(lǐng)域中是公知的。在圖4所示的電路中，SQUID31的輸出通過變壓器37耦合到放大器38，放大器38的輸出通過反饋電路42與反饋線圈41相連。電路42包括從放大器38和振蕩器40接收輸入的鎖定探測(cè)器39。積分器43將探測(cè)器39的輸出積分。積分器43和振蕩器40的輸出被輸入到放大器44的兩個(gè)輸入端，放大器44也具有連接到兩個(gè)輸入端上的電阻Rf。電阻Rf還與反饋線圈41連接。放大器44的輸出被輸入計(jì)算機(jī)45，其中計(jì)算機(jī)控制將積分器43復(fù)位的復(fù)位電路46。
2MHz磁通量鎖定環(huán)的小信號(hào)帶寬為大約700kHz，并且回轉(zhuǎn)率大于106Φ0/s。在自旋控制期間，通過將積分器上的電容器短路掉而使反饋環(huán)失效。來自磁通量鎖定環(huán)的信號(hào)通過樣品和保持臺(tái)(在環(huán)輸出端移動(dòng)任意的dc大小)，并且在數(shù)字化之前通過一組模擬濾波器。在軟件中將信號(hào)平均。
3)靜態(tài)場(chǎng)和激勵(lì)線圈對(duì)于包含共振自旋控制的NMR試驗(yàn)，由一對(duì)位于LHe浴池中并且垂直于檢測(cè)方向取向的線圈產(chǎn)生靜態(tài)塞曼場(chǎng)。這些線圈均包括67匝纏繞在90mm直徑框架上的銅包層NbTi導(dǎo)線；線圈間隔為55mm。這些線圈每安培施加電流產(chǎn)生大約1.2mT。由一對(duì)沿檢測(cè)方向取向并且相對(duì)于檢測(cè)器的梯度拾取環(huán)對(duì)稱設(shè)置的線圈提供共振脈沖，以便使SQUID對(duì)激勵(lì)的響應(yīng)最小。每個(gè)線圈包括25匝纏繞在38mm直徑框架上的絕緣Nb導(dǎo)線，在框架上安裝拾取線圈。激勵(lì)線圈每一施加安培產(chǎn)生大約830μT的場(chǎng)。
對(duì)于包含非共振自旋處理的NMR試驗(yàn)，使用設(shè)置于氦浴池中的67匝線圈產(chǎn)生幾微特斯拉量級(jí)的測(cè)量場(chǎng)。在幾毫特斯拉的場(chǎng)中沿檢測(cè)方向?qū)⒆孕A(yù)極化；由Cu導(dǎo)線直接纏繞在樣品單元上的一層或兩層螺線管提供極化場(chǎng)。
D.微特斯拉場(chǎng)NMR試驗(yàn)在試驗(yàn)中，使用在樣品單元上直接纏繞的一層或兩層銅導(dǎo)線螺線管沿檢測(cè)方向施加極化場(chǎng)。使用1A量級(jí)的電流產(chǎn)生1mT量級(jí)的場(chǎng)。由設(shè)置在LHe浴池中的67匝線圈提供測(cè)量場(chǎng)。突然切換極化線圈導(dǎo)致使檢測(cè)器飽和的磁瞬變，產(chǎn)生數(shù)十毫秒的失效時(shí)間(deadtime)。在更高測(cè)量場(chǎng)下該時(shí)間期間自旋失相導(dǎo)致非常明顯的信號(hào)損失。使用自旋回聲將樣品磁化重新聚焦。通過顛倒測(cè)量場(chǎng)的方向形成回聲，從而感受到原子核自旋的旋進(jìn)。
圖5中表示出用于微特斯拉場(chǎng)NMR的脈沖序列。將1mT量級(jí)的極化場(chǎng)Bp施加一段比樣品的自旋晶格時(shí)間(T1)長(zhǎng)的時(shí)間。在極化場(chǎng)非絕熱去除之后，自旋在測(cè)量場(chǎng)Bm中旋進(jìn)。當(dāng)自旋旋進(jìn)時(shí)，由于測(cè)量場(chǎng)的非均勻性而損失相位相干性。在去除極化場(chǎng)之后的時(shí)刻τ，顛倒測(cè)量場(chǎng)的方向。忽略漫射效應(yīng)并且不存在任何背景磁場(chǎng)(由測(cè)量線圈中的電流以外的來源產(chǎn)生的場(chǎng))，在樣品的各個(gè)位置處，在測(cè)量場(chǎng)顛倒前后，自旋看起來與距波磁場(chǎng)相等和相反。從而從t＝τ到t＝2τ時(shí)間間隔內(nèi)積累的相位消除從t＝0到t＝τ時(shí)間間隔各自旋積累的相位。在時(shí)刻t＝2τ，恢復(fù)自旋的相位相干性，并使回聲幅值最大。
使用直接纏繞在樣品單元上的螺線管沿檢測(cè)方向施加極化場(chǎng)Bp。沿正交方向施加更弱的測(cè)量場(chǎng)Bm。將自旋極化比自旋晶格弛豫時(shí)間T1長(zhǎng)的時(shí)間。通過非絕熱地?cái)嚅_極化場(chǎng)啟動(dòng)旋進(jìn)。通過顛倒測(cè)量場(chǎng)的方向形成自旋回聲，從而感知原子核自旋的旋進(jìn)。
圖6A，B證明通過減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)增強(qiáng)SNR。圖6A為均勻度為大約10,000ppm的1.8mT靜磁場(chǎng)中，使用包含共振自旋控制的傳統(tǒng)的哈恩自旋回聲序列(π/2-τ-π-τ-acq)獲得的5毫升礦物油的NMR(質(zhì)子)光譜。圖6B表示使用圖5的序列在1.8μT場(chǎng)中測(cè)得的相同體積礦物油的NMR信號(hào)。在大約2mT的場(chǎng)中將樣品極化；使用相同磁鐵施加測(cè)量場(chǎng)獲得圖6A中的光譜。在此情形中，質(zhì)子共振發(fā)生于77Hz處。這兩個(gè)試驗(yàn)中樣品磁化相同；此外，當(dāng)檢測(cè)器未調(diào)諧時(shí)，NMR線下的面積也相同。不過，當(dāng)質(zhì)子共振低至77kHz到77Hz時(shí)，NMR線圈壓縮1000倍，峰值高度增加相同倍。測(cè)量場(chǎng)減小1000倍，從而導(dǎo)致SNR增強(qiáng)大約1000倍—注意圖6A表示10,000個(gè)瞬變的平均值，而圖6B由100個(gè)瞬變的平均值獲得。在1μT量級(jí)的測(cè)量場(chǎng)中，SNR為幾十，沒有對(duì)幾毫升體積的樣品的信號(hào)求平均，并且極化率為10-8量級(jí)。
盡管將測(cè)量場(chǎng)減小到超過場(chǎng)不均勻性對(duì)NMR線圈的貢獻(xiàn)與天然線圈相當(dāng)時(shí)不會(huì)對(duì)分辨率或SNR有任何益處，不過可在24Hz這樣低的頻率下測(cè)量質(zhì)子NMR信號(hào)。
E.多原子核研究當(dāng)用未調(diào)諧輸入電路操縱SQUID磁力計(jì)時(shí)，檢測(cè)寬帶寬。此外，當(dāng)圖5的脈沖序列包含切換靜態(tài)場(chǎng)而非共振自旋控制時(shí)，在寬帶上發(fā)生激發(fā)。從而該技術(shù)理想情況下適用于研究包括具有不同磁回轉(zhuǎn)率(magnetogyric ratio)、以不同頻率共振的原子核的系統(tǒng)。圖7表示在2.6μT的場(chǎng)中同時(shí)SQUID檢測(cè)1H和31P。
圖7為在2.6μT的場(chǎng)中測(cè)得的5ml 85％磷酸(H3PO4)的NMR光譜。該光譜是1000次瞬變的平均。自旋1/2原子核1H和31P的磁回旋率相差2.5倍。質(zhì)子在110Hz共振；清楚地看出31P在44Hz共振。由兩種原子核的不同自旋密度，以及導(dǎo)致磁回旋率差異的熱磁化差別，決定兩條線的相對(duì)強(qiáng)度。
F.標(biāo)量耦合盡管低磁場(chǎng)中損失了所有化學(xué)位移信息，不會(huì)依然保存與場(chǎng)無關(guān)的標(biāo)量(或“J”)耦合。這些標(biāo)量耦合作為特殊共價(jià)鍵的特征。通過在低場(chǎng)中共振來增強(qiáng)分辨率，即便在不均勻測(cè)量場(chǎng)中也可精確地確定標(biāo)量耦合強(qiáng)度。
圖8A表示在4.8μT的場(chǎng)中從甲醇與磷酸混合物測(cè)得的NMR譜。質(zhì)子譜由205Hz處的銳利的單線組成。不過，當(dāng)甲醇與磷酸相互作用形成磷酸三甲酯時(shí)，與31P原子核的標(biāo)量耦合使質(zhì)子共振分裂成雙線，耦合強(qiáng)度J3[P，H]＝10.4±0.6Hz，表示這種特定的下一個(gè)與下一個(gè)最鄰近體的相互作用(圖8B)。在4.8μT的場(chǎng)中易于分辨出質(zhì)子雙線，與樣品體積上大約10,000ppm的相對(duì)場(chǎng)均勻度無關(guān)。
圖8A為4.8μT的場(chǎng)中測(cè)得的5ml的3份甲醇，1份磷酸(85％水)的NMR光譜。該光譜為100個(gè)瞬變的平均值。水中自旋與質(zhì)子的快速交換使磷酸中的質(zhì)子-磷標(biāo)量耦合變得不明顯，并且質(zhì)子譜包括一個(gè)尖銳的單線。圖8B為4.8μT的場(chǎng)中測(cè)得的3ml純磷酸三甲酯(Sigma-Aldrich)的NMR譜。該光譜為100個(gè)瞬變的平均。九個(gè)相同質(zhì)子與31P原子核的電子引起的標(biāo)量耦合將質(zhì)子共振分裂成雙線，由耦合強(qiáng)度J決定分裂。對(duì)于通過三個(gè)共價(jià)鍵的這種特殊耦合，J3[P，H]＝10.4±0.6Hz。與九個(gè)同等質(zhì)子的標(biāo)量耦合將31P共振分裂成10條線；這些線低于噪聲大小。
由于電子引起的原子核自旋之間的標(biāo)量耦合作為特殊共價(jià)鍵的特征，這些技術(shù)構(gòu)成簡(jiǎn)單低場(chǎng)NMR“鍵檢測(cè)器”的基礎(chǔ)，對(duì)化學(xué)位移不敏感，不過產(chǎn)生有關(guān)標(biāo)量耦合的精確信息。這種檢測(cè)器可以應(yīng)用于被分析物，化學(xué)反應(yīng)和分子結(jié)構(gòu)的研究。例如，sp31H-13C鍵的J值分散大約為試驗(yàn)中得到的NMR線寬的10倍。如果已知J耦合的大小，則純J譜可確定若干分子基團(tuán)?？紤]到生物分子NMR中高度發(fā)展的同位素標(biāo)記技術(shù)，有可能在“偵察原子核”通過鍵結(jié)構(gòu)之后使用這種方法。在3.7μT的場(chǎng)中從5ml的D2O中的羰基標(biāo)記的氨基乙酸獲得所示的質(zhì)子譜。由于與13C原子核標(biāo)量耦合，兩個(gè)同等α質(zhì)子的共振分裂成雙線。根據(jù)雙線的線型決定耦合強(qiáng)度為J2[C，H]＝5±1Hz。
G.用于MRI的試驗(yàn)裝置磁場(chǎng)和梯度線圈為了在極低磁場(chǎng)中進(jìn)行MRI試驗(yàn)，方便的起點(diǎn)為零磁場(chǎng)區(qū)域。使用一組三個(gè)正交消除線圈51(圖9)使測(cè)量區(qū)域上的地場(chǎng)為零。這些線圈圍繞粗略測(cè)得邊長(zhǎng)為2m的立方體50六個(gè)表面的周圍纏繞。結(jié)合于立方體結(jié)構(gòu)中的支柱支撐線圈組52，線圈組包括(1)用于產(chǎn)生μT到數(shù)十μT范圍內(nèi)測(cè)量場(chǎng)的赫爾姆霍茨對(duì)53；(2)用于產(chǎn)生磁場(chǎng)梯度張量對(duì)角分量Gz≡dBz/dz的麥克斯韋對(duì)54；以及纏繞成Golay幾何結(jié)構(gòu)、用于產(chǎn)生梯度張量非對(duì)角分量Gx≡dBz/dx和Gy≡dBz/dy的兩對(duì)鞍形線圈55、56。此外，支柱支撐設(shè)置于SQUID傳感器中的玻璃纖維LHe真空瓶。所有支撐結(jié)構(gòu)和線圈結(jié)構(gòu)均由木材制成，因?yàn)槟静氖欠谴判院筒粚?dǎo)電的，在許多情況下是理想的材料。考慮到可能對(duì)人體進(jìn)行成像而選擇系統(tǒng)的尺寸平均尺寸的成年人能置于(不會(huì)特別不舒適)立方體中心的測(cè)量區(qū)域中。
圖9中表示線圈系統(tǒng)52的示意圖。根據(jù)磁共振協(xié)會(huì)的協(xié)議，z軸沿測(cè)量場(chǎng)方向，x軸與垂直方向(檢測(cè)方向)一致。
圖9表示用于SQUID檢測(cè)MRI的磁場(chǎng)和磁場(chǎng)梯度線圈。六個(gè)纏繞在2m邊長(zhǎng)立方體每一面上的100匝線圈51，用于消除地磁場(chǎng)。通過設(shè)置在立方體中心處的赫爾姆霍茨對(duì)53產(chǎn)生測(cè)量場(chǎng)B0。由麥克斯韋對(duì)54產(chǎn)生一階磁場(chǎng)梯度張量的對(duì)角分量Gz；由纏繞成Golay幾何結(jié)構(gòu)的鞍形線圈55、56產(chǎn)生非對(duì)角梯度Gx和Gy(對(duì)于每組Golay線圈，僅表示出四個(gè)鞍形線圈中的兩個(gè))。該檢測(cè)器為沿垂直(x)方向取向的二階軸向SQUID梯度計(jì)，并且設(shè)置于懸掛在立方體中心處的LHe真空瓶?jī)?nèi)。
I.消除線圈六個(gè)消除線圈中的每一個(gè)包括纏繞于沿構(gòu)成立方體六個(gè)表面中每一個(gè)的木材框的外邊緣切割出的凹槽內(nèi)的100匝18gauge銅導(dǎo)線。線圈在立方體的相對(duì)表面上串聯(lián)。每對(duì)具有大約30Ω的電阻，并且所施加的每個(gè)安培產(chǎn)生大約50μT的磁場(chǎng)改變，從而僅需要零點(diǎn)幾安培和適度電壓來消除地場(chǎng)的三個(gè)分量。消除線圈的發(fā)熱可忽略不計(jì)。(根據(jù)記錄，總共大約2.7英里18gause Cu導(dǎo)線—大約60磅，纏繞成消除線圈。)2.測(cè)量場(chǎng)和梯度線圈由設(shè)置在立方體中心的半徑0.6m的赫爾姆霍茨對(duì)產(chǎn)生測(cè)量場(chǎng)。每個(gè)線圈包括20匝18gauge銅導(dǎo)線。由安裝在測(cè)量場(chǎng)線圈外部的半徑為0.6m的麥克斯韋對(duì)產(chǎn)生梯度張量的對(duì)角分量Gz。每個(gè)線圈由20匝18gauge導(dǎo)線組成。由20匝22gauge導(dǎo)線纏繞成Golay幾何形狀的鞍型線圈產(chǎn)生非對(duì)角分量Gx和Gy。Golay線圈的曲率半徑為0.6m。這些線圈纏繞在沿圓形膠合板片外邊緣切割出的凹槽中。對(duì)于每安培施加電流，這些線圈產(chǎn)生1)B0＝30μT；2)Gz＝50μT/m；以及3)Gx＝Gy＝50μT/m。
3.極化線圈為了增強(qiáng)樣品磁化，在數(shù)十毫特斯拉量級(jí)的磁場(chǎng)中將自旋預(yù)極化?；蛘咄ㄟ^極化場(chǎng)的非絕熱斷開(在此情形中自旋極化成垂直于測(cè)量場(chǎng)的方向)，或者通過絕熱斷開極化場(chǎng)后在低得多的測(cè)量場(chǎng)中共振激發(fā)(在此情形中自旋通常沿測(cè)量場(chǎng)方向極化)產(chǎn)生旋進(jìn)。在第一種情況下，必須在比測(cè)量場(chǎng)中的拉莫爾周期短的時(shí)間內(nèi)切換極化場(chǎng)；在第二種情況下，對(duì)切換的要求不太嚴(yán)格僅需要在比自旋晶格弛豫時(shí)間T1短的時(shí)間內(nèi)斷開極化場(chǎng)。在任何一種情況下，要求快速場(chǎng)切換，結(jié)合磁導(dǎo)線中對(duì)所能容忍的焦耳發(fā)熱大小的實(shí)際限制，控制極化線圈的設(shè)計(jì)。
對(duì)于快速切換而言，使用相對(duì)較重的gauge導(dǎo)線和相對(duì)較少匝數(shù)是有利的。18gauge銅導(dǎo)線在玻璃纖維框架上纏繞成包括兩極的極化磁鐵。在每一極上，磁鐵繞組充滿17mm寬通道，內(nèi)部繞組具有15mm半徑，外部繞組具有70mm半徑。兩個(gè)磁極分離大約100mm。每個(gè)磁極使用總共510匝。線圈中心處的場(chǎng)為每施加安培大約4mT；磁體對(duì)的總電阻為大約6Ω，感應(yīng)系數(shù)為大約100mH。磁導(dǎo)線的大量聚乙烯醇縮甲醛和氯醋聚乙烯醇三元共聚物絕緣物似乎可以承受每個(gè)磁極100W大小的焦耳發(fā)熱。不過，為了獲得更高極化場(chǎng)，必須對(duì)磁體水冷卻。雖然極化場(chǎng)的均勻性很差，不過當(dāng)然對(duì)于NMR線寬或者SNR沒有影響。
非絕熱斷開極化場(chǎng)的條件如下dBdt>>Bω=γB2]]>其中B為磁場(chǎng)的瞬時(shí)強(qiáng)度。對(duì)于微特斯拉范圍內(nèi)的測(cè)量場(chǎng)，很容易滿足非絕熱切換條件，因?yàn)楫?dāng)減小測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)度時(shí)，右側(cè)項(xiàng)變得極小。實(shí)際上，在試驗(yàn)中，通過來自Techron7700放大器的整形電壓脈沖足以驅(qū)動(dòng)極化線圈。在脈沖中斷時(shí)，在由線圈的自感應(yīng)(依然為大約100mH)和放大器的輸出阻抗(數(shù)十歐姆)決定的L/R時(shí)間內(nèi)線圈放電。通過這種“受控電壓”方式驅(qū)動(dòng)極化線圈具有以下優(yōu)點(diǎn)，在斷開極化場(chǎng)之后，可打開與極化線圈串聯(lián)的機(jī)械繼電器，消除SQUID磁力計(jì)與Techron放大器產(chǎn)生的噪聲的相互影響，并且消除與極化線圈本身的熱噪聲的相互影響。通過這種簡(jiǎn)單切換機(jī)制，對(duì)于擴(kuò)展到大約2kHz的質(zhì)子拉莫爾頻率而言可滿足非絕熱判據(jù)。當(dāng)測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)增大到該數(shù)值以外時(shí)，由于極化場(chǎng)斷開期間樣品磁化可能發(fā)生的絕熱重新取向，信號(hào)中會(huì)產(chǎn)生一些損失。在更高測(cè)量頻率下，使用包括絕熱去除極化場(chǎng)和共振自旋激發(fā)的機(jī)制。
4.自旋回聲線圈用一對(duì)沿y方向取向的線圈產(chǎn)生共振自旋回聲脈沖。每一個(gè)線圈包括纏繞在60mm半徑圓形玻璃纖維結(jié)構(gòu)上的10匝銅導(dǎo)線，而圓形玻璃纖維剛性安裝到極化線圈結(jié)構(gòu)上。在該系統(tǒng)中進(jìn)行NMR和MRI試驗(yàn)時(shí)，共振回聲最好為通過顛倒測(cè)量場(chǎng)的方向形成的回聲，最后一種回聲不會(huì)使外磁場(chǎng)梯度失相(用于編碼的梯度Gx，Gy和Gz，或者附近磁體產(chǎn)生的寄生梯度)重新聚焦。對(duì)于1kHz的拉莫爾頻率，典型的π脈沖由兩個(gè)或三個(gè)周期組成，并且需要10mA量級(jí)的電流。
H.用于MRISQUID傳感器的試驗(yàn)裝置設(shè)置于立方體中心處LHe真空瓶中的SQUID系統(tǒng)包括四個(gè)通道一個(gè)大面積傳感通道和三個(gè)正交的磁力計(jì)參考通道。傳感器的拾取線圈設(shè)計(jì)成沿x軸(垂直方向)取向的二階軸向梯度計(jì)；從而該梯度計(jì)對(duì)于二階磁場(chǎng)梯度探測(cè)器的分量d2Bx/dx2敏感。在圓柱形G10玻璃纖維結(jié)構(gòu)中仔細(xì)加工出的凹槽中用3mil Nb導(dǎo)線纏繞梯度計(jì)的拾取環(huán)。每個(gè)拾取環(huán)的半徑為大約15mm，并且梯度計(jì)基線為50+50mm。纏繞拾取環(huán)的結(jié)構(gòu)舒適地安放于玻璃纖維LHe真空瓶的尾部?jī)?nèi)。從梯度計(jì)的感測(cè)環(huán)到直接設(shè)置在LHe真空瓶尾部下面的樣品的距離，為大約10mm。將傳感SQUID設(shè)置在從Pb固體塊加工出、設(shè)置在LHe真空瓶中距離梯度計(jì)的傳感線圈大約300mm的超導(dǎo)盒中。使用焊滴技術(shù)獲得從Nb導(dǎo)線拾取線圈與集成在SQUID芯片上的11匝Nb輸入線圈的超導(dǎo)接觸。在2MHz調(diào)制的磁通量鎖定環(huán)中操縱傳感SQUID。
NMR探測(cè)器為全部基線為100mm的二階軸向梯度計(jì)。探針還包括三軸參考磁力計(jì)；參考SQUID安裝在G10玻璃纖維立方體的正交表面上，而玻璃纖維立方體設(shè)置于圓柱形結(jié)構(gòu)內(nèi)部，其上纏繞有梯度計(jì)的拾取線圈。
傳感SQUID的感應(yīng)系數(shù)為大約350pH。對(duì)于11匝輸入線圈產(chǎn)生的自感系數(shù)為L(zhǎng)i＝40nH，SQUDI的互感系數(shù)為M＝3.9nH。對(duì)于拾取環(huán)半徑r＝15mm的1+2+1匝二階梯度計(jì)，Lp＝700nH。上述參數(shù)產(chǎn)生大約3.7mm2的梯度計(jì)傳感面積(Asense)。注意通過適當(dāng)匹配Li與Lp，可明顯增大梯度計(jì)的傳感面積。特別是，通過將輸入線圈的匝數(shù)增大到大約45，從而Li～700nH，則可將梯度計(jì)的傳感面積增大到大約8mm2。不過，即使傳感面積減小到3.7mm2，也由外部熱噪聲源和干擾決定系統(tǒng)噪聲，而非由探測(cè)器的內(nèi)部噪聲決定系統(tǒng)噪聲。在此情形中，感應(yīng)系數(shù)失配不會(huì)減小SNR，因?yàn)樾盘?hào)和噪聲同等地削弱。
為了在三個(gè)正交方向測(cè)量梯度計(jì)關(guān)于均勻場(chǎng)的均衡，已知使用纏繞在立方體表面上的消除線圈將高度均勻的場(chǎng)施加給傳感器，同時(shí)監(jiān)測(cè)耦合到傳感SQUID的磁通量。對(duì)于面內(nèi)和面外場(chǎng)，典型的梯度計(jì)均衡值為幾百分之一。不過，為了實(shí)現(xiàn)這種大小的均衡，使與設(shè)置于梯度計(jì)環(huán)路之間且沒有纏繞在一起的Nb引線有關(guān)的寄生感應(yīng)最小。
最后，探針包含由三個(gè)Nb-AlOx-Nb SQUID組成的探針安裝在G10玻璃纖維立方體的三個(gè)正交表面上的三軸SQUID磁力計(jì)。該參考立方體安裝在上面纏繞了傳感SQUID梯度計(jì)拾取線圈的玻璃纖維結(jié)構(gòu)的內(nèi)部。每個(gè)參考SQUID具有大約0.03mm2的有效面積，并且工作于100kHz調(diào)節(jié)的磁通量鎖定環(huán)中。從梯度計(jì)信號(hào)減去參考信號(hào)，提高梯度計(jì)的均衡度，意在進(jìn)一步減小遠(yuǎn)處噪聲源對(duì)系統(tǒng)噪聲的影響。
I.測(cè)量場(chǎng)的選擇在該系統(tǒng)中執(zhí)行的所有NMR和MRI試驗(yàn)中，通過在數(shù)十毫特斯拉量級(jí)的場(chǎng)中預(yù)極化來增強(qiáng)樣品磁化。在固定樣品磁化并用未調(diào)諧的SQUID磁力計(jì)或梯度計(jì)檢測(cè)時(shí)，NMR信號(hào)的積累強(qiáng)度與測(cè)量場(chǎng)的強(qiáng)度無關(guān)。這就允許相當(dāng)自由地選擇用于試驗(yàn)的測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)。通過下述考慮因素選擇測(cè)量場(chǎng)1)由于測(cè)量場(chǎng)線圈產(chǎn)生的寄生梯度引起的非均勻展寬；2)信號(hào)帶上的環(huán)境干擾和噪聲大小；以及3)相對(duì)于測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)梯度線圈產(chǎn)生的場(chǎng)強(qiáng)(由于伴生梯度引起可能的噪聲圖像失真)。
J.NMR試驗(yàn)在立方體中進(jìn)行NMR試驗(yàn)的過程如下。首先，適當(dāng)?shù)碾娏魍ㄟ^消除線圈，使測(cè)量區(qū)域上的地靜磁場(chǎng)為零。為此，使用直接設(shè)置在低溫箱后部下面的三軸磁門磁力計(jì)監(jiān)測(cè)測(cè)量區(qū)域中的場(chǎng)。然后用1.2m直徑的赫爾姆霍茨線圈對(duì)施加所需的微特斯拉或數(shù)十微特斯拉量級(jí)的測(cè)量場(chǎng)。在使測(cè)量場(chǎng)穩(wěn)定一段時(shí)間之后，將樣品放置在低溫箱后部，并調(diào)節(jié)SQUID梯度計(jì)。
如上所述，在試驗(yàn)中采用兩種不同的極化和激勵(lì)機(jī)制在較低測(cè)量場(chǎng)下(相當(dāng)于低于大約2kHz的拉莫爾頻率)，通過非絕熱斷開極化場(chǎng)而啟動(dòng)自旋旋進(jìn)；在較高測(cè)量場(chǎng)下，絕熱地將極化場(chǎng)減小為零，并且使用共振π/2脈沖導(dǎo)致旋進(jìn)。在兩種情況下，通常檢測(cè)到由共振π脈沖形成的自旋回聲。
圖10A，B表示用于SQUID檢測(cè)MRI的脈沖序列。在圖10A的序列中，通過非絕熱斷開沿垂直于測(cè)量場(chǎng)Bm的方向取向的極化場(chǎng)Bp(數(shù)十毫特斯拉量級(jí))，引起旋進(jìn)。測(cè)量場(chǎng)是靜態(tài)的；由共振π脈沖形成自旋回聲。在圖10B的序列中，絕熱地將極化場(chǎng)Bp的強(qiáng)度減小到零，并通過共振π/2脈沖引起旋進(jìn)。在此情形中，沿測(cè)量場(chǎng)方向施加極化場(chǎng)，避免沒有理想地滿足絕熱切換條件時(shí)造成的信號(hào)損失。在這兩種情況下，在10ms量級(jí)的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)極化場(chǎng)的斷開；由測(cè)量場(chǎng)中原子核自旋的拉莫爾周期決定斷開絕熱性和非絕熱性。非絕熱斷開用于低于50μT的測(cè)量場(chǎng)；在更高測(cè)量場(chǎng)強(qiáng)度下，極化場(chǎng)的切換是絕熱的，僅使用絕熱序列。
在試驗(yàn)中，極化場(chǎng)強(qiáng)為數(shù)十毫特斯拉量級(jí)，并且在比樣品的自旋晶格弛豫時(shí)間T1長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)施加極化場(chǎng)(對(duì)于水使用2-3秒的極化間隔，對(duì)于礦物油大約100ms)。在斷開極化場(chǎng)并且施加回聲脈沖之后，打開與極化和回聲線圈串聯(lián)的機(jī)械繼電器。這樣做是為了將SQUID梯度計(jì)與用于驅(qū)動(dòng)極化和回聲線圈的放大器的噪聲隔離，以及防止這些線圈中尼奎斯特噪聲電流流動(dòng)。在回聲脈沖傳輸之后很短時(shí)間內(nèi)運(yùn)行磁通量鎖定環(huán)。磁通量鎖定環(huán)的輸出通過樣品保持和濾波臺(tái)，然后數(shù)字化；在軟件中執(zhí)行信號(hào)平均。
當(dāng)適當(dāng)補(bǔ)償外部梯度時(shí)，從水試驗(yàn)樣品獲得1Hz量級(jí)的NMR線寬。通過大約40mT的極化場(chǎng)，從大約20ml水樣品中一次獲得的SNR比為50。
K MRI試驗(yàn)對(duì)于成像試驗(yàn)，由于有限的硬件要求以及這種編碼機(jī)制易于應(yīng)用于SQUID檢測(cè)，在傅里葉再現(xiàn)范圍內(nèi)選擇投影再現(xiàn)。從自來水或者礦物油幻影(phantom)獲取圖像。選擇幻影在一個(gè)方向具有平移對(duì)稱性，其設(shè)置成與二階梯度計(jì)的軸(x軸)重合?；糜暗臋M向尺寸(y-z)選擇為大致與梯度計(jì)傳感環(huán)(30mm直徑)的尺寸匹配。使用適當(dāng)?shù)腉olay線圈組使梯度分量Gx為零，使用所施加的梯度Gy和Gz在y-z平面內(nèi)編碼。盡管SQUID梯度計(jì)的靈敏度作為源與傳感環(huán)間隔的函數(shù)迅速下降，也無意于進(jìn)行切片選擇。從而所獲得的MRI為幻影的二維橫截面圖像。
用自來水幻影進(jìn)行第一次試驗(yàn)。在此情形中，長(zhǎng)度T2(秒量級(jí))內(nèi)就可在低場(chǎng)中獲得非常窄的1-2Hz線，從而充分利用信號(hào)帶寬變窄的優(yōu)點(diǎn)來增強(qiáng)SNR和分辨率。不過，長(zhǎng)T1需要秒量級(jí)的極化時(shí)間。由于極化間隔短，總的圖像采集時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，為幾小時(shí)的量級(jí)。
用礦物油進(jìn)行隨后的成像試驗(yàn)，其中在許多情況下就NMR弛豫性質(zhì)而言，礦物油與人體組織相似。此處T2更短，獲得大約5Hz的(有限壽命)質(zhì)子線寬。在MRI試驗(yàn)中，較寬的NMR線需要在更寬帶上編碼。另一方面，礦物油的T1較短，使極化間隔顯著減小到大約100ms，導(dǎo)致圖像采集時(shí)間明顯減小。
諸如此類的初步試驗(yàn)表明，微特斯拉場(chǎng)MRI的概念是可靠的。不過，可通過減小系統(tǒng)噪聲來明顯縮短采集時(shí)間。
用可容納具有160mm直徑拾取線圈的梯度計(jì)的低噪聲G10玻璃纖維低溫箱進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。設(shè)計(jì)二階梯度計(jì)具有150mm的總基線，和65mm直徑的拾取環(huán)。1+2+1匝拾取線圈具有大約1.7μH的感應(yīng)系數(shù)，產(chǎn)生梯度計(jì)傳感面積Asense＝7.6mm2。此外，為了消除遠(yuǎn)處噪聲和干擾源對(duì)系統(tǒng)噪聲的貢獻(xiàn)，渦流護(hù)罩圍繞在SQUID MRI系統(tǒng)周圍。護(hù)罩由單層1/8″(大約3mm)5052 Al板(ρ＝4.8μΩcm)組成，其尺寸為8′×8′×12′。在大約5kHz頻率處，護(hù)罩大約為兩層皮膚深度厚，相當(dāng)于在相關(guān)頻率范圍內(nèi)干擾場(chǎng)的幅值衰減一個(gè)量級(jí)。在這種渦流護(hù)罩內(nèi)，通過新型大面積梯度計(jì)，在5kHz頻率下CFT真空瓶的熱噪聲為大約2.5fT/Hz1/2；此時(shí)，系統(tǒng)噪聲完全由真空瓶的熱噪聲決定。2.5fT/Hz1/2的電流噪聲近似比現(xiàn)有技術(shù)測(cè)量中獲得的噪聲低6倍，相當(dāng)于MRI采集時(shí)間可減小36倍。
新型梯度計(jì)較大的拾取線圈允許從較大樣品采集MRI，有些是在體內(nèi)成像試驗(yàn)中采集的。不過，大面積傳感環(huán)必然使偶極子源的靈敏度明顯減小(在MRI中，與偶極子源有關(guān))。從偶極子耦合到半徑為r的拾取環(huán)的信號(hào)通量為r-1(如果從互感看易于看出)。另一方面，在噪聲由磁場(chǎng)環(huán)境控制的系統(tǒng)中，耦合至拾取環(huán)的噪聲通量為r2。從而，在使梯度計(jì)傳感環(huán)的直徑增加超過兩倍時(shí)，對(duì)磁偶極子的靈敏度減小超過23＝8倍，大致抵消了減小系統(tǒng)磁場(chǎng)噪聲帶來的益處。由于這些考慮因素，最終希望用對(duì)局部源具有最大靈敏度的較小傳感器的一個(gè)陣列取代單個(gè)大面積傳感器。實(shí)際這是當(dāng)前高場(chǎng)臨床MRI的趨勢(shì)，其系統(tǒng)噪聲由人體的感應(yīng)耦合損耗決定。
L.結(jié)論因此，本發(fā)明提供通過在幾毫特斯拉的場(chǎng)中預(yù)極化，并用dc超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)檢測(cè)，在幾微特斯拉場(chǎng)中獲得液體核磁共振(NMR)譜的方法和裝置。因?yàn)镾QUID的靈敏度與頻率無關(guān)，通過在極低磁場(chǎng)中檢測(cè)NMR，可同時(shí)提高信噪比和譜分辨率，而即便對(duì)于極其不均勻的測(cè)量場(chǎng)，NMR線也變得非常窄。
通過在微特斯拉場(chǎng)中測(cè)量而使帶寬變窄的技術(shù)，可應(yīng)用于磁共振成像(MRI)。在MRI中，最終空間分辨率由不施加磁場(chǎng)梯度時(shí)NMR的線寬決定。對(duì)于低場(chǎng)中進(jìn)行的MRI，線寬接近壽命極限，可用中等磁場(chǎng)梯度獲得相當(dāng)高的空間分辨率。結(jié)果NMR信號(hào)僅分布在窄帶上，導(dǎo)致高S/N比，從而采集時(shí)間短。此外，在低場(chǎng)中，可使磁靈敏度空間變化產(chǎn)生的寄生梯度所致的失真最小。
從而本發(fā)明產(chǎn)生低成本、便攜式MRI掃描儀，以及開方式MRI系統(tǒng)，其具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的低場(chǎng)MRI技術(shù)易于應(yīng)用于現(xiàn)有的商業(yè)SQUID系統(tǒng)，用于測(cè)量人體中電流產(chǎn)生的弱磁信號(hào)。此處，采用未調(diào)諧SQUID磁力計(jì)與頻率無關(guān)的響應(yīng)，在1Hz到數(shù)十Hz的頻率范圍內(nèi)檢測(cè)生物磁信號(hào)，以及在kHz量級(jí)的質(zhì)子拉莫爾頻率下執(zhí)行MRI。其特別適用于開發(fā)可同時(shí)用于MRI和磁腦描記術(shù)(MEG)的SQUID系統(tǒng)。在MEF中，使用低Tc SQUID傳感器陣列(在當(dāng)前系統(tǒng)中高達(dá)300個(gè)通道)測(cè)量(數(shù)十fT量級(jí)的)弱神經(jīng)磁信號(hào)，以便描繪出大腦中的電活動(dòng)；該技術(shù)迅速地更加廣泛地應(yīng)用于臨床應(yīng)用，尤其是癲癇癥研究和術(shù)前掃描腦瘤。執(zhí)行MRI的能力極大地增加了SQUID系統(tǒng)的性能，產(chǎn)生一種多用途的新型人腦研究設(shè)備。
圖11表示患者處于組合MEG/MRI頭盔或裝置60下。
在不偏離僅由所附權(quán)利要求限制的本發(fā)明范圍下，可對(duì)特別描述的實(shí)施例進(jìn)行改變和變型。
權(quán)利要求
1.一種用于樣品核磁共振(NMR)的方法，包括在毫特斯拉磁場(chǎng)下的樣品中將原子核自旋預(yù)極化；在微特斯拉磁場(chǎng)中用未調(diào)諧低臨界溫度(Tc)超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)磁力計(jì)從樣品檢測(cè)核磁共振(NMR)信號(hào)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)磁場(chǎng)處于大約150μT到大約1μT的范圍。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該預(yù)極化磁場(chǎng)為數(shù)十mT。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中SQUID基本保持在液氦溫度下，而樣品保持在室溫下。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過共振自旋控制執(zhí)行預(yù)極化，并且預(yù)極化場(chǎng)與檢測(cè)場(chǎng)正交。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過非共振自旋控制執(zhí)行預(yù)極化，并且預(yù)極化場(chǎng)與檢測(cè)場(chǎng)平行。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)磁場(chǎng)是非均勻的。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括在磁通量鎖定模式下操縱SQUID。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中將SQUID的輸出被放大、積分，然后反饋給設(shè)置在SQUID的輸入線圈附近的磁通量調(diào)制線圈。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括通過由檢測(cè)到的NMR信號(hào)形成圖像，執(zhí)行樣品的磁共振成像(MRI)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，還包括向樣品施加編碼磁場(chǎng)梯度。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括同時(shí)檢測(cè)多核物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括由NMR信號(hào)獲得標(biāo)量(“J”)耦合信息。
14.用于樣品核磁共振(NMR)的裝置，包括用于提供毫特斯拉磁場(chǎng)將樣品中的原子核自旋預(yù)極化的預(yù)極化線圈；用于提供微特斯拉磁場(chǎng)從樣品檢測(cè)核磁共振(NMR)信號(hào)的測(cè)量線圈；未調(diào)諧低臨界溫度(Tc)超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)磁力計(jì)，用于從樣品檢測(cè)核磁共振(NMR)信號(hào)。
15.如權(quán)利要求14所述的裝置，還包括與SQUID連接的通量鎖定環(huán)。
16.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中該檢測(cè)磁場(chǎng)處于大約150μT到大約1μT范圍，且預(yù)極化磁場(chǎng)為數(shù)十mT。
17.如權(quán)利要求14所述的裝置，還包括液氦真空瓶，SQUID安裝在其中，以保持SQUID處于液氦溫度下，同時(shí)保持樣品處于室溫下。
18.如權(quán)利要求14所述的裝置，還包括通過由檢測(cè)到的NMR信號(hào)形成圖像而執(zhí)行樣品磁共振成像(MRI)的裝置。
19.如權(quán)利要求18所述的裝置，其中用于執(zhí)行MRI的裝置包括梯度場(chǎng)線圈。
20.如權(quán)利要求18所述的裝置，還包括用于執(zhí)行磁腦描記的SQUID陣列。
全文摘要
在微特斯拉場(chǎng)中檢測(cè)核磁共振(NMR)信號(hào)。在毫特斯拉場(chǎng)中預(yù)極化之后用未調(diào)諧超導(dǎo)量子干涉裝置(SQUID)磁力計(jì)檢測(cè)。因?yàn)镾QUID的靈敏度與頻率無關(guān)，通過在低級(jí)磁場(chǎng)中檢測(cè)NMR信號(hào)可同時(shí)增強(qiáng)信噪比(SNR)和譜分辨率，其中即使對(duì)于非常不均勻的測(cè)量場(chǎng)，NMR線也非常窄。超低磁場(chǎng)中的MRI基于超低場(chǎng)處的NMR。施加梯度磁場(chǎng)，并且由檢測(cè)到的NMR信號(hào)構(gòu)造圖像。
文檔編號(hào)G01R33/36GK1643403SQ03806604
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月6日
發(fā)明者約翰·克拉克, 羅伯特·麥克德莫特, 亞歷山大·派尼斯, 安德烈亞斯·H·特貝辛格 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)